CN108641096A - 具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物材料和纳米材料领域，涉及一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法。具体步骤为：以羧基化的单甲氧基聚乙二醇和对羟基偶氮苯的酯化反应的产物作为大分子引发剂，引发环己内酯单体的原子转移自由基聚合。以开环聚合的环己内酯作为大分子引发剂，引发N,N‑甲基丙烯酸二乙胺基乙酯单体的原子转移自由基聚合。将两种嵌段共聚物以一定的投料比通过溶剂蒸发法制得混合胶束。本发明制备的混合胶束具有乏氧和pH双重响应性，可在生物医用方面、药物载体、靶向治疗等具有广阔的应用前景。本发明所述制备方法简单易行，原料可工业化生产，具有很好的推广应用价值。

Description

具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束及其制备方法。
背景技术
对羟基偶氮苯(4,4’-Azobenzenedihydroxy)具有高度对称的化学结构，两端的羟基作为两个官能团，可分别连接所需性能的大分子，而其对称中心的氮氮双键可在低含氧量环境中失电子断裂。以偶氮键作为乏氧响应官能团，制得的新型两亲性嵌段共聚材料，因其独特的制备方法和优异的性能，引起了人们极大的关注。Kulkarni P等(Kulkarni P,Haldar M K,You S,et al.Biomacromolecules,2016,17(8):2507.)合成了以偶氮键为连接键，两端分别连接聚乙二醇与聚乳酸的聚合物，该聚合物具有乏氧响应性，并且具有细胞靶向识别能力，可以用作药物载体，在生物医药领域有广阔的应用前景。
当外界环境发生微小变化时，某些聚合物会相应地迅速发生比较明显的物理或化学变化，这类聚合物被称为环境响应性聚合物，也被称为环境敏感性聚合物或刺激响应性聚合物。一直以来，人们对刺激响应聚合物的普遍研究工作放在温度、pH、紫外、磁等刺激响应因子。对刺激响应聚合物的普遍研究工作放在温度、pH、紫外、磁等刺激响应因子。专利申请CN201510043778.5公布了一种五嵌段共聚的pH响应性聚合物，通过调节疏水端链的长度，使胶束具有一个更低的临界胶束浓度，以维持胶束的稳定性。而乏氧这一刺激响应因子作为一种新的刺激因素，恰正是肿瘤细胞中最为重要的指标，这是由于唯有乏氧情况的变化表征着肿瘤生长进程。针对乏氧这一新的刺激因子而开发出的新型响应材料已有一部分报道。Liu H等(Liu H,Zhang R,Niu Y,et al.Rsc Advances,2015,5(27):20848-20857.)将聚乙二醇-己硫醇和考布他汀A-4通过偶氮苯连接起来，形成纳米胶束，并包裹阿霉素，构筑了一个乏氧响应药物传递系统用于抗癌治疗。
而仅通过乏氧这一单种刺激作为特性指标对于复杂的生理系统显得不够充分。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的制备方法。
本发明利用偶氮键作为乏氧响应官能团，制得具有乏氧响应性的胶束，同时，混合以N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯作为pH响应性部分的胶束，使所获得的混合胶束同时具有良好的乏氧响应性和pH响应性。本发明以羧基化的聚乙二醇和对羟基偶氮苯的酯化反应(DCC)的产物作为大分子引发剂，引发环己内酯单体的原子转移自由基聚合(ATRP)，得到以偶氮苯连接的聚乙二醇和聚环己内酯的两亲性嵌段聚合物。以开环聚合(ROP)的环己内酯作为大分子引发剂，引发N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯单体的原子转移自由基聚合(ATRP)，得到一种两亲性嵌段共聚材料。两种嵌段共聚物以一定的投料比通过溶剂蒸发法制得混合胶束。
一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束，由聚乙二醇-偶氮苯-聚己内酯胶束和聚N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-聚己内酯胶束组成，胶束粒径是30nm～150nm，其特征在于所述的聚乙二醇-偶氮苯-聚己内酯左端是聚乙二醇，中间是偶氮苯乏氧响应基团，右端是聚己内酯。
本发明提出的一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：
(1)将对羟基偶氮苯、N,N'-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1～2的混合溶剂中，将羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为16～26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在冰冻的乙醚中进行沉淀，将产物转移到反应烧瓶中，加入环己内酯、催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气。移走冰水浴，调节反应温度为100～200℃，反应时间18～28小时，待产物冷却到室温后在沉淀剂A，沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥。聚合物PEG-Azo-PCL的结构式如下：
(2)端羟基聚环己内酯、三乙胺溶解在溶剂B中，充入氮气，在冰水浴中，将2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中，移除冰水浴，反应在室温下进行，真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥，将得到的产物、N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、催化剂C溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为60～100℃，反应时间为15～30小时，待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM。聚合物PCL-b-PDMAEM的结构式如下：
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得的产物以一定的质量比溶解在溶剂B中，在磁力搅拌下于2～10分钟内向该溶液中加入5～20倍体积的去离子水，室温下完全蒸发除去溶剂B，得到终产物。
本发明中，所述沉淀剂A为环己烷、正己烷或乙醚中的一种或几种；溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种；所述催化剂C为溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、氯化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、溴化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、氯化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、溴化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺或氯化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在两亲性聚合物的亲水端和疏水端中间引入偶氮键，从而引入乏氧响应性，制备出了具有乏氧、pH双重响应性的混合胶束，该混合胶束在生物医学、纳米药物载体、诊断呈像等领域将具有广阔的应用前景。
附图说明：
图1：实施例1制备的一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的结构示意图。
图2：实施例1制备的一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的药物释放效率图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：
(1)称取1.12g对羟基偶氮苯、0.65g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.13g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1的混合溶剂中，称取2.004g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为24小时。副产物通过真空抽滤除去，收集产物在冰冻的乙醚中进行沉淀。将产物转移到反应烧瓶中，加入环己内酯、催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气。移走冰水浴，调节反应温度为150℃，反应时间24小时。待产物冷却到室温后用乙醚作为沉淀剂，沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥。
(2)称取7.0g端羟基聚环己内酯、0.96g三乙胺溶解在溶剂四氢呋喃中，充入氮气，在冰水浴中，将0.85ml 2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中。移除冰水浴，使该反应在室温下进行24小时。真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥。称取1.99g产物、0.28g N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、0.13g溴化亚铜溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气。移去冰水浴，调节反应温度为80℃，反应时间为24小时。待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM。
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的产物以1:1的质量比溶解在溶剂四氢呋喃中，在磁力搅拌下于5分钟内向该溶液中加入10倍体积的去离子水。室温下完全蒸发除去溶剂四氢呋喃，得到终产物。
本发明将步骤(1)得到的聚合物PEG-Azo-PCL以及步骤(2)得到的聚合物PCL-b-PDMAEM按一定质量比投料，在水中自组装形成混合胶束，从而引入两种胶束协同的多重响应性，得到具有乏氧、pH双重响应性混合胶束。图1为本发明所述混合胶束的组成物的结构，每个结构可分别自组装成一个胶束，两个胶束的疏水端同为PCL，可形成均匀混合的胶束。
在pH值为3～7的乏氧环境中，胶束出现解离，药物进行有效释放，20h后释放速率为90～96％，如图2所示。
实施例2：
(1)称取0.93g对羟基偶氮苯、0.54g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.09g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：2的混合溶剂中，称取1.84g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为16小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在冰冻的乙醚中进行沉淀，将产物转移到反应烧瓶中，加入4.8g环己内酯、0.47g催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气。移走冰水浴，调节反应温度为100℃，反应时间24小时，待产物冷却到室温后在沉淀剂正己烷，沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥。
(2)称取5.6g端羟基聚环己内酯、0.78g三乙胺溶解在溶剂无水二氯甲烷中，充入氮气，在冰水浴中，将1ml 2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中，移除冰水浴，反应在室温下进行，真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥，称取1.43g得到的产物、0.18gN,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、0.13g催化剂氯化亚铜溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为60℃，反应时间为30小时，待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM。
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的产物以1；1的质量比溶解在溶剂二氯甲烷中，在磁力搅拌下于2分钟内向该溶液中加入5倍体积的去离子水，室温下完全蒸发除去溶剂二氯甲烷，得到终产物。
实施例3：
(1)称取1.58g对羟基偶氮苯、0.72g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.21g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：2的混合溶剂中，将2.14g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为20小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在冰冻的乙醚中进行沉淀，将产物转移到反应烧瓶中，加入6.4g环己内酯、0.46g催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气。移走冰水浴，调节反应温度为150℃，反应时间28小时，待产物冷却到室温后在沉淀剂环己烷，沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥。
(2)称取7.6g端羟基聚环己内酯、1.02g三乙胺溶解在溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，充入氮气，在冰水浴中，将1.5ml 2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中，移除冰水浴，反应在室温下进行，真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥，将1.56g得到的产物、0.21gN,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、0.2g催化剂氯化亚铜溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为100℃，反应时间为15小时，待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM。
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的产物以1:2的质量比溶解在溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，在磁力搅拌下于10分钟内向该溶液中加入20倍体积的去离子水，室温下完全蒸发除去溶剂N,N-二甲基乙酰胺，得到终产物。
实施例4：
(1)称取1.84g对羟基偶氮苯、0.82g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.24g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1.5的混合溶剂中，将2.23g羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在冰冻的乙醚中进行沉淀，将产物转移到反应烧瓶中，加入6.8g环己内酯、0.42g催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气。移走冰水浴，调节反应温度为160℃，反应时间18小时，待产物冷却到室温后在沉淀剂乙醚，沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥。
(2)称取7.8g端羟基聚环己内酯、1.12g三乙胺溶解在溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，充入氮气，在冰水浴中，将1ml 2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中，移除冰水浴，反应在室温下进行，真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥，将1.64g得到的产物、0.37g N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、0.34g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为80℃，反应时间为20小时，待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM。
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的产物以2:1的质量比溶解在溶剂N,N-二甲基乙酰胺中，在磁力搅拌下于5分钟内向该溶液中加入10倍体积的去离子水，室温下完全蒸发除去溶剂N,N-二甲基乙酰胺，得到终产物。
实施例5：
(1)称取1.94g对羟基偶氮苯、0.91g N,N'-二环己基碳二亚胺、0.36g 4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1的混合溶剂中，将2.4g羧基化的单甲基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集产物在冰冻的乙醚中进行沉淀，将产物转移到反应烧瓶中，加入7.0g环己内酯、0.49g催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气。移走冰水浴，调节反应温度为200℃，反应时间18小时，待产物冷却到室温后在沉淀剂乙醚，沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥。
(2)称取8.0g端羟基聚环己内酯、1.24g三乙胺溶解在溶剂二甲基亚砜中，充入氮气，在冰水浴中，将2ml 2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中，移除冰水浴，反应在室温下进行，真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥，将1.8g得到的产物、0.43gN,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、0.3g催化剂溴化亚铜溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为100℃，反应时间为20小时，待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM。
(3)将步骤(1)和步骤(2)得到的产物以1:1的质量比溶解在溶剂二甲基亚砜中，在磁力搅拌下于10分钟内向该溶液中加入15倍体积的去离子水，室温下完全蒸发除去溶剂二甲基亚砜，得到终产物。
上述描述仅是对本发明较佳实施例的描述，并非是对本发明范围的任何限定。任何熟悉该领域的普通技术人员根据上述揭示的技术内容做出的任何变更或修饰均应当视为等同的有效实施例，均属于本发明技术方案保护的范围。

Claims (3)

1.一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束，由聚乙二醇-偶氮苯-聚己内酯胶束和聚N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯-聚己内酯胶束组成，胶束粒径是30nm～150nm，其特征在于所述的聚乙二醇-偶氮苯-聚己内酯左端是聚乙二醇，中间是偶氮苯乏氧响应基团，右端是聚己内酯。
2.一种具有乏氧、pH双重响应性混合胶束的制备方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：
(1)将对羟基偶氮苯、N,N'-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶溶解在二氯甲烷与二甲基甲酰胺1：1～2的混合溶剂中，将羧基化的单甲氧基聚乙二醇逐滴加入该溶液中，反应在氮气保护下进行，反应温度为室温，反应时间为16～26小时，副产物通过真空抽滤除去，收集的产物在冰冻的乙醚中进行沉淀后转移到反应烧瓶中，加入环己内酯、催化剂异辛酸亚锡，冰水浴下，抽真空除氧气并通入氮气；移走冰水浴，调节反应温度为100～200℃，反应时间18～28小时，待产物冷却到室温后通过沉淀剂A沉淀得到聚合物PEG-Azo-PCL并真空干燥；
(2)端羟基聚环己内酯、三乙胺溶解在溶剂B中，充入氮气，在冰水浴中，将2-溴异丁酰溴逐滴加入到该溶液中，移除冰水浴，反应在室温下进行，真空抽滤除去副产物，旋蒸除去溶剂，在冰冻的乙醚中进行沉淀，真空干燥，将得到的产物、N,N-甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、催化剂C溶解在溶剂无水二氯甲烷中，在冰水浴下，抽真空除氧气，并通入氮气，然后移去冰水浴，调节反应温度为60～100℃，反应时间为15～30小时，待冷却到室温后，将粗产物通过中性氧化铝层析柱纯化，得到聚合物PCL-b-PDMAEM；
(3)将步骤(1)和步骤(2)所得的产物以一定的质量比溶解在溶剂B中，并在磁力搅拌下于2～10分钟内向该溶液中加入5～20倍体积的去离子水，室温下完全蒸发除去溶剂B，得到终产物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述沉淀剂A为环己烷、正己烷、乙醚中的一种或几种；溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；所述催化剂C为溴化亚铜/联吡啶、氯化亚铜/联吡啶、溴化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、氯化亚铜/五甲基二乙烯基三胺、溴化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、氯化亚铜/三(2-甲氨基乙基)胺、溴化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、氯化亚铜/六甲基三亚乙基四胺、溴化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺、氯化亚铜/2-吡啶甲醛缩正丙胺中的一种或几种。
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