CN110433294A - 基于偶氮苯的乏氧响应性胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束及其制备方法和应用，制备方法为：将4,4’‑二羟基偶氮苯进行扩链处理，提高偶氮苯两侧羟基的反应活性；然后进行开环聚合，得到以偶氮苯为中心的聚己内酯；再通过2‑溴代异丁酰溴对其溴化，得到大分子引发剂，引发原子转移自由基聚合，得到两端为寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯，中间为以偶氮苯为中心的嵌段共聚物；本发明的嵌段共聚物将疏水药物和光敏剂包裹在内部，光敏剂经近红外光照射后持续消耗氧气，进一步放大缺氧状态并引发偶氮苯桥的解体，从而释放化疗药物，光照下产生的活性氧也可以诱导细胞发生凋亡，深入肿瘤穿透、抑制肿瘤生长，从而开辟了一种设计和制造智能药物释放的新途径。

Description

基于偶氮苯的乏氧响应性胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于高分子材料和生物医学工程技术领域，具体涉及一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们对于肿瘤病理生理学研究的深入，目前已经开发了多种方法来治疗癌症，例如手术、化疗、光热治疗、磁热疗法、光动力疗法和乏氧靶向治疗等。然而，单一的治疗效果不佳，例如，手术对已经转移的肿瘤基本无效；化疗由于缺乏肿瘤特异性可能会引起明显的毒副作用，并且长期的化疗会引起多药耐药性从而降低疗效。因此，多种治疗方法的协同治疗引起了人们的关注。
乏氧响应性药物载体具有广泛的研究前景。乏氧是由供氧不足等原因引起的，是各种疾病的典型特征，包括癌症、心脏病、贫血和血管疾病等。这些部位的氧分压要远远低于正常部位。正常组织的氧分压多为30-60mmHg，而肿瘤细胞恶性快速增殖，导致实体瘤内的氧气消耗量远大于正常组织，氧气持续维持低含量。临床统计结果显示，宫颈、乳腺和头颈部肿瘤内整体的平均氧分压低于10mmHg。但是研究表明，肿瘤外部的氧浓度仍然远高于中央缺氧区(<5mmHg)，除非缺氧达到一定程度，否则乏氧响应性药物载体很难起作用。而光动力疗法(PDT)利用光敏剂消耗氧气，光照下产生活性氧ROS，通过细胞凋亡杀死癌细胞，可诱导肿瘤细胞严重缺氧。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种偶氮苯基乏氧响应性胶束用于深部肿瘤穿透和组合化学-光动力疗法的制备方法，即将光动力系统与乏氧反应性药物载体的整合提高肿瘤治疗的效率。
本发明的第二个目的是提供上述基于偶氮苯的乏氧响应性胶束。
本发明的第三个目的是提供上述基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的应用。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
偶氮苯具有乏氧敏感性和特异性，在乏氧条件下大分子会发生断裂，使得内部包裹的药物得以释放。聚己内酯是一类常用的生物相容的疏水性高分子聚合物，寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯是一类聚乙二醇类似物，具有良好的生物相容性和亲水性，可以应用在生物医用材料领域。具体地，
一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯、6-氯-1-己醇、碳酸钾和碘化钾溶解在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应，得到第一混合物；待反应完毕，经冷却、萃取、除水、抽滤、旋蒸、洗涤，干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯和异辛酸亚锡在扩链产物的作用下搅拌，并于氮气气氛下反应，得到第二混合物，将第二混合物经溶解、沉淀、干燥等操作，纯化得到以偶氮苯为中心的聚己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴、聚己内酯共聚物和三乙胺在第一溶剂内反应，得到第三混合物，第三混合物经旋蒸浓缩、萃取、除抽滤、旋蒸、沉淀、干燥等操作，得到引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、在氮气保护下，将引发剂产物、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、五甲基二乙烯三胺和催化剂在第二溶剂内进行反应，得到第四混合物，经透析，冻干，得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间为以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
进一步地，步骤(1)中，反应的温度为90±10℃，反应的时间为12±1h。
进一步地，步骤(2)中，反应的温度为120±10℃，反应的时间为24±1h。
进一步地，步骤(3)中，反应的温度为25±10℃，反应的时间为48-72h。
进一步地，步骤(4)中，反应的温度为60±20℃，反应的时间为24±1h。
进一步地，步骤(3)中，第一溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
进一步地，步骤(4)中，第二溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
进一步地，步骤(4)中，催化剂选溴化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜和联吡啶的混合物、氯化亚铜和联吡啶的混合物、溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的混合物、氯化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的混合物、溴化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺的混合物、氯化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺的混合物中的一种以上。
一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其由上述的制备方法得到。
一种上述的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束在纳米药物载体、诊断成像中的应用。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明的ABA型嵌段共聚物具有乏氧响应性，可以通过测定聚合物的紫外吸收光谱、动态光散射和透射电镜等来进行测试；本发明的ABA型嵌段共聚物用作纳米载体进行肿瘤组织，即将疏水药物柔比星或紫杉醇、和光敏剂二氢卟吩包裹在内部，光敏剂经近红外光照射后持续消耗氧气，进一步放大缺氧状态并引发偶氮苯桥的解体，从而释放化疗药物，光照下产生的活性氧也可以诱导细胞发生凋亡，因此达到化疗-光动力协同治疗的目的，这种乏氧响应性聚合物体系可以深入肿瘤穿透，并有效抑制肿瘤生长，从而开辟了一种设计和制造智能药物释放的新途径。
第二、本发明采用溶剂蒸发法制备基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其制备方法简单易行，原料可工业化生产，因此具有很好的推广应用价值。
附图说明
图1为本发明的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的结构示意图。
图2为本发明的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的核磁共振波谱图。
图3为本发明的(a)HO-C6-Azo-C6-OH，(b)PCL-Azo-PCL，(c)Br-PCL-Azo-PCL-Br和(d)POEGMA-b-PCL-Azo-PCL-b-POEGMA的傅里叶红外光谱示意图。
图4为本发明的乏氧响应性胶束在常氧(a)和乏氧(b)处理6小时后的TEM和DLS示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束及其制备方法和应用。
本发明利用4,4'-二羟基偶氮苯的偶氮键作为乏氧响应官能团，制得用于深部肿瘤穿透和组合化学-光动力疗法的偶氮苯基乏氧响应性胶束。首先利用扩链反应、开环反应得到以偶氮苯为中心的聚己内酯(PCL)，再用溴化反应和原子转移自由基聚合反应(ATRP)，制备了两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间为PCL的ABA型嵌段共聚物，具体结构如图1所示。
<基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法>
本发明的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、通过6-氯-1-己醇对4,4'-二羟基偶氮苯进行扩链处理，提高偶氮苯两侧羟基的活性：
将4,4'-二羟基偶氮苯、6-氯-1-己醇、碳酸钾和痕量碘化钾溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行反应，期间搅拌并回流，得到第一混合物；待反应完毕，冷却至室温，用大量水冲洗。然后用氯仿进行萃取，加入无水MgSO4搅拌过夜干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸除去氯仿，用无水乙醇洗去杂质，烘干，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、通过扩链产物作为引发剂引发ε-己内酯开环：将ε-己内酯、异辛酸亚锡和扩链产物加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于氮气气氛下进行油浴反应，反应完毕，得到第二混合物，将第二混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化得到以偶氮苯为中心的己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(BiBB)逐滴加到含有聚己内酯共聚物和三乙胺(Et3N)的第一溶剂内，然后转移至室温下进行反应，得到第三混合物。旋蒸浓缩第三混合物，加入去离子水中，用氯仿萃取水溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤氯仿层，加入无水MgSO4干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩，在甲醇中沉淀，干燥得到大分子引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、在氮气保护下，将引发剂产物溶解在第二溶剂中，依次加入寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)和催化剂，用三通连接到氮气球，另一头连接真空泵，进行三次充放气，进行油浴反应。经透析、冻干得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物(POEGMA-b-PCL-Azo-PCL-b-POEGMA)，由此制备的ABA型嵌段共聚物具有乏氧响应性，可在水溶液中自组装形成纳米胶束，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
图2为POEGMA-PCL-Azo-PCL-POEGMA的1H NMR谱图，从图中可以看出，除了苯环、PCL链段上的质子信号，还检测到了POEGMA链段上的质子信号。OEGMA末端的质子(q)与苯环上靠近氮键的质子(a)的峰面积之比为7.64，若所有的OEGMA均进入了Br-PCL-Azo-PCL-Br的两端，则峰面积之比tq/ta应为10.5，故OEGMA反应部分的比例为β＝7.64/10.5＝72.8％。ATRP产物的平均分子量计算公式如下：
Mn3＝8143+475×14×β
其中8143为Br-PCL-Azo-PCL-Br分子量，475为OEGMA的分子量，计算得ATRP产物POEGMA-PCL-Azo-PCL-POEGMA的平均分子量为12982。以此证明，已成功得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间为以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物。
图3为(a)HO-C6-Azo-C6-OH，(b)PCL-Azo-PCL，(c)Br-PCL-Azo-PCL-Br和(d)POEGMA-b-PCL-Azo-PCL-b-POEGMA的傅里叶红外光谱示意图。通过测量分子中各原子基团被激发后的特征振动频率，来测定化合物中存在的基团及其在分子中的相对位置。对合成的四种物质，(b)与(a)相比，1743cm-1为C＝O羰基的伸缩振动峰，证实了PCL链段的存在，表明开环反应成功。POEGMA-PCL-Azo-PCL-POEGMA红外谱图中1187-1100cm-1处的峰对应C-O，POEGMA嵌段中酯基的C＝O所引起的。以此可证明，已成功合成ABA型嵌段共聚物。
图4为乏氧响应性胶束在常氧(a)和乏氧(b)处理6小时后的TEM和DLS示意图。通过DLS和TEM表征POEGMA-PCL-Azo-PCL-POEGMA自组装胶束的尺寸。如DLS所测量的，图4(a’，b’)显示乏氧条件处理后，出现了大量100nm以上尺寸的胶束，这是由于POEGMA-PCL-Azo-PCL-POEGMA断裂成POEGMA-PCL，形成复杂的聚集体。TEM图像(a，b)与DLS图像基本一致，可以观测到大量100nm以上大小的胶束。以此证明，所合成的胶束具有乏氧响应性。
其中，在步骤(1)中，反应的温度可以为90±10℃，优选为90℃；反应的时间可以为12±1h，优选为12h。
在步骤(2)中，反应的温度可以为120±10℃，优选为120℃；反应的时间可以为24±1h，优选为24h。
在步骤(3)中，反应的温度可以为25±10℃，优选为25℃；反应的时间可以为48-72h，优选为48h。
在步骤(4)中，反应的温度可以为60±20℃，优选为60℃；反应的时间可以为24±1h，优选为24h。
在步骤(3)中，第一溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
在步骤(4)中，第二溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
在步骤(4)中，催化剂选自溴化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜和联吡啶的混合物、氯化亚铜和联吡啶的混合物、溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的混合物、氯化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的混合物、溴化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺的混合物、氯化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺的混合物中的一种以上。
<基于偶氮苯的乏氧响应性胶束>
本发明的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束由上述的制备方法得到。
<基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的应用>
本发明的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束可以在纳米药物载体、诊断成像等生物医学(肿瘤组织)领域中应用前景广泛。
具体地，为了提高ABA型嵌段共聚物(即乏氧响应性胶束)作为载体的乏氧治疗效果，在该胶束内部包裹了抗癌药物多柔比星(DOX)和光敏剂二氢卟吩(Ce6)，光敏剂经近红外(波长为660nm)光照射后持续消耗氧气，进一步放大缺氧状态并引发偶氮苯桥的解体，从而释放化疗药物DOX，光照下产生的活性氧ROS也可以诱导细胞发生凋亡。光敏剂和组织氧共同存在下，给予适当的光照射，便会产生具有细胞毒性的活性氧，例如单线态氧、羟基自由基、过氧化氢和超氧阴离子，进而诱导肿瘤细胞凋亡、坏死。因此达到化疗-光动力协同治疗的目的，这种乏氧响应性聚合物体系可以深入肿瘤穿透，并有效抑制肿瘤生长，从而开辟了一种设计和制造智能药物释放的新途径。
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本实施例的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯(0.6427g，3mmol)、6-氯-1-己醇(1.2296g，9mmol)、碳酸钾(1.2439g，9mmol)和碘化钾(0.0360g)溶解在24mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在90℃下反应12h，期间搅拌并回流，得到第一混合物；待反应完毕，冷却至室温，用大量水冲洗。然后用氯仿进行萃取，加入无水MgSO4搅拌过夜干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸除去溶剂，用无水乙醇洗去杂质，在真空烘箱中干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯ε-CL(8.2181g，72mmol)、异辛酸亚锡(72μL)和扩链产物(0.4968g，1.2mmol)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于氮气气氛下，在120℃的油浴内反应24h，反应完毕，得到第二混合物，将第二混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化得到以偶氮苯为中心的己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(BiBB)(1.3795g，6mmol)逐滴加到含有聚己内酯共聚物(7.2629g，1mmol)和三乙胺(Et3N)(0.2024g，2mmol)的四氢呋喃溶液内，然后转移至25℃下反应48h，旋蒸浓缩得到第三混合物，加入200mL的去离子水中，用氯仿萃取水溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤氯仿层，加入无水MgSO4干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩，在甲醇中沉淀，干燥得到大分子引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、将引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br(0.5g，0.066mmol)溶解在DMF(5mL)中，依次加入寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)(0.627g，1.32mmol)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)(33μL，0.1589mmol)和CuBr(0.023g，0.1589mmol)(作为催化剂)，用三通连接到氮气球，另一头连接真空泵，进行三次充放气，在氮气氛围中，在60℃油浴下搅拌反应24h。转移至透析袋，在去离子水中透析48h，预冻后真空冷冻干燥得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
实施例2：
本实施例的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯(0.6427g，3mmol)、6-氯-1-己醇(1.2296g，9mmol)、碳酸钾(1.2439g，9mmol)和碘化钾(0.0360g)溶解在24mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在90℃下反应12h，期间搅拌并回流，得到第一混合物；待反应完毕，冷却至室温，用大量水冲洗。然后用氯仿进行萃取，加入无水MgSO4搅拌过夜干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸除去溶剂，用无水乙醇洗去杂质，在真空烘箱中干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯ε-CL(8.2181g，72mmol)、异辛酸亚锡(72μL)和扩链产物(0.4968g，1.2mmol)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于氮气气氛下，在120℃的油浴内反应24h，反应完毕，得到第二混合物，将第二混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化得到以偶氮苯为中心的己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(BiBB)(1.3795g，6mmol)逐滴加到含有聚己内酯共聚物(7.2629g，1mmol)和三乙胺(Et3N)(0.2024g，2mmol)的四氢呋喃溶液内，然后转移至25℃下反应48h，旋蒸浓缩得到第三混合物，加入200mL的去离子水中，用氯仿萃取水溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤氯仿层，加入无水MgSO4干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩，在甲醇中沉淀，干燥得到大分子引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、将引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br(0.5g，0.066mmol)溶解在DMF(5mL)中，依次加入寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)(1.254g，2.64mmol)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)(33μL，0.1589mmol)和CuBr(0.023g，0.1589mmol)(作为催化剂)，用三通连接到氮气球，另一头连接真空泵，进行三次充放气，在氮气氛围中，在60℃油浴下搅拌反应24h。转移至透析袋，在去离子水中透析48h，预冻后真空冷冻干燥得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
实施例3：
本实施例的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯(0.6427g，3mmol)、6-氯-1-己醇(1.2296g，9mmol)、碳酸钾(1.2439g，9mmol)和碘化钾(0.0360g)溶解在24mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在90℃下反应12h，期间搅拌并回流，得到第一混合物；待反应完毕，冷却至室温，用大量水冲洗。然后用氯仿进行萃取，加入无水MgSO4搅拌过夜干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸除去溶剂，用无水乙醇洗去杂质，在真空烘箱中干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯ε-CL(8.2181g，72mmol)、异辛酸亚锡(72μL)和扩链产物(0.4968g，1.2mmol)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于氮气气氛下，在120℃的油浴内反应24h，反应完毕，得到第二混合物，将第二混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化得到以偶氮苯为中心的己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(BiBB)(1.3795g，6mmol)逐滴加到含有聚己内酯共聚物(7.2629g，1mmol)和三乙胺(Et3N)(0.2024g，2mmol)的四氢呋喃溶液内，然后转移至25℃下反应56h，旋蒸浓缩得到第三混合物，加入200mL的去离子水中，用氯仿萃取水溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤氯仿层，加入无水MgSO4干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩，在甲醇中沉淀，干燥得到大分子引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、将引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br(0.5g，0.066mmol)溶解在DMF(5mL)中，依次加入寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)(1.881g，3.969mmol)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)(33μL，0.1589mmol)和CuBr(0.023g，0.1589mmol)(作为催化剂)，用三通连接到氮气球，另一头连接真空泵，进行三次充放气，在氮气氛围中，在60℃油浴下搅拌反应24h。转移至透析袋，在去离子水中透析48h，预冻后真空冷冻干燥得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
实施例4：
本实施例的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯(0.6427g，3mmol)、6-氯-1-己醇(1.2296g，9mmol)、碳酸钾(1.2439g，9mmol)和碘化钾(0.0360g)溶解在24mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在90℃下反应12h，期间搅拌并回流，得到第一混合物；待反应完毕，冷却至室温，用大量水冲洗。然后用氯仿进行萃取，加入无水MgSO4搅拌过夜干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸除去溶剂，用无水乙醇洗去杂质，在真空烘箱中干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯ε-CL(8.2181g，72mmol)、异辛酸亚锡(72μL)和扩链产物(0.4968g，1.2mmol)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于氮气气氛下，在120℃的油浴内反应24h，反应完毕，得到第二混合物，将第二混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化得到以偶氮苯为中心的己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(BiBB)(1.3795g，6mmol)逐滴加到含有聚己内酯共聚物(7.2629g，1mmol)和三乙胺(Et3N)(0.2024g，2mmol)的四氢呋喃溶液内，然后转移至25℃下反应56h，旋蒸浓缩得到第三混合物，加入200mL的去离子水中，用氯仿萃取水溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤氯仿层，加入无水MgSO4干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩，在甲醇中沉淀，干燥得到大分子引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、将引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br(0.5g，0.066mmol)溶解在DMF(5mL)中，依次加入寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)(2.508g，5.28mmol)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)(33μL，0.1589mmol)和氯化亚铜(0.015g，0.1589mmol)(作为催化剂)，用三通连接到氮气球，另一头连接真空泵，进行三次充放气，在氮气氛围中，在80℃油浴下搅拌反应24h。转移至透析袋，在去离子水中透析48h，预冻后真空冷冻干燥得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
实施例5：
本实施例的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯(0.6427g，3mmol)、6-氯-1-己醇(1.2296g，9mmol)、碳酸钾(1.2439g，9mmol)和碘化钾(0.0360g)溶解在24mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在90℃下反应12h，期间搅拌并回流，得到第一混合物；待反应完毕，冷却至室温，用大量水冲洗。然后用氯仿进行萃取，加入无水MgSO4搅拌过夜干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸除去溶剂，用无水乙醇洗去杂质，在真空烘箱中干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯ε-CL(8.2181g，72mmol)、异辛酸亚锡(72μL)和扩链产物(0.4968g，1.2mmol)加入到圆底烧瓶内，通过三次冷冻-抽真空-解冻循环对反应体系进行脱气。在磁力搅拌下，将圆底烧瓶置于氮气气氛下，在120℃的油浴内反应24h，反应完毕，得到第二混合物，将第二混合物冷却至室温，并将其溶解在二氯甲烷内，在甲醇中沉淀三次，纯化得到以偶氮苯为中心的己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴(BiBB)(1.3795g，6mmol)逐滴加到含有聚己内酯共聚物(7.2629g，1mmol)和三乙胺(Et3N)(0.2024g，2mmol)的四氢呋喃溶液内，然后转移至25℃下反应72h，旋蒸浓缩得到第三混合物，加入200mL的去离子水中，用氯仿萃取水溶液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和去离子水洗涤氯仿层，加入无水MgSO4干燥。抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩，在甲醇中沉淀，干燥得到大分子引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、将引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br(0.5g，0.066mmol)溶解在DMF(5mL)中，依次加入寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)(3.135g，6.6mmol)、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)(33μL，0.1589mmol)和氯化亚铜(0.015g，0.1589mmol)(作为催化剂)，用三通连接到氮气球，另一头连接真空泵，进行三次充放气，在氮气氛围中，在80℃油浴下搅拌反应24h。转移至透析袋，在去离子水中透析48h，预冻后真空冷冻干燥得到以两端为聚寡聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯(POEGMA)，中间以偶氮苯为中心的PCL的ABA型嵌段共聚物，即基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
(1)、将4,4'-二羟基偶氮苯、6-氯-1-己醇、碳酸钾和碘化钾溶解在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应，得到第一混合物；待反应完毕，经萃取，干燥，得到扩链产物HO-C6-Azo-C6-OH，其反应方程式为：
(2)、将ε-己内酯和异辛酸亚锡在所述扩链产物的作用下搅拌，并于氮气气氛下反应，得到第二混合物，将所述第二混合物纯化，得到以偶氮苯为中心的聚己内酯共聚物PCL-Azo-PCL，其反应方程式为：
(3)、在冰浴条件下，将2-溴异丁酰溴、所述聚己内酯共聚物和三乙胺在第一溶剂内反应，得到第三混合物，所述第三混合物经萃取，干燥，得到引发剂产物Br-PCL-Azo-PCL-Br，其反应方程式为：
(4)、在氮气保护下，将所述引发剂产物、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、五甲基二乙烯三胺和催化剂在第二溶剂内进行反应，得到第四混合物，经透析，冻干，得到基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述反应的温度为90±10℃，所述反应的时间为12±1h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的温度为120±10℃，所述反应的时间为24±1h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述反应的温度为25±10℃，所述反应的时间为48-72h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述反应的温度为60±20℃，所述反应的时间为24±1h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述第一溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述第二溶剂选自吡啶、三氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种以上。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述催化剂选自溴化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜和联吡啶的混合物、氯化亚铜和联吡啶的混合物、溴化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的混合物、氯化亚铜和五甲基二乙烯基三胺的混合物、溴化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺的混合物、氯化亚铜和三(2-甲氨基乙基)胺的混合物中的一种以上。
9.一种基于偶氮苯的乏氧响应性胶束，其特征在于：其由权利要求1-8任一项所述的制备方法得到。
10.一种如权利要求9所述的基于偶氮苯的乏氧响应性胶束在纳米药物载体、诊断成像中的应用。
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