CN104548124B - 一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性可降解的抗肿瘤前药及其制备方法，制备方法是将侧基由降冰片烯官能化的聚丙交酯先与端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚进行叠氮‑烯点击化学反应；反应产物进一步与叠氮化的抗肿瘤药物发生点击反应，即得；制得的抗肿瘤前药水溶解性好、生物相容性好可完全生物降解，且载药量大而可控，纯度高，含可进一步修饰基团；其制备方法经济、高效和无毒，可以工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性可降解的的抗肿瘤前药及其制备方法，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术
药物化疗在恶性肿瘤的治疗中占有极其重要的地位。阿霉素(doxorubicin，DOX)是一种广谱抗肿瘤药剂，已经被广泛的用于治疗各种癌症，具有有很好的临床效果。但是治疗的同时也引起了严重的毒副作用，如心脏毒性、肾脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应。因此需要有效的药物传递系统输送药物到病灶部位提高阿霉素的治疗效果，减少其对正常组织的毒副作用。
前药(prodrug)，前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。这一过程的目的在于延长药物的半衰期，提高生物利用率，增强靶向性，降低药物的毒副作用。可分为载体前体药物和生物前体药物。其中，载体前体药物是指具有活性的药物与起运输作用的载体通过共价键结合，在体循环过程中可通过简单的水解或酶解作用卸除载体，释放出活性的药物，发挥药理作用。对于载体的结构，要求对生物体无害，并且能及时释放出活性药物。
目前，临床所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物(通常在500g·mol-1)，实践显示，其在应用时尚存在着一些严重的缺陷，如缺乏选择性，在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有较大的毒副作用；代谢快，体内消除快，导致在体循环中的半衰期短，具有较高的清除率。
过去几十年中，由高分子聚合物与药物键合形成的化合物受到广泛关注，这类化合物被称为“聚合物前药”，以其优越的性能引起了巨大的关注，对聚合物前药体系的研究成为当今新药开发的热点。由于聚合物对肿瘤组织独特的增强渗透和保留特性，设计聚合物前药能够有效地将原药输送至肿瘤部位，增加了药物分子的水溶性、稳定性和生物利用度，改善药物分子的药代动力学，通过增强渗透和保留(EPR)效应被动靶向肿瘤组织。这些是以改善药物水溶性进行小分子修饰原药的方法所达不到的效果。另外，聚合物前药相对于小分子修饰的原药来说，前者在相对低廉的价格下就可以制成前药，传统的水溶性聚合物有：聚乙二醇(PEG)，N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺，聚乙烯醇，聚谷氨酸，聚环氧乙烷(PEO)。与其他的药物传递系统如胶束、囊泡、脂质体相比，聚合物前药还有其他优势；(1)增加了亲油性药物的溶解度；(2)避免药物聚集，降解和钝化；(3)延长药物的血液循环时间；(4)增加了药物的主动或被动靶向肿瘤细胞
聚合物修饰剂的选择是药物分子修饰的关键，脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚ε-己内酯(PCL)属于生物可降解聚合物。由于其分子量可控制在相当宽的范围而受到重视。特别是在与PEG形成嵌段共聚物后，不仅具有生物可降解性，而且大大地改善了材料与人体的生物相容性，作为药物载体材料时，延长了药物在体内的循环时间，提高了药效，降低了免疫响应性，成为人们研究的热点。
发明内容
针对现有技术中水溶性抗肿瘤前药主要通过聚乙二醇或聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物为载体，存在载药性低，高分子量PEG无生物降解性、难以通过肾脏排出体外，不能对分子进行进一步修饰的缺陷，本发明的目的是在于提供一种水溶解性好，可完全生物降解，载药量高，纯度高，含可修饰基团的水溶性可降解的抗肿瘤前药。
本发明的另一个目的是在于提供一种经济、高效和无毒的制备上述水溶性可降解的抗肿瘤前药的方法。
本发明提供了一种聚丙交酯负载的抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药具有式1或式2或式3结构：
其中，
D为通过羰基接枝的抗肿瘤药物分子基团；
B为通过羟基接枝的抗肿瘤药物分子基团；
A为通过氨基接枝的抗肿瘤药物分子基团；
x/y＝1～99:1～99，z为8～17；
n为20～100；
R1、R2各自独立地选自为C2～5的烷烃链。
优选的抗肿瘤前药中抗肿瘤药物分子基团为紫杉醇基团、多烯紫杉醇基团、阿霉素基团或喜树碱基团中一种或几种。
本发明还提供了制备所述的抗肿瘤前药的方法，该方法是将侧基由降冰片烯官能化的聚丙交酯先与端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚进行叠氮-烯点击化学反应；反应产物进一步与叠氮化的抗肿瘤药物发生点击反应，即得。
优选的制备方法中端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚具有式4结构：
其中，z为8～17。
优选的制备方法中叠氮化的抗肿瘤药物是通过式6结构的叠氮化合物与抗肿瘤药物分子中的氨基通过酰胺化反应得到或者与抗肿瘤药物分子中的羟基通过酯化反应得到，或者通过式5结构的叠氮化合物先与水合肼进行肼解反应，再与抗肿瘤药物分子中的羰基通过氨醛缩合反应得到；
其中，R1、R2各自独立地选自为C2～5的烷烃链。
优选的方法中抗肿瘤药物分子为紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素或喜树碱一种或几种。
优选的方法中反应得到的抗肿瘤前药先用蒸馏水透析，过滤，最后冷冻干燥，得纯化的水溶性抗肿瘤前药。
优选的方案中式5结构的叠氮化合物通过如下方法制备得到(以R1为2时为例进行说明)：将溴乙醇与叠氮化钠溶于N,N’-二甲基甲酰胺中，在70～85℃反应20～28h，得到叠氮乙醇，得到的叠氮乙醇继续在三乙胺的作用下，二氯甲烷作溶剂，和对硝基苯甲酰氯反应，得到4-叠氮乙基-4-硝基苯基碳酸酯。其它叠氮化合物的制备只需采用不同的卤代醇替换溴乙醇即可。式6结构的叠氮化合物通过如下方法制备得到(以R2为2时为例进行说明)：将溴乙酸叔丁酯在氯化铯的催化下，以N,N-二甲基甲酰胺,与叠氮化钠发生取代反应，40℃反应48h，得到叠氮乙酸叔丁酯。叠氮乙酸叔丁酯在三氟乙酸作用下脱去叔丁基，即可得的叠氮乙酸。其它叠氮化合物的制备只需采用不同的卤代酸叔丁酯替换溴乙酸叔丁酯即可。
优选的方案中侧基由降冰片烯官能化的聚丙交酯的制备方法如下：将丙交酯在过氧化二苯甲酰(BPO)的催化作用下和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，在四氯化碳或苯溶液中在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯在三乙胺的作用下，二氯甲烷溶剂中，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯侧基的丙交酯；以TBD或DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下开环聚合后得到侧基由降冰片烯官能化的聚丙交酯。
本发明的叠氮化的抗肿瘤药物的制备方法是：以抗肿瘤药物分子，doxorubicin(DOX)为例：
将式5结构(R1为2)的4-叠氮乙基-4-硝基苯基碳酸酯与水合肼在精制的二氯甲烷反应，水洗三遍，有机相有无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂后得到淡黄色液体，直接与阿霉素(DOX)在甲醇溶剂中反应，即可得到叠氮官能化的阿霉素(DOX-azide)。
合成路线如下：
本发明带叠氮基的抗肿瘤药物的制备方法是:以抗肿瘤药物分子，紫杉醇(PTX)为例：
将溴乙酸叔丁酯(R2为2)在氯化铯的催化下，以N,N-二甲基甲酰胺,与2.000g的叠氮化钠发生取代反应，反应结束后，过滤，取滤液，二氯甲烷萃取。无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩溶剂后得到的叠氮乙酸叔丁酯。叠氮乙酸叔丁酯在三氟乙酸作用下脱去叔丁基，即可得的叠氮乙酸。将叠氮乙酸与紫杉醇发生DCC缩合，反应结束后，过滤除去不溶物。硅胶柱走柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，的带叠氮基团的紫杉醇(PTX-azide)。
其合成路线如下：
本发明的端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚的制备方法是：将低聚聚乙二醇单甲醚在吡啶的催化下，以三氯甲烷为溶剂，与二氯亚砜发生取代反应得到端基为卤素的低聚聚乙二醇单甲醚，继续在与叠氮化钠反应，即可得到叠氮官能化的低聚聚乙二醇单甲醚(N3-mOEG)。
合成路线如下：
本发明的水溶性可降解抗肿瘤前药合成路线如下：
以带叠氮基团抗肿瘤药物分子，为例：
与现有脂肪族聚酯前药相比，本发明的优点在于：在现有技术的基础上，本发明将低聚聚乙二醇单甲醚(mOEG)引入聚丙交酯得到接枝共聚物，大大提高了抗肿瘤前腰的水溶性，同时使整个接枝共聚物具有很好的降解性能和生物相容性。特别是通过叠氮与降冰片烯之间的基点击化学反应进行低聚聚乙二醇单甲醚和抗肿瘤药物的接枝反应，无副反应、产率高，通过简单后处理即可获得高纯度的抗肿瘤前药。本发明的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚(mOEG)进行接枝，水解产物分子量小，易于从人体肾脏排出而不像高分子量的PEG难以排出体外。另外通过点击反应可有效的控制载药量，从而克服了一些聚乙二醇-脂肪族聚酯两亲性嵌段共聚物存在对药物分子的载药量有限、难以对PEG结构进行进一步修饰的缺陷。本发明的制备方法成本低，产率高，安全无毒，可以广泛应用。
附图说明
【图1】为由甲醇引发的侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯的核磁氢谱图；
【图2】为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物的核磁氢谱图；
【图3】带叠氮基团的阿霉素药物分子的核磁氢谱图；
【图4】为侧链键接上阿霉素药物分子的聚丙交酯的核磁氢谱图；
【图5】带叠氮基团的阿霉素药物分子的红外光谱图；
【图6】端基为叠氮基团的低聚聚乙二醇单甲醚的红外光谱图；
【图7】为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯，为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物，为侧链键接上阿霉素药物分子的聚丙交酯的凝胶色谱图；
【图8】为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯，为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物，为侧链键接上阿霉素药物分子的聚丙交酯的红外光谱图；
【图9】为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯，为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物，为侧链键接上紫杉醇药物分子的聚丙交酯的红外光谱图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明内容的进一步说明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1
1、带叠氮基团的阿霉素(DOX)的制备
将1.249g的溴乙醇(0.010mol)与1.300g的叠氮化钠(0.0020mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，75℃反应24h，反应结束后乙酸乙酯萃取，有机相有无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂后得到0.5g的叠氮乙醇，得到的叠氮乙醇继续在三乙胺的作用下，二氯甲烷作溶剂，和1.390g的对硝基苯甲酰氯反应。水洗三遍，有机相有无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂后，硅胶柱走柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，即可得1.530g的4-叠氮乙基-4-硝基苯基碳酸酯，将其与1.650g的水合肼在精制的二氯甲烷反应，水洗三遍，有机相有无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂后得到淡黄色液体46.5mmg，直接与阿霉素(DOX)在甲醇溶剂中反应，得到20.0mmg带叠氮基团的阿霉素。其结构表征见核磁氢谱图(图3)，红外图(图5)，
2、端基为叠氮基团的低聚聚乙二醇单甲醚的制备
将4.900g的低聚聚乙二醇单甲醚(0.008mol)在2.373g的吡啶的催化下，以三氯甲烷为溶剂，与2.100g的二氯亚砜(0.017mol)发生取代反应，反应4h，反应完成后，反应液用饱和食盐水洗3遍，有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤，50℃下，旋蒸除掉三氯甲烷和吡啶即可到4.500g的(Cl-mOEG)羟基氯化的低聚聚乙二醇单甲醚(0.0079mol)；紧接着以二次蒸馏水为溶剂，加入摩尔比为2/1的叠氮化钠和Cl-mOEG，80℃反应24h，反应结束后，用二氯甲烷萃取3遍，汇集三次萃取所得的有机相用饱和食盐水洗3遍，有机相用无水硫酸镁干燥，抽虑取滤液，40℃下，旋蒸掉二氯甲烷，即可得到端基为叠氮基团的低聚聚乙二醇单甲醚(N3-mOEG)。其结构表征见红外图(图6)，
3、侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物的制备
在氮气的保护下，将0.100g(双键的含量：0.00048mol)的侧降冰片烯官能化的聚丙交酯(核磁氢谱图如图1，红外光谱图8a，凝胶色谱图7a所示)完全溶于5mL的乙酸乙酯中，而后加入0.147g(0.0024mol)的端基为叠氮基团的低聚聚乙二醇单甲醚，于80℃下反应72h。油浴锅中反应。反应完成后，旋掉乙酸乙酯，二氯甲烷溶解，用无水乙醚沉降三次，抽干后真空干燥一晚上。为侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物。其结构表征见核磁氢谱图(图2)，红外图(图8b)，分子量分布见图7(图7b)，说明该聚合物已成功合成。
4、一种丙交酯为主链的水溶性聚合物阿霉素前药的制备
在氮气的保护下，将0.062g(双键的含量：0.29mmol)侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物溶解在1.5mLDMSO中，加入0.020g含叠氮基团的阿霉素(核磁氢谱图如图3，红外光谱图5所示)，在80℃下搅拌72h。反应结束后，用蒸馏水透析，过滤，最后冷冻干燥。其结构表征见核磁氢谱图(图4)，红外图(图8c)，分子量分布见图7(图7c)，说明该聚合物已成功合成。
实施例2
将1.000g溴乙酸叔丁酯(0.0051mol)在氯化铯的催化下，以N,N-二甲基甲酰胺,与2.000g的叠氮化钠(0.030mol)发生取代反应，40℃反应48h，反应结束后，过滤，取滤液，二氯甲烷萃取。无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩溶剂后得到0.665g的叠氮乙酸叔丁酯(0.004mol)。以精制的二氯甲烷为溶剂，取0.500g(0.003mol)叠氮乙酸叔丁酯和0.686g的三氟乙酸(0.006mol)反应，反应3h。反应完成后，旋干溶剂，硅胶柱走柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，即可得0.230g的叠氮乙酸。将0.100g叠氮乙酸溶解在5mL二氯甲烷中，加入0.383g紫杉醇，在将0.200gDCC加入到反应瓶中，再加入催化量的DMAP，在常温下搅拌24h。反应结束后，过滤除去不溶物。硅胶柱走柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，即可得0.230g的带叠氮基团的紫杉醇。在氮气的保护下，将0.062g(双键的含量：0.29mmol)侧基含降冰片烯官能化的聚丙交酯(聚合度n为95)与低聚聚乙二醇单甲醚的接枝共聚物溶解在1.5mLDMSO中，加入0.04g含叠氮基团的紫杉醇，在80℃下搅拌72h。反应结束后，用蒸馏水透析，过滤，最后冷冻干燥。其结构表征见，红外图(图9)，说明该聚合物已成功合成。
Claims (3)
1.一种水溶性可降解的抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于，将侧基由降冰片烯官能化的聚丙交酯先与端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚进行叠氮-烯点击化学反应；反应产物进一步与叠氮化的抗肿瘤药物发生点击反应，即得水溶性可降解的抗肿瘤前药；所述水溶性可降解的抗肿瘤前药具有式1或式2或式3结构：
其中，
D为通过羰基接枝的抗肿瘤药物分子基团；
B为通过羟基接枝的抗肿瘤药物分子基团；
A为通过氨基接枝的抗肿瘤药物分子基团；
x/y＝1～99:1～99，z为8～17；
n为20～100；
R1、R2各自独立地选自为C2～5的烷烃链；
所述的叠氮化的抗肿瘤药物是通过式6结构的叠氮化合物与抗肿瘤药物分子中的氨基通过酰胺化反应得到或者与抗肿瘤药物分子中的羟基通过酯化反应得到，或者通过式5结构的叠氮化合物先与水合肼进行肼解反应，再与抗肿瘤药物分子中的羰基通过氨醛缩合反应得到；
其中，R1、R2各自独立地选自为C2～5的烷烃链。
2.如权利要求1所述的的方法，其特征在于，所述的抗肿瘤药物分子基团为紫杉醇基团、多烯紫杉醇基团、阿霉素基团或喜树碱基团中一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的端基叠氮化的低聚乙二醇单甲醚具有式4结构：
其中，z为8～17。
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Granted publication date: 20170510 Termination date: 20201224 |