CN110396161B - 具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法，其制备方法为：将偶氮苯‑4,4’‑二羧酸与芘甲醇引发开环的聚己内酯通过DCC反应获得端羧基修饰的共聚物Py‑PCL‑Azo‑COOH，再将Py‑PCL‑Azo‑COOH溴化得到Py‑PCL‑Azo‑Br，引发聚甲基丙烯酸N,N‑二甲基氨基乙酯进行原子转移自由基聚合反应，得到具有荧光特性的两亲性嵌段共聚物，即乏氧响应性胶束；本发明制备的两亲性嵌段材料具有乏氧响应性和荧光特性，可在水溶液中自组装形成纳米胶束，并且在胶束破坏过程中，可以检测到系统的荧光强度变化，在糖尿病下肢缺血、纳米药物载体、诊断成像等生物医学领域应用前景广泛。

Description

具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程技术领域，具体涉及一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法。
背景技术
刺激响应性材料指的是外界刺激下，它能对外界环境的物理和化学信号做出相应的响应，乏氧响应就是其中一类。而乏氧现象与很多疾病相关，包括癌症、心肌病变、下肢缺血、肿瘤等。因此乏氧这一新型刺激因素在生物医用材料领域具有极高的研究价值。
乏氧敏感性基团主要有两大类，最常用的有2-硝基咪唑、偶氮苯及其衍生物和其他的硝基芳族衍生物。其中，偶氮苯-4,4’-二羧酸(Azobenzene-4,4'-dicarboxylic acid)具有高度对称的化学结构，两端的羧基能够与其他大分子发生聚合，一端连接亲水链段，一端连接疏水链段，制备两亲性的嵌段共聚物。偶氮苯中的-N＝N-在乏氧环境以及生物体内的还原酶存在条件下会发生断裂，引起了人们的广泛关注。F.Perche等(Perche F,BiswasS,Wang T,et al.Angewandte Chemie,2014,126(13):3430-3434.)利用乏氧诱导的siRNA包裹进由聚乙二醇、偶氮苯、PEI、DOPE单元制备的纳米载体，其中偶氮苯具有乏氧敏感性和特异性，在乏氧条件下大分子会发生断裂，使得内部包裹的药物及其siRNA靶向释放到肿瘤组织，提高药物释放的速率及其准确性。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法。
本发明的第二个目的是提供上述具有荧光特性的乏氧响应性胶束。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
聚己内酯是一类常用的生物相容的疏水性高分子聚合物，聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯是一类聚乙二醇类似物，具有良好的生物相容性和亲水性，可以应用在生物医用材料领域。此外，为了检测胶束破坏过程中药物释放的效率，可以在反应体系中引入1-芘甲醇中的芘基团，使体系具有荧光效应，从而检测到系统的荧光强度变化。
具体地，一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、ε-己内酯和异辛酸亚锡在1-芘甲醇作用下搅拌，并于氮气气氛下反应，得到第一混合物，将所述第一混合物冷却，沉淀，干燥，得到纯化物，其反应方程式为：
Figure GDA0002928507000000021
(2)、将2-溴异丁酰溴加入含有乙二醇、三乙胺的四氢呋喃溶液内反应，然后加热得到第二混合物，将所述第二混合物经过萃取、洗涤，除去溶剂后，纯化得到2-羟基乙基2-溴异丁酸酯，其反应方程式为：
Figure GDA0002928507000000022
(3)、将所述纯化物和偶氮苯-4,4’-二羧酸溶解在第一溶剂内，然后加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺进行反应，然后经抽滤，沉淀，得到芘甲醇引发开环的己内酯与端羧基的偶氮苯连接的共聚物，其反应方程式为：
Figure GDA0002928507000000023
(4)、将所述2-羟基乙基2-溴异丁酸酯、芘甲醇引发开环的己内酯与端羧基的偶氮苯连接的共聚物溶解在第二溶剂内，并加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺进行反应，然后经抽滤，沉淀，得到芘甲醇引发开环的己内酯与端溴化的偶氮苯连接的共聚物，其反应方程式为：
Figure GDA0002928507000000024
(5)、在氮气保护下，将所述芘甲醇引发开环的己内酯与端溴化的偶氮苯连接的共聚物、甲基丙烯酸二甲氨乙酯、五甲基二乙烯三胺、催化剂和吡啶混合进行反应，透析并冻干，得到具有荧光特性的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
Figure GDA0002928507000000025
优选地，步骤(1)中，反应的温度为120±10℃，反应的时间为24±1h。
优选地，步骤(2)中，反应的时间为2±0.5h；加热的温度为50±10℃，加热的时间为5±1h。
优选地，步骤(3)中，反应的时间为14-24h。
优选地，步骤(3)中，第一溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
优选地，步骤(4)中，反应的时间为24±0.5h。
优选地，步骤(4)中，第二溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
优选地，步骤(5)中，催化剂选自溴化亚铜和联吡啶、氯化亚铜和联吡啶、溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺、氯化亚铜和五甲基二乙烯基三胺、溴化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺、氯化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺中的一种以上。
一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束由上述制备方法得到。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明的两亲性二嵌段共聚物能够将疏水药物多柔比星或紫杉醇等包封在胶束内部；本发明制备的两亲性嵌段材料具有乏氧响应性和荧光特性，其中乏氧性可以通过测定聚合物的紫外吸收光谱、动态光散射和透射电镜等来观察乏氧与常氧状态的聚合物体系的变化来进行研究，聚合物的荧光特性可通过荧光光谱进行测定，可在水溶液中自组装形成纳米胶束，并且在胶束破坏过程中，可以检测到系统的荧光强度变化；另外，本发明通过利用溶剂蒸发法制备的混合胶束在糖尿病下肢缺血、纳米药物载体、诊断成像等生物医学(肿瘤组织)领域应用前景广泛。
第二、本发明的胶束用作纳米载体进行下肢缺血药物的传送，即在乏氧环境下，胶束出现解离，从而有效释放药物；另外，本发明的制备方法简单易行，原料可工业化生产，具有很好的推广应用价值。
附图说明
图1为本发明的具有荧光特性的乏氧响应性胶束的结构示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束及其制备方法。
本发明利用偶氮苯-4,4’-二羧酸中的偶氮键作为乏氧响应官能团，制得具有荧光特性的乏氧响应性胶束。本发明以1-芘甲醇作为引发剂引发ε-己内酯开环聚合后的产物和偶氮苯-4,4’-二羧酸进行酯化反应(DCC)，再对其进行溴化合成大分子引发剂(数均分子量Mn约5000-7000)，引发聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯的原子转移自由基聚合(ATRP)，得到以偶氮苯连接的芘甲醇引发的聚己内酯和聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯的两亲性嵌段聚合物，如图1所示。
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本实施例的具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将ε-己内酯(8.9g、78mmol)、异辛酸亚锡(78μL)和1-芘甲醇(0.445g、1.92mmol)(作为引发剂)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于120℃氮气气氛下油浴反应24h，反应完毕，得到第一混合物，将第一混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化后在真空烘箱内干燥得到纯化物，；
(2)、冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(7.497g、32.7mmol)逐滴2h内滴加到含有乙二醇(46.12g、74.4mmol)、三乙胺(3.303g、32.7mmol)的四氢呋喃溶液内，冰浴条件下继续反应2h，然后加热到50℃，反应5h得到第二混合物，反应完毕，通过旋转蒸发器浓缩第二混合物，然后加入500mL去离子水中。用氯仿萃取水溶液三次，依次用稀盐酸(HCl)、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和去离子水洗涤氯仿层。通过旋转蒸发器蒸发除去溶剂后，得到粗产物。再通过真空蒸馏收集纯化的产物，得到第一产物HEBI；
(3)、将纯化物(3.59g、0.75mmol)和偶氮苯-4,4’-二羧酸(0.4g、1.5mmol)溶解在吡啶内，然后按照反应设计加入DMAP(0.11g、0.9mmol)与DCC(0.155g、0.75mmol)在室温下反应24h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚中沉淀，得到产物Py-PCL-Azo-COOH；
(4)、将第一产物HEBI(0.11g、0.5mmol)和Py-PCL-Azo-COOH(2.522g、0.5mmol)溶解在吡啶内，按照反应设计加入DMAP(0.073g、0.6mmol)与DCC(0.103g、0.5mmol)在室温下反应24h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚内沉淀，得到大分子引发剂Py-PCL-Azo-Br；
(5)、在氮气保护下，将Py-PCL-Azo-Br(0.628g、0.12mol)、DMAEMA(0.205g、1.2mmol)、PMDETA(25μL、0.12mol)、溴化亚铜(0.0165g、0.12mol)和吡啶加入至单口烧瓶内进行ATRP反应，体系经过：抽真空-充氩气三个回合后，在氩气气氛、60℃、磁力搅拌条件下反应8h，透析并冻干，得到产物Py-PCL-Azo-PDMAEMA。
实施例2：
本实施例的具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将ε-己内酯(8.9g、78mmol)、异辛酸亚锡(78μL)和1-芘甲醇(0.445g、1.92mmol)(作为引发剂)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于120℃氮气气氛下油浴反应24h，反应完毕，得到第一混合物，将第一混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化后在真空烘箱内干燥得到纯化物；
(2)、冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(7.497g、32.7mmol)逐滴2h内滴加到含有乙二醇(46.12g、74.4mmol)、三乙胺(3.303g、32.7mmol)的四氢呋喃溶液内，冰浴条件下继续反应2h，然后加热到50℃，反应5h得到第二混合物，反应完毕，通过旋转蒸发器浓缩第二混合物，然后加入500mL去离子水中。用氯仿萃取水溶液三次，依次用稀盐酸(HCl)、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和去离子水洗涤氯仿层。通过旋转蒸发器蒸发除去溶剂后，得到粗产物。再通过真空蒸馏收集纯化的产物，得到第一产物HEBI；
(3)、将纯化物(3.59g、0.75mmol)和偶氮苯-4,4’-二羧酸(0.8g、3mmol)溶解在吡啶和三氯甲烷的混合溶液(吡啶和三氯甲烷的体积比为1:1)内，然后按照反应设计加入DMAP(0.11g、0.9mmol)与DCC(0.155g、0.75mmol)在室温下反应20h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚中沉淀，得到产物Py-PCL-Azo-COOH；
(4)、将第一产物HEBI(0.11g、0.5mmol)和Py-PCL-Azo-COOH(2.522g、0.5mmol)溶解在吡啶和三氯甲烷的混合溶液(吡啶和三氯甲烷的体积比为1:1)内，按照反应设计加入DMAP(0.073g、0.6mmol)与DCC(0.103g、0.5mmol)在室温下反应24h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚内沉淀，得到大分子引发剂Py-PCL-Azo-Br；
(5)、在氮气保护下，将Py-PCL-Azo-Br(0.628g、0.12mol)、DMAEMA(0.205g、1.2mmol)、PMDETA(25μL、0.12mol)、溴化亚铜(0.0165g、0.12mol)和吡啶加入至单口烧瓶内进行ATRP反应，体系经过：抽真空-充氩气三个回合后，在氩气气氛、80℃、磁力搅拌条件下反应4h，透析并冻干，得到产物Py-PCL-Azo-PDMAEMA。
实施例3：
本实施例的具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将ε-己内酯(8.9g、78mmol)、异辛酸亚锡(78μL)和1-芘甲醇(0.445g、1.92mmol)(作为引发剂)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于120℃氮气气氛下油浴反应24h，反应完毕，得到第一混合物，将第一混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化后在真空烘箱内干燥得到纯化物，；
(2)、冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(7.497g、32.7mmol)逐滴2h内滴加到含有乙二醇(46.12g、74.4mmol)、三乙胺(3.303g、32.7mmol)的四氢呋喃溶液内，冰浴条件下继续反应2h，然后加热到50℃，反应5h得到第二混合物，反应完毕，通过旋转蒸发器浓缩第二混合物，然后加入500mL去离子水中。用氯仿萃取水溶液三次，依次用稀盐酸(HCl)、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和去离子水洗涤氯仿层。通过旋转蒸发器蒸发除去溶剂后，得到粗产物。再通过真空蒸馏收集纯化的产物，得到第一产物HEBI；
(3)、将纯化物(3.59g、0.75mmol)和偶氮苯-4,4’-二羧酸(1.2g、6mmol)溶解在二氯甲烷内，然后按照反应设计加入DMAP(0.11g、0.9mmol)与DCC(0.155g、0.75mmol)在室温下反应18h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚中沉淀，得到产物Py-PCL-Azo-COOH；
(4)、将第一产物HEBI(0.11g、0.5mmol)和Py-PCL-Azo-COOH(2.522g、0.5mmol)溶解在二氯甲烷内，按照反应设计加入DMAP(0.073g、0.6mmol)与DCC(0.103g、0.5mmol)在室温下反应24h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚内沉淀，得到大分子引发剂Py-PCL-Azo-Br；
(5)、在氮气保护下，将Py-PCL-Azo-Br(0.628g、0.12mol)、DMAEMA(0.205g、1.2mmol)、PMDETA(25μL、0.12mol)、溴化亚铜(0.0165g、0.12mol)溶解在二氯甲烷中，加入至单口烧瓶内进行ATRP反应，体系经过：抽真空-充氩气三个回合后，在氩气气氛、80℃、磁力搅拌条件下反应4h，透析并冻干，得到产物Py-PCL-Azo-PDMAEMA。
实施例4：
本实施例的具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将ε-己内酯(8.9g、78mmol)、异辛酸亚锡(78μL)和1-芘甲醇(0.445g、1.92mmol)(作为引发剂)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于120℃氮气气氛下油浴反应24h，反应完毕，得到第一混合物，将第一混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化后在真空烘箱内干燥得到纯化物；
(2)、冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(7.497g、32.7mmol)逐滴2h内滴加到含有乙二醇(46.12g、74.4mmol)、三乙胺(3.303g、32.7mmol)的四氢呋喃溶液内，冰浴条件下继续反应2h，然后加热到50℃，反应5h得到第二混合物，反应完毕，通过旋转蒸发器浓缩第二混合物，然后加入500mL去离子水中。用氯仿萃取水溶液三次，依次用稀盐酸(HCl)、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和去离子水洗涤氯仿层。通过旋转蒸发器蒸发除去溶剂后，得到粗产物。再通过真空蒸馏收集纯化的产物，得到第一产物HEBI；
(3)、将纯化物(3.59g、0.75mmol)和偶氮苯-4,4’-二羧酸(1.6g、8mmol)溶解在二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶液(二氯甲烷和三氯甲烷的体积比为1:1)内，然后按照反应设计加入DMAP(0.11g、0.9mmol)与DCC(0.155g、0.75mmol)在室温下反应16h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚中沉淀，得到产物Py-PCL-Azo-COOH；
(4)、将第一产物HEBI(0.11g、0.5mmol)和Py-PCL-Azo-COOH(2.522g、0.5mmol)溶解在二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶液(二氯甲烷和三氯甲烷的体积比为1:1)内，按照反应设计加入DMAP(0.073g、0.6mmol)与DCC(0.103g、0.5mmol)在室温下反应24h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚内沉淀，得到大分子引发剂Py-PCL-Azo-Br；
(5)、在氮气保护下，将Py-PCL-Azo-Br(0.628g、0.12mol)、DMAEMA(0.205g、1.2mmol)、PMDETA(25μL、0.12mol)、溴化亚铜(0.0165g、0.12mol)、二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶液(二氯甲烷和三氯甲烷的体积比为1:1)加入至单口烧瓶内进行ATRP反应，体系经过：抽真空-充氩气三个回合后，在氩气气氛、80℃、磁力搅拌条件下反应4h，透析并冻干，得到产物Py-PCL-Azo-PDMAEMA。
实施例5：
本实施例的具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将ε-己内酯(8.9g、78mmol)、异辛酸亚锡(78μL)和1-芘甲醇(0.445g、1.92mmol)(作为引发剂)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于120℃氮气气氛下油浴反应24h，反应完毕，得到第一混合物，将第一混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化后在真空烘箱内干燥得到纯化物；
(2)、冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(7.497g、32.7mmol)逐滴2h内滴加到含有乙二醇(46.12g、74.4mmol)、三乙胺(3.303g、32.7mmol)的四氢呋喃溶液内，冰浴条件下继续反应2h，然后加热到50℃，反应5h得到第二混合物，反应完毕，通过旋转蒸发器浓缩第二混合物，然后加入500mL去离子水中。用氯仿萃取水溶液三次，依次用稀盐酸(HCl)、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)和去离子水洗涤氯仿层。通过旋转蒸发器蒸发除去溶剂后，得到粗产物。再通过真空蒸馏收集纯化的产物，得到第一产物HEBI；
(3)、将纯化物(3.59g、0.75mmol)和偶氮苯-4,4’-二羧酸(2.0g、10mmol)溶解在二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶液(二氯甲烷和三氯甲烷的体积比为1:1)内，然后按照反应设计加入DMAP(0.11g、0.9mmol)与DCC(0.155g、0.75mmol)在室温下反应14h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚中沉淀，得到产物Py-PCL-Azo-COOH；
(4)、将第一产物HEBI(0.11g、0.5mmol)和Py-PCL-Azo-COOH(2.522g、0.5mmol)溶解在二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶液(二氯甲烷和三氯甲烷的体积比为1:1)内，按照反应设计加入DMAP(0.073g、0.6mmol)与DCC(0.103g、0.5mmol)在室温下反应24h，将所得产物真空抽滤，滤液在冰乙醚内沉淀，得到大分子引发剂Py-PCL-Azo-Br；
(5)、在氮气保护下，将Py-PCL-Azo-Br(0.628g、0.12mol)、DMAEMA(0.205g、1.2mmol)、PMDETA(25μL、0.12mol)、溴化亚铜(0.0165g、0.12mol)、二氯甲烷和三氯甲烷的混合溶液(二氯甲烷和三氯甲烷的体积比为1:1)加入至单口烧瓶内进行ATRP反应，体系经过：抽真空-充氩气三个回合后，在氩气气氛、70℃、磁力搅拌条件下反应5h，透析并冻干，得到产物Py-PCL-Azo-PDMAEMA。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种具有荧光特性的乏氧响应性胶束的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
(1)、ε-己内酯和异辛酸亚锡在1-芘甲醇作用下搅拌，并于氮气气氛下反应，得到第一混合物，将所述第一混合物冷却，沉淀，干燥，得到纯化物，其反应方程式为：
Figure FDA0002953369340000011
(2)、将2-溴异丁酰溴加入含有乙二醇、三乙胺的四氢呋喃溶液内反应，然后加热得到第二混合物，将所述第二混合物经过萃取、洗涤，除去溶剂后，纯化得到2-羟基乙基2-溴异丁酸酯，其反应方程式为：
Figure FDA0002953369340000012
(3)、将所述纯化物和偶氮苯-4,4’-二羧酸溶解在第一溶剂内，然后加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺进行反应，然后经抽滤，沉淀，得到芘甲醇引发开环的己内酯与端羧基的偶氮苯连接的共聚物，其反应方程式为：
Figure FDA0002953369340000013
(4)、将所述2-羟基乙基2-溴异丁酸酯、芘甲醇引发开环的己内酯与端羧基的偶氮苯连接的共聚物溶解在第二溶剂内，并加入4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺进行反应，然后经抽滤，沉淀，得到芘甲醇引发开环的己内酯与端溴化的偶氮苯连接的共聚物，其反应方程式为：
Figure FDA0002953369340000014
(5)、在氮气保护下，将所述芘甲醇引发开环的己内酯与端溴化的偶氮苯连接的共聚物、甲基丙烯酸二甲氨乙酯、五甲基二乙烯三胺、溴化亚铜和吡啶混合进行反应，透析并冻干，得到具有荧光特性的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
Figure FDA0002953369340000021
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为120±10℃，反应的时间为24±1h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的时间为2±0.5h；所述加热的温度为50±10℃，所述加热的时间为5±1h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应的时间为14-24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述第一溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述反应的时间为24±0.5h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述第二溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
8.一种如权利要求1至7任一项所述制备方法得到的具有荧光特性的乏氧响应性胶束。
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