CN108610461B - 一种近红外二区成像造影剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于纳米生物医学成像技术领域，涉及一种近红外二区成像造影剂及其制备方法和用途，该造影剂由一种三嵌段聚合物自组装而成，三嵌段分别为中间的二酮吡咯并吡咯‑噻吩聚合物链段和两边的聚（乙二醇）丙烯酸酯聚合物链段。该聚合物具有近红外二区成像效果，可作为造影剂实现对肿瘤的近红外二区成像以及光热治疗。本发明制备的近红外二区成像造影剂相对于现有的近红外二区成像造影剂具有更高的水溶性、荧光量子效率和成像穿透深度，其高效的光热转化效率也使其成为有发展前景的癌症治疗光热剂。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物医学成像技术领域，具体涉及一种近红外二区成像造影剂及其制备方法和用途，旨在提高近红外二区成像造影剂的水溶性和荧光量子效率，同时具备光热治疗肿瘤的效果。
背景技术
近红外窗口(650-1700nm)中的荧光成像已广泛应用于生物科技领域，例如肝功能的评估，监测炎性关节炎中的治疗反应，非特异性肿瘤靶向和图像介导肿瘤治疗等。近红外窗口按照光的波长又可分为近红外一区(650-1000nm)和近红外二区(1000-1700nm)。
近红外二区成像与近红外一区成像相比，减少了光散射、生物组织自发荧光可忽略；从而实现用于区分肿瘤的相对较高的信号背景比，近年来引起人们的广泛关注。共轭聚合物因其具有高摩尔消光系数，宽发射波长和易于制备等优点已被应用于近红外二区成像中，然而，目前可用的共轭聚合物近红外二区成像造影剂水溶性较差，在体内应用时容易发生泄漏和分离，很大程度上限制了近红外二区成像在生物学应用。
发明内容
目的：本发明提供一种近红外二区成像造影剂及其制备方法及用途。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
其中：n为10-20；x为10-50。
所述化合物为三嵌段聚合物，三嵌段分别为中间的二酮吡咯并吡咯-噻吩聚合物链段和两边的聚(乙二醇)丙烯酸酯聚合物链段。
所述的化合物，其特征在于，三嵌段聚合物的合成路线为：
作为优选方案，二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为10，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为10。
作为优选方案，二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为10，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为30。
作为优选方案，二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为15，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为20。
作为优选方案，二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为20，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为10。
作为优选方案，二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为20，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为50。
本发明还提供所述的化合物作为近红外二区成像造影剂的应用。将三嵌段聚合物溶于水中自组装即可得造影剂。
本发明还提供所述的化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
有益效果：本发明设计、合成了一种近红外二区成像造影剂，为基于二酮吡咯并吡咯的高水溶性三嵌段共轭聚合物；制备方法简单。该聚合物具有近红外二区成像效果，可作为造影剂实现对肿瘤的近红外二区成像以及光热治疗。较现在报道的共轭聚合物近红外二区成像造影剂具有更高的水溶性、荧光量子效率和成像穿透深度，其高效的光热转化效率也使其成为有发展前景的癌症治疗光热剂，可用于高穿透性近红外二区成像而且具有很好的光热治疗效果。最重要的是，通过改变聚合物单体，这种共轭聚合物的高效制备方法可以推广到其它共轭聚合物和水溶性聚合物。同时，该发明为合理设计功能性聚合物(如糖聚合物)修饰的近红外二区成像造影剂用于体内生物医学应用(如疫苗，生物传感和靶向递送)提供了新的见解。
附图说明
图1为本发明实施例1所得三嵌段聚合物的透射电镜照片；
图2为本发明实施例1所得三嵌段聚合物的动态光散射测得的流体力学半径；
图3为本发明实施例1所得三嵌段聚合物对小鼠的近红外二区成像；
图4为本发明实施例1所得三嵌段聚合物随光照时间温度变化情况；
图5为本发明实施例1所得三嵌段聚合物的光热成像图；
图6为本发明实施例1所得三嵌段聚合物对植入Hep G2肿瘤小鼠的热成像图；
图7为本发明实施例1所得三嵌段聚合物的对Hep G2肿瘤的治疗结果。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
三嵌段聚合物的合成路线如下：
1)端基为羟基的二酮吡咯并吡咯-噻吩聚合物链段(PDPP-OH)合成方法：
将二酮吡咯并吡咯(DPP)(0.1mmol,90.7mg)，2,5-双(三甲基甲锡烷基)噻吩(0.1mmol，40.98mg)和三(邻甲苯基)膦(0.16当量)溶于无水甲苯(10mL)中，鼓氩气20min，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.02当量)，100℃下反应12h。然后，注入(4-溴苯基)甲醇(0.02mmol，3.74mg)继续反应。3小时后，将该混合物加入到甲醇(300mL)中并且完全搅拌2小时。滤出深色沉淀物，依次用甲醇，己烷和丙酮进行萃取以除去剩余的催化剂和低聚物。所得聚合物用氯仿萃取并再次用甲醇沉降，过滤，洗涤，50℃真空干燥48小时。收集纯化的聚合物为深绿色固体(70.0mg，产率77％)。
2)端基为溴的二酮吡咯并吡咯-噻吩聚合物链段(PDPP-Br)的合成方法：
将端基为羟基的二酮吡咯并吡咯-噻吩聚合物链段(PDPP-OH)(199.8mg，0.21mmol)和三乙胺(27mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(40mL)。冰浴下，缓慢加入2-溴-2-甲基丙酰溴(70mg，0.315mmol)，出现白色沉淀。在氩气条件下升温至室温，搅拌12h后，用大量水洗涤以猝灭未反应的2-溴-2-甲基丙酰溴，真空干燥，残余物用甲醇(300mL)沉降，浓缩、过滤获得深色固体粉末(160mg，产率80％)。
3)三嵌段聚合物(POEGMA-b-PDPP-b-POEGMA)的合成方法：
将端基为溴的二酮吡咯并吡咯-噻吩聚合物链段(PDPP-Br)，聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(OEGMA，2.3g，9.7mmol)溶于苯甲醚(8mL)，冷冻循环3次，氩气条件下加热至65℃。搅拌5分钟后，迅速加入五甲基二乙烯三胺(PMDETA)(82mg，0.5mmol)开始反应。3小时后，用液氮淬灭，加入二氯甲烷(10mL)稀释混合物，用中性氧化铝柱除去铜盐，浓缩，甲醇沉降，过滤。重复该过程三次获得纯化聚合物(456.5mg，产率83％)。
调整步骤3)中端基为溴的二酮吡咯并吡咯-噻吩聚合物链段(PDPP-Br)聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(OEGMA)的比例，即可得到嵌段重复单元数n为10-20；x为10-50的三嵌段聚合物。
实施例1:
将二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段重复单元为10、聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段重复单元数为10的三嵌段聚合物10毫克溶于5毫升水中自组装即可得造影剂。
如图1所示，配浓度为0.5mg/mL水溶液，用透射电镜观察造影剂的微观状态。
如图2所示，配制浓度为0.5mg/mL水溶液，测试其流体力学半径。
如图3所示，配浓度为2mg/mL水溶液，选用Hep G2肿瘤小鼠，尾静脉注射200μL，用近红外二区成像仪观察其肿瘤位置的信号强度变化图。
如图4所示，配浓度为0.5mg/mL水溶液，用功率为500mW/cm2的808nm激光器，照射该水溶液5分钟，用红外成像仪记录该溶液随光照时间变化相应的温度变化图。
如图5所示，配浓度为0.5mg/mL水溶液，用功率为500mW/cm2的808nm激光器，照射该水溶液5分钟，用红外成像仪记录该溶液随光照时间变化相应的光热图。
如图6所示，配浓度为2mg/mL水溶液，尾静脉注射200μL，用功率为500mW/cm2的808nm激光器对Hep G2肿瘤小鼠的热成像图。
如图7所示，配浓度为2mg/mL水溶液，尾静脉注射200μL，用功率为500mW/cm2的808nm激光器对Hep G2肿瘤小鼠肿瘤部位进行治疗，肿瘤缩小实物图。
实施例2:
将二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段重复单元为10、聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段重复单元数为30的三嵌段聚合物10毫克溶于5毫升水中自组装即可得造影剂。
实施例3:
将二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段重复单元为15、聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段重复单元数为20的三嵌段聚合物15毫克溶于5毫升水中自组装即可得造影剂。
实施例4:
将二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段重复单元为20、聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段重复单元数为10的三嵌段聚合物10毫克溶于5毫升水中自组装即可得造影剂。
实施例5:
将二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段重复单元为20、聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段重复单元数为50的三嵌段聚合物15毫克溶于5毫升水中自组装即可得造影剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下：
其中：n为10-20；x为10-50。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的合成路线为：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为10，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为10。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为10，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为30。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为15，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为20。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为20，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为10。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：二酮吡咯并吡咯-噻吩嵌段的重复单元数n为20，聚(乙二醇)丙烯酸酯嵌段的重复单元数x为50。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物作为近红外二区成像造影剂的应用。
9.如权利要求1-7任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
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