KR101504622B1 - 고차가지구조 고분자 및 그들의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 복수의 가지를 포함하는 고분자 뼈대구조를 가진 가지형, 수지상 결정형 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터) 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 고분자 뼈대구조는 하나 이상의 2차 아민 결합 및 하나 이상의 3차 아민 결합을 가진다. 가지형 폴리(아미노 에스터)는 디아민 단량체와 함께 트리스(아크릴레이트 에스터) 단량체 또는 테트라키스(아크릴레이트 에스터) 단량체의 마이클 첨가반응에 의해 제조된다. 한 측면에서, 디아민 단량체는 1차 아미노기 및 2차 아미노기를 가진다. 폴리(아미노 에스터) 화합물은 적당한 시약과 함께 반응시켜 마개화될 수 있다. 본 발명은 또한 약물, DNA 또는 RNA와 같은 생체활성제의 운반; 또는 생체 적합성 영상과 같은 적용에 관한 것이지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
고차가지구조 고분자, 폴리에틸렌이민(PEI), 가지형 폴리(아미노 에스터)

Description

고차가지구조 고분자 및 그들의 응용{HYPERBRANCHED POLYMERS AND THEIR APPLICATIONS}
관련된 적용에 관한 상호참조
본 출원은 여기서 모든 목적에 대해 전부 참조로 통합되는 2005년 4월 29일에 출원된 미국 가출원 제60/676,451호를 우선권으로 주장한다.
바이러스 매개 전달의 전형적인 접근은 환자에게 바이러스 유도성 면역 반응을 일으키거나 암의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 생체활성제, 예를 들어 DNA, RNA, 단백질 또는 약물의 전달에 관한 안전하고도 효율적인 벡터가 요구된다.
비바이러스 벡터는 면역성에 관한 문제가 없기 때문에 많은 관심을 끌어왔다. 폴리에틸렌이민(PEI)은 DNA 응축제 및 세포 형질감염 벡터로서 광범위하게 연구되어왔다. 그러나 PEI 고분자는 시험관 및 생체에서 상당한 수준의 세포독성을 보이며 생체 분해성이 있는 것도 아니어서 장기 치료에는 안전하지 않을 수 있다.
어떤 폴리(에스터 알킬렌이민)은 고분자가 생체 분해성이 있고 생리적 용액에서 양이온이며 낮은 세포독성을 가지기 때문에 생체활성제의 전달을 위한 벡터로서 유용할 가능성이 있다. 그러나 폴리(에스터 알킬렌이민)은 당해 업계에서 생리적 조건에서 제한된 용해도를 가지거나 조제하기가 어려운 것으로 알려져 있다. 많은 다른 종류의 양이온성 고분자가 PEI에 비해 낮은 세포 형질감염 효율성을 보이는 벡터로서 사용하기 위해 제안되어 왔으며 이러한 세포 형질감염 효율성은 세포 형질감염되는 세포의 종류나 따라 바뀔 수 있다.
따라서, 상술한 내용 및 기타 문제점을 극복하기 위한 다른 생체 분해성 고분자를 개발하는 것이 필요하다. 놀랍게도, 본 발명은 이 문제 및 다른 필요조건을 만족한다.
발명의 요약
본 발명은 고분자 뼈대구조에서 두 개의 선택적으로 치환된 질소 단위 사이에 에스터 결합 또는 에스터-유사 결합을 가진 새로운 가지형, 수지상 결정형 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터) 화합물에 관한 것이다. 한 측면에서, 상기 화합물은 고분자 뼈대구조에서 하나 이상의 2차 아민 결합 및 하나 이상의 3차 아민 결합을 가진다. 유리하게, 가지형 폴리(아미노 에스터)는 높은 2차 및 3차 아미노기의 밀도, 낮은 세포독성, 높은 세포 형질감염 효율 및 높은 용해도를 가진다. 또한, 고분자의 수지상 결정형 구조 역시 효율적 전달을 위해 생체활성제를 캡슐에 넣는 장점을 가진다. 수지상 결정형 고분자의 구형 구조 역시 부피당 더 많은 수의 아민 및 에스터 기능기를 가지는 독특한 장점을 제공하는데, 이점은 우수한 생체 분해성 및 높은 세포 형질감염 효율을 달성하는데 필수적이며 중요하다.
본 발명은 두 개의 선택적으로 치환된 질소 단위 사이에 삽입된 에스터 결합 또는 에스터-유사 결합을 가진 생체 분해성 폴리(아미노 에스터)를 제공한다. 구체예에서, 고분자 뼈대구조는 고차가지구조 폴리에틸렌이민의 그것과 유사한 아민 구조인 1차, 2차 및 3차 아민을 가진 생체 분해성 폴리(아미노 에스터)의 경우처럼 주변에 하나 이상의 2차 아민 결합 및 하나 이상의 3차 아민 결합, 그리고 하나 이상의 1차 아민을 포함한다.
한 측면에 따르면, 본 발명은 아래의 화학식의 구조를 가진 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00001
화학식 (I)에서, 아랫첨자 x는 1과 약 10,000 사이의 정수이고; 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌(hydrocarbyl)로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 히드로카빌, 히드록실 또는 티오히드록실이고 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z가 결합되어 고리 구조를 형성하고, 여기서 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며; 각각의 Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하며; Y1은 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; A는 H, NH2, 히드로카빌, 실릴, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 히드록실, 아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴, 디알킬아미노 및 디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 B1 및 B2는 독립적으로 H 또는 히드로카빌이다.
다른 측면에서, 본 발명은 아래의 화학식의 구조를 가진 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00002
화학식 (II)에서, 아랫첨자 x는 독립적으로 아랫첨자 x는 1과 약 10,000 사이의 정수이고; 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이고; 각각의 L1, L2 및 L3은 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 히드로카빌, 히드록실 또는 티오히드록실이고 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z가 결합되어 고리 구조를 형성하고, 여기서 각각의 R10, R11, R13, R14 및 R17은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며; 각각의 Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R15, R16 및 R18이 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하며; Y2는 C, 실릴, 테트라알킬, 테트라아릴, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노, 테트라헤테로알킬렌, 테트라시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; A는 H, NH2, 히드로카빌, 실릴, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 히드록실, 아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴, 디알킬아미노 및 디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 B1, B2 및 B3는 독립적으로 H 또는 히드로카빌이다.
또다른 측면에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 아래의 화학식 (V)를 가진 아크릴레이트 단량체를 아래의 화학식 (VI) 및 화학식 (VII)으로 구성된 군으로부터 선택되는 디아민 단량체와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007086043675-pct00003
Figure 112007086043675-pct00004
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이고; R12는 히드로카빌 또는 히드록실 또는 티오히드록실이고; 각각의 R13, R14, R19 및 R20은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며; Y1은 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 한다.
여전히 다른 측면에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 아래의 화학식을 가진 단량체를 동종중합(homopolymerizing)하는 단계를 포함한다:
Figure 112007086043675-pct00005
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이고; 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z가 결합되어 고리 구조를 형성하고, 여기서 R5는 독립적으로 히드로카빌 또는 히드록실 또는 티오히드록실이며; 각각의 R13, R14, R10 및 R11은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며; Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R92가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하며; Y1은 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 아래의 화학식을 가진 단량체를 동종중합하는 단계를 포함한다:
Figure 112007086043675-pct00006
화학식 (IV)에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이고; 각각의 L1, L2 및 L3은 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 히드로카빌, 히드록실 또는 티오히드록실이고 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z가 결합되어 고리 구조를 형성하고, 여기서 각각의 R10, R11, R13, R14 및 R17은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며; 각각의 Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R15, R16 및 R18이 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하며; Y2는 C, 실릴, 테트라알킬, 테트라아릴, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노, 테트라헤테로알킬렌, 테트라시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; A는 H, NH2, 히드로카빌, 실릴, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 히드록실, 아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴, 디알킬아미노 및 디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 B1, B2 및 B3는 독립적으로 H 또는 히드로카빌이다.
여전히 다른 측면에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 아래의 화학식 (VIII)를 가진 아크릴레이트 단량체를 아래의 화학식 (VI) 및 화학식 (VII)으로 구성된 군으로부터 선택되는 디아민 단량체와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007086043675-pct00007
Figure 112007086043675-pct00008
상기 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이고; R12는 독립적으로 히드로카빌 또는 히드록실 또는 티오히드록실이고; 각각의 R13, R14, R19 및 R20은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않으며; Y2는 C, 실릴, 테트라알킬, 테트라아릴, 테트라아릴렌, 테트라키스-N,N-디알킬아미노, 테트라키스-N,N-디아릴아미노 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택되며; Z는 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R15, R16 및 R18이 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 한다.
다른 측면에서, 본 발명은 가지형 폴리(아미노 에스터) 및 생체활성제를 가진 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 화합물의 양성자화된 형태를 얻기 위해 본 발명의 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 용해하는 단계 및 혼합물을 제조하기 위해 생체활성제와 함께 상기 화합물의 양성자화된 형태를 혼합하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 DNA 또는 RNA 분자 또는 그들의 염 및 가지형 폴리(아미노 에스터)를 가진 세포의 형질감염을 위한 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 세포를 형질감염하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 세포와 가지형 폴리(아미노 에스터)를 가지며 DNA 또는 RNA 분자 또는 그들의 염과 함께 혼합된 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
여전히 다른 측면에서, 본 발명은 영상제(imaging agent)로서 유용한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 가지형 폴리(아미노 에스터)와 선택적으로 표적제(targeting agent)를 포함한다.
여전히 다른 측면에서, 영상제의 제조에 있어서 본 발명의 조성물의 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 신규의 가지형, 수지상 결정형 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터) 화합물 및 그들의 응용에 관한 것이다. 적당한 응용은 약물, DNA 또는 RNA와 같은 생체활성제의 전달 또는 생체친화성 영상제를 포함하지만, 이것에 제한되는 것은 아니다.
I. 정의
여기서 사용된, 용어 "히드로카빌"은, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으며 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 알킬설포닐아미드, 아릴설포닐아미드, 설포닐아미딜알킬, 티오알킬 및 할로알킬과 같은 가지형 및 가지가 없는 알킬; 히드록시알케닐, 아미노알케닐, 아미딜알케닐, 티오알케닐, 카복시알케닐, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 실릴알케닐, 알케닐설포닐알케닐, 아릴설포닐알케닐, 알케닐설피닐알케닐, 아릴설피닐알케닐, 알케닐설포닐아미드, 아릴설포닐아미드, 설포닐아미딜알케닐 및 할로알케닐과 같은 가지형 및 가지가 없는 알케닐; 히드록시알키닐, 아미노알키닐, 아미딜알키닐, 티오알키닐, 카복시알키닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알키닐, 실릴알키닐, 알키닐설포닐알키닐, 아릴설포닐알키닐, 알키닐설피닐알키닐, 아릴설피닐알키닐, 알키닐설포닐아미드, 아릴설포닐아미드, 설포닐아미딜알키닐 및 할로알키닐과 같은 가지형 및 가지가 없는 알키닐; 아릴, 헤테로아릴, 카바모일, 카바모일-아미노, 카바모일-옥시, 티오카바모일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카보닐디옥시, 시아노, 알키노일, 아로일, 시클로알킬, 고리형 방향족 및 헤테로시클로알킬, 그리고 각각은 가지형 및 가지가 없는 알킬, 가지형 및 가지가 없는 알케닐, 가지형 및 가지가 없는 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카바모일, 카바모일-아미노, 카바모일-옥시, 티오카바모일, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카보닐디옥시, 시아노, 알키노일, 아로일, 시클로알킬, 고리형 방향족, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬티오, 아릴티오, 카복실, 아미딜, 알킬실릴, 아릴실릴, 헤테로아릴, 설포닐, 설피닐, 설폰아미드, 설포네이트, 알킬설포닐옥시, 카보닐디옥시, 유레이도(ureido), 티오유레이도, 이소사이네틸(isocynatyl), 히드록실, 티오, 아미노 및 실릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 탄화수소 라디칼을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 문맥에서, 용어 "히드로카빌"은, 예를 들어, 알콕시, 아릴옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아릴알킬아미노, 알킬아릴아미노, 알킬티오, 아릴티오, 카복실, 아미딜, 알킬실릴, 아릴실릴, 헤테로아릴, 설포닐, 설피닐, 설폰아미도, 알킬설포닐옥시, 카보닐디옥시, 유레이도, 티오유레이도 및 이소사이네틸처럼 헤테로원자를 매개로 하여 화합물에 연결되는 탄화수소 라디칼을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로원자"는 산소원자(O), 질소원자(N), 황원자(S) 및 실리콘원자(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "알킬"은, 그 자체 또는 다른 치환체의 부분으로서, 별도로 표시되지 않는 한, 표시된 탄소원자의 갯수(즉, C1-8은 하나에서 8개의 탄소를 의미)를 가진 직선형 또는 가지형 사슬 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 가진 불포화된 알킬기를 나타낸다. 비슷하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 가진 불포화된 알킬기를 나타낸다. 이와 같은 불포화된 알킬기의 제한되지 않은 예들은 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(l,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3,-프로피닐, 3-부티닐, 및 고차의 동족체 및 이성질체를 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 알킬기(또는 고리)를 나타내며, 여기서 질소 및 황원자는 선택적으로 산화되고, 상기 질소원자(들)은 선택적으로 4가 염화된다. 헤테로원자는 탄소 원자와 이중결합을 형성할 수 있다. 헤테로알킬기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔여기에 결합될 수 있다.
여기서 사용된, 용어 "알킬렌"은 그 자체 또는 다른 치환체의 부분으로서 가지형 또는 가지가 없는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 그것은 여기서 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일반적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며, 본 발명에서는 상기 기들이 12개 이하의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소원자를 가지는 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌기이다. 본 문맥에서, 용어 "알킬렌"은 또한, 예를 들어, -OCH2CH2CH2CH2CH2O-처럼 헤테로원자를 매개로하여 화합물에 결합되는 2가 라디칼을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "알케닐렌"은 그 자체 또는 다른 치환체의 부분으로서 가지형 또는 가지가 없는 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 그것은 여기서 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일반적으로, 알케닐(또는 알케닐렌)기는 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며, 본 발명에서는 상기 기들이 12개 이하의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하다. "저급 알케닐" 또는 "저급 알케닐렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소원자를 가지는 짧은 사슬 알케닐 또는 알케닐렌기이다. 본 문맥에서, 용어 "알케닐렌"은 또한, 예를 들어, -OCH=CH2CH2CH=CHO-처럼 헤테로원자를 매개로하여 화합물에 결합되는 2가 라디칼을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "알키닐렌" 그 자체 또는 다른 치환체의 부분으로서가지형 또는 가지가 없는 알킨으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, 그것은 여기서 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 일반적으로, 알키닐(또는 알키닐렌)기는 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며, 본 발명에서는 상기 기들이 12개 이하의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하다. "저급 알키닐" 또는 "저급 알키닐렌" 은 일반적으로 8개 이하의 탄소원자를 가지는 짧은 사슬 알키닐 또는 알키닐렌이다. 본 문맥에서, 용어 "알키닐렌"은 또한, 예를 들어, -OCCCH2CCO-처럼 헤테로원자를 매개로하여 화합물에 결합되는 2가 라디칼을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "시클로알킬"은 약 3 내지 약 12개의 탄소원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 고리형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬기는 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아릴, 아미딜, 에스터, 히드록시, 할로, 카복실, 알킬카복실산, 알킬카복실릭 에스터, 카복사미도, 알킬카복사미도, 옥소, 알킬설피닐 및 나이트로로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. "시클로알킬"은 또한, 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 이중고리형 및 다중고리형 탄화수소 고리를 나타내는 것을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "시클로알킬렌"은 약 3 내지 약 12개의 탄소원자를 포함하는 포화된 또는 불포화된 2가 고리형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬렌기는 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 아릴, 아미딜, 에스터, 히드록시, 할로, 카복실, 알킬카복실산, 알킬카복실릭 에스터, 카복사미도, 알킬카복사미도, 옥소, 알킬설피닐 및 나이트로로로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵타-1,3-디에닐, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. "시클로알킬렌"은 또한, 예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄과 같은 이중고리형 및 다중고리형 탄화수소 고리를 나타내는 것을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로시클릭 고리 또는 기" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 4개의 탄소원자가 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황원자로 대체된 약 2 내지 약 12개의 탄소원자(바람직하게는 약 4 내지 약 6개의 탄소원자)를 가진 포화된 또는 불포화된 고리형 탄화수소기를 나타낸다. 질소 및 황원자는 선택적으로 산화되며, 상기 질소원자(들)상기 질소원자(들)은 선택적으로 4가 염화된다. 황은 티오, 설피닐 또는 설포닐 산화 상태가 될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 또는 기는 방향족 탄화수소기에 융합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬, 히드록시, 옥소, 티알, 할로, 카복실, 카복실릭 에스터, 알킬카복실산, 알킬카복실릭 에스터, 아릴, 아릴카복실산, 아릴카복실릭 에스터, 아미딜, 에스터, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬설피닐, 카바모일, 티오카바모일, 설폰산, 설포닉 에스터, 설폰아미도 및 나이트로로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 헤테로시클릭기는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 3-피롤리닐, 4,5,6-트리히드로-2H-피라닐, 피리디닐, 1,4-디히드로피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티오페닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라졸릴, 피놀리닐, 피롤리디닐, 옥사졸리디닐 1,3-디옥소라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모폴리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 벤조(b)티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸리닐, 퀴놀리닐, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소원자가 하나 이상의 질소, 산소 및/또는 황원자로 대체된 약 2 내지 약 12개의 탄소원자(바람직하게는 약 4 내지 약 6개의 탄소원자)를 가진 포화된 또는 불포화된 고리형 탄화수소기를 나타낸다. 질소 및 황원자는 선택적으로 산화되며, 상기 질소원자(들)상기 질소원자(들)은 선택적으로 4가 염화된다. 황은 티오, 설피닐 또는 설포닐 산화 상태가 될 수 있다. 헤테로시클릭 고리 또는 기는 방향족 탄화수소기에 융합될 수 있다. 헤테로시클릭기는 상기 헤테로시클로알킬에 대해 정의된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로시클릭 화합물"은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 단일 및 다중고리형 화합물을 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "아릴"은, 별도로 표시되지 않는 한, 단일 고리 또는 서로 융합되거나 공유결합된 다중 고리(셋 이상의 고리)가 될 수 있는 다중불포화된, 일반적으로 방향족, 탄화수소기를 의미한다. 아릴기의 제한되지 않는 예들은 페닐, 피리딜, 나프틸, 비페닐, 퀴노일, 테트라히드로나프틸, 푸라닐, 인다닐, 인데닐, 인도일, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 아릴기(이중고리형 아릴기를 포함한)는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 할로, 시아노, 알킬설피닐, 히드록시, 카복실, 카복실릭 에스터, 알킬카복실산, 알킬카복실릭 에스터, 아릴, 아릴카복실산, 아릴카복실릭 에스터, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 아미딜, 에스터, 카복사미도, 알킬카복사미도, 카보밀, 설폰산, 설포닉 에스터, 설폰아미도 및 나이트로로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환된 아릴기는 테트라플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 설폰아미드, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 나타내며, 여기서 질소 및 황원자는 선택적으로 산화되고, 상기 질소원자(들)은 선택적으로 4가 염화된다. 헤테로원자는 탄소 원자와 이중결합을 형성할 수 있다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 잔기에 결합될 수 있다. 제한되지 않는 헤테로아릴기의 예들은 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 포함한다. 각각의 상기 유명한 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환체들은 상기 아릴의 정의 부분에서 정의된 허용되는 치환체의 군으로부터 선택된다.
여기서 사용된, 용어 "아릴알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에 결합된, 여기서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 나타낸다. 간결함을 위해, 용어 "아릴"이 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)와 조합되어 사용될 때, 아릴 및 헤테로아릴 고리는 모두 여기서 정의된 바와 같다는 것을 포함한다. 제한되지 않는 아릴알킬기는 벤질, 페닐에틸, 피리딜메틸, 4-히드록시벤질, 3-플루오로벤질, 2-플루오로페닐에틸, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "아릴알케닐"은 여기서 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼에 결합된, 여기서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 나타낸다. 제한되지 않는 아릴알케닐기의 예들은 스티릴, 프로페닐페닐, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "헤테로시클릭알킬" 또는 "헤테로알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에 결합된, 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 라디칼을 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "알콕시"는 R50O-를 나타내며, 여기서 R50은 알킬기이다. R50은 C1 -8 저급 알킬기가 될 수 있다. 알콕시기의 제한되지 않는 예들은 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 시클로펜틸옥시, 트리플루오로메톡시, 및 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "아릴옥시"는 R55O-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 아릴옥시기의 제한되지 않는 예들은 나프틸옥시, 퀴놀릴옥시, 이소퀴놀리지닐옥시, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "알킬티오"는 R50S-를 나타내며, 여기서 R50는 정의된 바와 같은 알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "아릴알콕시" 또는 "알콕시아릴"은 여기서 정의된 바와 같은 아릴기에 결합된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 아릴알콕시기의 제한되지 않는 예들은 벤질옥시, 페닐에톡시, 클로로페닐에톡시, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "알콕시알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된, 여기서 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 알콕시알킬기의 제한되지 않는 예들은 메톡시메틸, 메톡시에틸, 이소프로폭시메틸, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "시클로알콕시"는 R54O-를 나타내며, 여기서 R54는 시클로알킬기 또는 가교된 시클로알킬기이다. 시클로알콕시기의 예들은 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 노르보닐옥시, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
*여기서 사용된, 용어 "시클로알킬티오"는 R54S-를 나타내며, 여기서 R54는 여기서 정의된 바와 같은 시클로알킬기 또는 가교된 시클로알킬기이다. 시클로알킬티오기의 제한되지 않는 예들은 시클로프로필티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 노르보닐티오, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "옥소"는 -O- 또는 =0을 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "히드록시알킬" 또는 "히드록시아릴"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬 또는 아릴기에 결합된 히드록시기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 요오드(I), 브롬(Br), 클로린(Cl), 및/또는 플루오린(F)을 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "아미노"는 -NH2, 여기서 정의된 바와 같은 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아릴아미노기, 디아릴아미노기, 알킬아릴아미노기, 아릴알킬아미노기, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
*여기서 사용된, 용어 "알킬아미노"는 R50NH-를 나타내며, 여기서 R50은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 알킬아미노기의 제한되지 않는 예들은 메틸아미노, 에틸아미노, 부틸아미노, 시클로헥실아미노, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "아릴아미노"는 R55NH-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "디알킬아미노"는 R52R53N-를 나타내며, 여기서 R52 및 R53은 각각 독립적으로 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 전형적인 디알킬아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸 프로파길아미노, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "디아릴아미노"는 R55R60N-를 나타내며, 여기서 R55 및 R60은 각각 독립적으로 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬아릴아미노 또는 아릴알킬아미노"는 R52R55N-를 나타내며, 여기서 R52는 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이고, R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬아릴알킬아미노"는 R52R79N-를 나타내며, 여기서 R52는 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이고, R79는 아릴알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬시클로알킬아미노"는 R52R80N-를 나타내며, 여기서 R52는 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이고, R80은 여기서 정의된 바와 같은 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "아미노알킬"은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아릴아미노기, 디아릴아미노기, 알킬아릴아미노기 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 아미노알킬기의 제한되지 않는 예들은 디메틸아미노프로필, 디페닐아미노시클로펜틸, 메틸아미노메틸, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "아미노아릴"은 알킬아미노기, 아릴아미노기 또는 아릴알킬아미노기에 결합된 아릴기를 나타낸다. 아미노아릴기의 제한되지 않는 예들은 아닐리노, N-메틸아닐리노, N-벤질아닐리노, 기타 같은 종류의 것을 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "티오"는 -S- 또는 -SH를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "설피닐"은 -S(O)-를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "설포닐"은 -S(O)2-를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "설포네이트"는 -0-S(O)2-O-, R50O-S(O)2-O- 또는 R55-O-S(O)2-O-를 나타내며, 여기서 R50은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이고 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "설폰아미도"는 -S(O)2-N(R51)(R57)를 나타내며, 여기서 R51 및 R57은 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합하는 경우에는 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리, 시클로알킬기 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬설폰아미도"는 여기서 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 설폰아미도기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "아릴설폰아미도"는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 설폰아미도기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "알킬티오"는 R50S-를 나타내며, 여기서 R50은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이다(바람직하게는 여기서 정의된 바와 같은 저급 알킬기).
여기서 사용된, 용어 "아릴티오"는 R55S-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "아릴알킬티오"는 여기서 정의된 바와 같은 알킬티오기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "알킬설피닐"은 R50-S(O)-를 나타내며, 여기서 R50은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬설포닐"은 R50-S(O)2-를 나타내며, 여기서 R50은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬설포닐옥시"는 R50-S(O)2-O-를 나타내며, 여기서 R50은 여기서 정의된 바와 같은 알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "아릴설피닐"는 R55-S(O)-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "아릴설포닐"은 R55-S(O)2-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "아릴설포닐옥시"는 R55-S(O)2-O-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "아미딜"은 R51C(O)N(R57)-을 나타내며, 여기서 R51 및 R57은 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 아릴기, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
여기서 사용된, 용어 "카바모일"은 -C(O)N(R51)(R57)을 나타내며, 여기서 R51 및 R57은 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합한 것은 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "티오카바모일"은 -C(S)N(R51)(R57)을 나타내며, 여기서 R51 및 R57은 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합한 것은 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "카바모일-옥시"는 -OC(O)N(R51)(R57)을 나타내고 용어 "카바모일-아미노"는 -N(R61)C(O)N(R51)(R57)을 나타내며, 여기서 R51, R57 및 R61은 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합한 것은 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "티오카바모일-옥시"는 -OC(S)N(R51)(R57)을 나타내고 용어 "티오카바모일-아미노"는 -N(R61)C(S)N(R51)(R57)을 나타내며, 여기서 R51, R57 및 R61은 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합한 것은 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "카복실"은 R76(O)CO-를 나타내며, 여기서 R76은 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이다.
여기서 사용된, 용어 "알카노일"은 R52-C(O)-를 나타내며, 여기서 R52는 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "아로일"은 R55-C(O)-를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴기, 헤테로아릴기이다.
여기서 사용된, 용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)OR52를 나타내며, 여기서 R52는 H, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬이다.
여기서 사용된, 용어 "아릴옥시카보닐"은 -C(O)OR56를 나타내며, 여기서 R55는 여기서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
여기서 사용된, 용어 "알킬카복실릭 에스터"는 여기서 정의된 바와 같은 카복실릭 에스터기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "아릴카복실산"은 여기서 정의된 바와 같은 카복실기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "아릴카복실릭 에스터" 및 "아릴카복실"은 여기서 정의된 바와 같은 카복실릭 에스터기에 결합된 여기서 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "유레이도"는 -N(R59)C(O)N(R51)(R57)을 나타내며, 여기서 R51, R57 및 R59는 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합한 것은 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된 용어 "티오유레이도"는 -N(R59)C(S)N(R51)(R57)을 나타내며, 여기서 R51, R57 및 R59는 각각 독립적으로 수소 원자, 여기서 정의된 바와 같은 알킬기, 시클로알킬, 아릴기, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리이고, 또는 R51 및 R57이 함께 결합한 것은 여기서 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리 또는 가교된 시클로알킬기이다.
여기서 사용된, 용어 "실릴"은 -Si(R73)(R74)(R75)를 나타내고, 여기서 R73, R74 및 R75는 각각 독립적으로 공유결합, H, 여기서 정의된 바와 같은 저급 알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아릴알콕시, 할라이드 또는 카복실이다.
여기서 사용된, 용어 "알콕시," "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 그들의 전형적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기, 또는 황원자를 매개로 하여 분자의 잔기에 결합한 그것의 알킬기를 나타낸다. 추가적으로, 디알킬아미노기에 대한, 알킬 부분은 동일하거나 다를 수 있으며 또한 각 부분이 결합하도록 하는 질소원자와 함께 3-12원 고리를 형성하도록 결합될 수 있다. 따라서 -NRmRn으로 표시되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 아제티디닐, 기타 같은 종류의 것을 포함하는 것을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그들 자체 또는 다른 치환체의 부분으로서, 별도로 표시되지 않는 한, 플루오린, 클로린, 브롬, 또는 요오드원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 -4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 기타 같은 종류의 것을 포함하는 것을 의미한다.
여기서 사용된, 용어 "아릴렌"은 그 자체 또는 다른 치환체의 부분으로서 단일 고리 또는 서로 융합되거나 공유결합된 다중 고리(셋 이상의 고리)가 될 수 있는 다중불포화된, 일반적으로 방향족, 탄화수소기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 선택적으로, 방향족 고리(들)은 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 일반적으로, 아릴 (또는 아릴렌)기는 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며, 본 발명에서는 상기 기들이 12개 이하의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하다.
여기서 사용된, 용어 "트리아릴렌" 및 "테트라아릴렌"은 단일 고리 또는 서로 융합되거나 공유결합된 다중 고리(셋 이상의 고리)가 될 수 있는 다중불포화된, 일반적으로 방향족, 탄화수소기로부터 각각 유도된 3가 및 4가 라디칼을 의미한다. 선택적으로, 방향족 고리(들)은 하나 이상의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 일반적으로, 트리아릴(또는 트리아릴렌)기는 1 내지 30개의 탄소원자를 가지며, 본 발명에서는 상기 기들이 12개 이하의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하다.
알킬 라디칼(알킬렌, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬을 주로 나타내는 기들을 포함)에 대한 치환체는 (0 내지 (2m'+l)의 범위에서(여기서 m'은 라디칼인 탄소원자의 전체수) -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(0)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기가 될 수 있다. R', R" 및 R'"은 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1 -8 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 아릴, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 C1 -8 알킬, C1 -8 알콕시 또는 C1 -8 티오알콕시기, 또는 치환되지 않은 아릴-C1 -4 알킬기를 나타낸다. R' 및 R"가 동일한 질소원자로 결합될 때, 그들은 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7원 고리를 형성하는 질소원자와 함께 결합될 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하게 되며 일반적으로 0 내지 방향족 고리 시스템상의 열린 원자가(open valences)의 전체 숫자의 범위에서 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R'", -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C8)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C8)알킬로부터 선택된다. 여기서, R', R" 및 R'"은 각각 독립적으로 수소, C1 -8 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 아릴, 1-3 할로겐으로 치환된 아릴, C3 -6 시클로알킬, C2 -8 알케닐, C2 -8 알키닐, 치환되지 않은 아릴 및 헤테로아릴, (치환되지 않은 아릴)-C1 -8 알킬 및 치환되지 않은 아릴옥시-C1 -8 알킬기로부터 선택된다. 다른 적당한 치환체들은 1-8 탄소원자로부터의 알킬렌 범위에 의해 고리 원자로 결합되는 각각의 상기 아릴 치환체를 포함한다.
여기서 사용된, 용어 "수지상 결정형 단위" 또는 "가지형 단위"는 셋 이상의 공유결합을 매개로 하여 고분자 뼈대구조로 공유결합되고, 그것에 의하여 상기 고분자 뼈대구조의 분기를 유발한 폴리(아미노 에스터)의 구조적 단위를 나타낸다. 본 발명의 가지형 단위는 상기 화학식에 의해 정의된 구조를 가질 수 있다. 여기서 또한 사용된, 용어 "수지상 결정형" 또는 "가지형" 또는 "고차가지구조"는 호환성이 있으며 하나 이상의 다른 가지를 가진 고분자 뼈대구조의 하나의 가지에서 가지형 고분자를 나타낸다. 수지상 결정형 단위는 아래의 예시적 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007086043675-pct00009
여기서 사용된, 용어 "가지 포인트"는 하나의 고분자 뼈대구조 또는 가지(복수의 반응되는 단량체를 포함)가 둘 이상의 다른 고분자 뼈대구조 또는 가지들(복수의 반응되는 단량체를 포함)과 공유 결합된 고분자에서의 포인트를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "아크릴레이트" 또는 "아크릴레이트 단량체"는 아크릴레이트의 카보닐기와 컨쥬게이션된 탄소-탄소 이중 결합을 가진 하나 이상의 아크릴레이트 기능기를 포함하는 분자를 나타낸다. 여기서 사용된, 용어 "아크릴레이트"는 또한 아크릴레이트의 카보닐기와 컨쥬게이션된 탄소-탄소 이중 결합을 가진 하나 이상의 아크릴레이트 기능기를 포함하는 구조적 특색을 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "트리아크릴레이트" 또는 "트리스(아크릴레이트 에스터)" 또는 "트리아크릴레이트 에스터"는 호환성이 있으며 일반적인 구조에 결합하는 세 개의 아크릴레이트 기능기를 가진 아크릴레이트 단량체를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "테트라아크릴레이트" 또는 "테트라키스(아크릴레이트 에스터)" 또는 "테트라아크릴레이트 에스터"는 호환성이 있으며 일반적인 구조에 결합하는 네 개의 아크릴레이트 기능기를 가진 아크릴레이트 단량체를 나타낸다.
여기서 사용된, 용어 "에스터 결합(들)"은 고분자 뼈대구조에서 화학식 -OC(O)-CH(R70)-을 가진 구조적 단위를 나타내며, 여기서 R70은 is H, 히드록실, 티오히드록실 또는 여기서 정의된 바와 같은 히드로카빌이다.
여기서 사용된, 용어 "선형 단위" 두 개의 공유결합을 매개로 하여 고분자 뼈대구조에 공유 결합하고, 그것에 의하여 실질적인 선형 방식으로 상기 고분자 뼈대구조를 연장하는 폴리(아미노 에스터)의 구조적 단위를 나타낸다. 선형 단위는 아래의 예시적 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007086043675-pct00010
여기서 사용된, 용어 "말단 단위"는 고분자 사슬의 종단 또는 말단에 존재하는 폴리(아미노 에스터)의 구조적 단위를 나타낸다. 말단 단위는 아래의 예시적 구조를 가질 수 있다:
Figure 112007086043675-pct00011
여기서 사용된, 용어 "디아민 단량체"는 하나의 2차 아미노기 및 하나의 1차 아미노기를 가진 화합물을 나타낸다. 상기 화합물은 또한 하나 이상의 3차 아미노기를 포함할 수 있다.
여기서 사용된, 용어 "아크릴레이트 단량체" 하나 이상의 아크릴레이트 기능기/부분 또는 아크릴레이트-유사 기능기/부분을 포함하는 화합물을 나타낸다. 아크릴레이트 기능기는 카보닐 또는 에스터기/부분과 컨쥬게이션하는 탄소-탄소 이중 결합을 가진다. 바람직하게, 아크릴레이트 단량체는 3, 4, 5 또는 6 아크릴레이트 기능기를 가진다.
여기서 사용된, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위한 용량과 필요한 기간에 대해 유효한 양을 나타낸다. 어떤 특정 치료제의 치료적 유효량은 병의 상태, 나이, 성별 및 개체의 몸무게, 그리고 개체에게서 원하는 반응을 도출해 내기 위한 화합물 능력에 따라 달라질 수 있다. 투약 처방 계획은 적당한 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 화합물의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 보다 중요한 점이 고려된다.
여기서 사용된, 용어 "예방적 유효량" 원하는 다양한 병의 발병 또는 진행의 속도를 방지하거나 금지하는 것과 같은 예방적 결과를 달성하기 위한 용량과 필요한 기간에 대해 유효한 양을 나타낸다. 예방적 유효량은 상기 치료적 유효량에 대해 정의된 바와 같이 결정될 수 있다. 특정 목적에 대해, 특별한 투약 처방 계획은 개체적 필요성과 조성물의 투여를 운영 또는 관리하는 사람의 전문가적 판단에 따라 시간이 조절될 수 있다.
여기서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "첨가물"은 생리적 적합성이 있는 어떤 및 모든 용매, 분산 수단, 코팅, 항바이러스제 및 항진균제, 등장 및 흡수 저해제, 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 한 구체예에서, 담체는 비경구 투여를 위해 적당하다. 다르게, 담체는 정맥 내, 복막 내, 근육 내, 혀밑 또는 경구 투여에 적당할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 살균 주입가능한 용매 또는 분산의 즉석 제조를 위한 살균 수용액 또는 분산 및 살균 파우더를 포함한다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 첨가물의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 어떤 전통적인 약제학적으로 허용가능한 담체 및 첨가물에 관한 것을 제외하고는 활성 화합물과 양립가능하며, 본 발명의 약제학적 조성물에서 그것의 사용은 의도되어있다. 보충되는 활성 화합물 또한 상기 조성물에 통합될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 상대적으로 무독성인 산 또는 염기로 제조되고, 여기서 정의된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능기를 포함할 때, 염기 첨가 염은 순수하거나 적당한 비활성 용매에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 염기와의 접촉에 의해 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도되는 염의 예들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 포타슘, 소듐, 아연, 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도되는 염의 예들은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모포린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로케인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 기타 같은 종류의 것과 같은 치환된 아민, 고리형 아민, 자연적으로 생성된 고리 아민 기타 같은 종류의 것을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능기를 포함할 때, 산 첨가 염은 순수하거나 적당한 비활성 용매에서 상기 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 바람직한 산과의 접촉에 의해 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 예들은 염산, 브롬화 수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 기타 같은 종류의 것과 같은 무기산으로부터 유도되는 것과 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 말레산, 벤조산, 숙신산, 수베릭(suberic)산, 푸말산, 만델린산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 기타 같은 종류의 것과 같은 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유도되는 염들을 포함한다. 또한 알긴산염(arginate), 기타 같은 종류의 것과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric)산, 기타 같은 종류의 것(예를 들어, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19을 참조하라)을 포함한다. 어떤 특정한 본 발명의 화합물은 화합물이 염기 또는 산 첨가 염 모두로 변환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 기능기 모두를 포함한다.
화합물의 중성 형태는 전형적인 방법으로 염기 또는 산과 염을 접촉하고 본래의 화합물을 분리하는 것에 의해 재생될 수 있다. 상기 화합물의 본래의 형태는 다양한 염 형태와 극성 용매에서의 용해도와 같은 어떤 물리적 특성 면에서 다르지만, 다른 점에서 상기 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 본래의 형태와 동등하다.
어떤 본 발명의 화합물은 수화 형태를 포함하는 용매화 형태나 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 의도된다. 어떤 본 발명의 화합물은 다중 결정 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태들은 본 발명에 의해 계획된 용도에 대해 동등하며 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 의도된다.
어떤 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체(regioisomers) 및 개개의 이성질체(예를 들어, 분리된 광학 이성질체)들은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 있어 원자 동위원소의 인위적 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 식별화 될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변화는, 방사성이든 아니든, 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 의도된다.
II. 일반론
본 발명은 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 질소 단위 사이에 에스터 또는 에스터-유사 결합을 가진 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제공한다. 한 측면에서, 상기 화합물은 하나 이상의 2차 아민 결합 및 하나 이상의 3차 아민 결합을 가진 수지상 결정형 고분자 뼈대구조를 가진다. 고차가지구조 또는 수지상 결정형 폴리(아미노 에스터)는 첨가 중합 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 병의 치료 및 예방에 있어서 화합물의 응용을 제공한다. 유리하게, 본 발명의 가지형 폴리(아미노 에스터)는 PEI와 같은 다른 고분자와 비교할 때, 더 높은 농도의 2차 및 3차 아미노기, 낮은 세포독성, 우수한 생체 적합성 및 생체 분해성, 뛰어난 세포 형질감염 효율 및 높은 용해도를 가진다. 구형-유사 구조의 수지상 결정형 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)는 또한 우수한 생체 분해성 및 높은 세포형질감염 효율을 달성하기 위해 중요한, 더 높은 밀도의 아민 및 에스터 기능적 결합을 가지는 특별한 장점을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 생체 분해성 폴리(아미노 에스터)는 셋 이상의 아크릴레이트 기능기와 하나의 1차 아미노기 및 하나의 2차 아미노기를 가진 디아민 단량체를 포함하는 아크릴레이트 단량체의 마이클 첨가 반응에 의해 제조될 수 있다. 생체 분해성 화합물의 가지화의 정도(degree)와 같은 특성은 아크릴레이트 및 디아민 단량체의 공급비를 다양하게 하여 조절될 수 있다. 안정도를 증대시키고/거나 고분자를 더 기능화하기 위해 가지형 폴리(아미노 에스터)는 또한 적당한 말단-캡핑제(end-capping agent)와의 반응에 의해 말단-마개화될 수 있다. 유리하게, 상기 방법은 운영하기 쉽고, 높은 수율로 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 형질감염 세포에 대한 약제학적 조성물 및 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 유전자 치료에서 치료제 또는 벡터로 사용될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명의 수지상 결정형 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터) 화합물은 UV 광에 의해 여기될 때, 예측하지 못한 강한 형광을 발견하였다. 본 발명은 또한 생체친화성 영상제 제조를 위해 유용한 조성물로 의도된다.
III. 화합물
본 발명은 하나 이상의 2차 아민 결합 및 하나 이상의 3차 아민 결합을 포함하는 수지상 결정형 고분자 뼈대구조를 가진 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 제공한다. 바람직하게, 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물은 두 개의 치환되거나 치환되지 않은 질소 단위 사이에 에스터 또는 에스터-유사 결합을 가진다.
한 측면에서, 본 발명은 아래의 화학식을 가진 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물이다:
Figure 112007086043675-pct00012
상기 화학식 (I)에서, 아랫첨자 x는 1 및 약 10,000 사이의 정수이다. 바람직하게, x는 1 및 2000 사이이다. 한 구체예에서, x는 1이다. 구체예에서, 상기 화합물은 약 1 내지 약 10, 1 내지 3, 2 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 6, 3 내지 7 또는 6 내지 10의 다분산 지수(polydispersity index)를 가진다. 바람직하게, 상기 다분산 지수는 약 1 내지 약 5이며, 예를 들어, 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 1에 가까운 다분산 지수를 가진다. 다분산 지수는 제조된 고분자의 다분산의 측정이다. 좁은 다분산 지수는 샘플에서 모든 고분자가 유사한 사슬 길이 또는 반복단위를 가진다는 점을 나타낸다. 예를 들어, 같은 크기 및/또는 분자량의 분자를 포함하는 순수한 샘플은 1과 동등한 다분산 지수를 가진다. 상기 화합물은 약 500 g/mol 내지 약 600,000 g/mol의 분자량을 가진다.
각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 각각의 R1, R2 및 R3는 수소, 중수소, 또는 히드로카빌이다. 바람직하게, 상기 히드로카빌은 C1 -8 알킬 또는 C1 -8 헤테로알킬이다. 다른 더욱 바람직한 구체예에서, 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 중수소 또는 CH3이다. 더욱 바람직한 구체예에서, R1, R2 및 R3는 수소 또는 중수소이다.
각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이다. 바람직한 구체예에서, 두 개의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 삼중수소이다. 다른 바람직한 구체예에서, 셋의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 삼중수소이다. 아직 다른 바람직한 구체예에서, 넷의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 삼중수소이다. 여전히 다른 바람직한 구체예에서, 다섯의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 삼중수소이다. 가장 바람직한 구체예에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소 또는 중수소이다.
L1 및 L2는 2가 연결기이다. 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13 및 R14는 고리형 구조를 형성하기 위해 N 및 Z로 결합된다. 구체예에서, L1 및 L2는 NR12이다. 여전히 다른 구체예에서, L1은 NR12이고 L2는 N(-R13-)(-R14-)Z; 또는 L2는 NR12이고 L1은 N(-R13-)(-R14-)Z이다. 여전히 다른 구체예에서, L1 및 L2는 N(-R13-)(-R14-)Z이다.
R12는 독립적으로 H, 히드로카빌, 히드록실 또는 티오히드록실이 될 수 있다. 바람직한 구체예에서, R12는 H, 히드로카빌 또는 히드록실이다. 더욱 바람직한 구체예에서, R12는 H, C1 - 8알킬, C1 - 8시클로알킬, C1 - 8헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이다.
각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2-3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이 될 수 있고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 바람직한 구체예에서, R10, R11, R13 및 R14는 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이 될 수 있다. 좀더 바람직하게, R10, R11, R13 및 R14는 예를 들어, CH2-CH2와 같은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌이다.
각 Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 트리스-N-알킬, N-아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가지지 않는 것을 조건으로 한다. C-히드로카빌은 CC1 - 8알킬, C-시클로알킬, C-헤테로알킬, C-아릴 또는 C-헤테로아릴이 될 수 있다. 트리아릴렌은 트리페닐렌 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노 및 트리스-N-알킬, N-아릴아미노 화학식 [NRak]3Rk를 가지며, 여기서 각각의 Rak 및 Rk는 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다. Rak는 바람직하게 C1 - 8알킬, C1 - 8시클로알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴알킬이다. 실릴기는 SiH. 아릴실릴, 아릴알킬실릴 또는 알킬실릴이 될 수 있다. 금속은 B, Al, Ga, In 또는 Tl과 같은 주그룹 금속; 또는 Fe, Ru, Cr, V, Ta 또는 Au과 같은 전이금속이 될 수 있다. 바람직한 구체예에서, Z는 N, CH, CC1 - 8알킬, SiH, SiC1 - 8알킬 또는 B, Al, Ga 및 In로 구성된 군으로부터 선택된 금속이다.
상징 Y1은 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 C-히드로카빌은 CH, CRd를 포함하지만 이것에 제한되지는 않으며, 여기서 Rd는 C1-12알킬, C1-8시클로알킬, C1-8헤테로알킬, C6-10아릴 및 C4-6헤테로아릴이다. 바람직한 트리알킬은 Re(Rf-)3을 포함하며, 여기서 Re는 N, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리, C1-8알킬 또는 C3-8시클로알킬이고; Rf는 결합, C1-3O알킬렌 또는 C1-3O아릴알킬렌이다. Rf는 0 내지 8 탄소를 가지는 것이 바람직하다. 실릴기는 SiRg가 될 수 있으며, 여기서 Rg는 H, C1-8알킬, C1-8헤테로알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 금속은 Fe, Al, Ga, B, In 기타 같은 종류의 것이 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, Y1은 N, CH, (CH2)3C(CH2CH3), (CH2)3N 또는 (CH2)3Si(CH2CH3)이다.
화학식 (I)에서 상징 A, B1 및 B2는 말단기를 나타낸다. 말단기는 수지상 결정형 고분자 구조의 주변에 위치한 기능기이다. 바람직하게 "A"기는 친핵체이다. 각 A는 독립적으로 H, NH2, 히드로카빌, 히드록실, 카복실, 티오, 아미딜, 알킬티오, 아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 디알킬아미노 및 디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 말단기는 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 모폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐 및 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직한 말단기는 모폴리닐, N-메틸 피페라지닐, N-에틸 피페라지닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 l-메틸-4-메틸아미노-피페리디닐, 벤질-1-피페라지닐 카복실레이트를 포함한다.
화학식 (I)에서 상징 B1 및 B2는 말단기를 나타낸다. 바람직한 B1 및 B2는 각각 독립적으로 친전자체이다. 각각의 B1 및 B2는 독립적으로 H, 히드록실 또는 히드로카빌이 될 수 있다. 말단기 B1 및 B2를 형성할 수 있는 적당한 시약은 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴산, 알카노일 할라이드, 알케닐 할라이드, 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 알데히드, 케톤, 토실 할라이드, 메실 할라이드, 알킬 할라이드, 헤테로알킬 할라이드, 카복실산, 카복실산 무수물 및 이소시아네이트를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 아래의 화학식 (Ia)를 가진 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00013
화학식 (Ia)에서, x는 1 내지 약 2000의 정수이다. Y1은 CH, C-(C1-8알킬), C-(C1-8헤테로알킬), C-(C7-12아릴알킬), C-(C6-10아릴), C-(C4-6헤테로아릴), SiH, Si-(C1-8알킬), Si-(C1-8헤테로알킬), Si-(C6-10아릴), Si-(C4-6헤테로아릴) 또는 B 또는 Al과 같은 금속이다. R10, R11, R13, R14, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-8알킬렌; 바람직하게는 CH2CH2이다. Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 N, CH, C-(C1-8알킬), C-(C1-8헤테로알킬), C-(C7-12아릴알킬), C-(C6-10아릴), C-(C4-6헤테로아릴), SiH, Si-(C1-8알킬), Si-(C1-8헤테로알킬), Si-(C6-10아릴), Si-(C4-6헤테로아릴) 또는 B 또는 Al과 같은 금속이다. 바람직하게, 말단기 "A"는 H, NH2, C1-8알킬, 히드록실, 카복실, 아미딜, 알킬록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노 및 디아릴아미노를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게 말단기 "A"는 C1-8알킬아미노, 디C1-8알킬아미노, C6-10아릴아미노, 디C6-10아릴아미노, C1-8알킬C6-10아릴아미노, 모폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐 및 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 모폴리닐, N-메틸 피페라지닐, N-에틸 피페라지닐, 및 l-메틸-4-메틸아미노-피페리디닐, 벤질-1-피페라지닐 카복실레이트를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 독립적으로 말단기 B1 및 B2를 형성할 수 있는 바람직한 시약은 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴산, 알카노일 할라이드, 알케닐 할라이드, 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 알데히드, 케톤, 토실 할라이드, 메실 할라이드, 알킬 할라이드, 헤테로알킬 할라이드, 카복실산, 카복실산 무수물 및 이소시아네이트를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (I)의 화합물의 한 구체예에서, L1 및 L2는 독립적으로 NR12이고; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10 및 R11은 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Y1은 (알킬렌)3CRc, (알킬렌)3SiRc 및 (알킬렌)3N, 트리페닐렌 및 트리페닐렌메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 어떤 구체예에서, Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc, (C1-8알킬렌)3SiRc 및 (C1-8알킬렌)3N으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Y1은 (CH2)3CRc, (CH2)3SiRc 및 (CH2)3N으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; Y1은 (CH2)3CRc이다. 여전히 다른 구체예에서, Y1은 (CH2)3CCH2CH3이다. 어떤 또다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C8알킬이며; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3O알킬렌이고; Y1은 (알킬렌)3CCH2CH3, (알킬렌)3SiCH2CH3 및 (알킬렌)3N, 트리페닐렌 및 트리페닐렌메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 제2구체예에서, L1은 NR12 이며 L2는 N(-R13-)(-R14-)Z이고; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Z는 N, CH, 또는 C(C1-30알킬)이고; Y1은 (알킬렌)3CRc, (알킬렌)3SiRc 및 (알킬렌)3N, 트리페닐렌 및 트리페닐렌메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 어떤 구체예에서, Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc, (C1-8알킬렌)3SiRc 및 (C1-8알킬렌)3N으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Y1은 (CH2)3CRc, (CH2)3SiRc 및 (CH2)3N으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; Y1은 (CH2)3CRc이다. 여전히 다른 구체예에서, Y1은 (CH2)3CCH2CH3이다. 어떤 또다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C8알킬이며; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3O알킬렌이고; Y1은 (알킬렌)3CCH2CH3, (알킬렌)3SiCH2CH3 및 (알킬렌)3N, 트리페닐렌 및 트리페닐렌메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 제3구체예에서, L1 및 L2는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z이고; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Z는 N, CH, 또는 C(C1-30알킬)이고; Y1은 (알킬렌)3CRc, (알킬렌)3SiRc 및 (알킬렌)3N, 트리페닐렌 및 트리페닐렌메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 알킬 또는 아릴기이다. 어떤 구체예에서, Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc, (C1-8알킬렌)3SiRc 및 (C1-8알킬렌)3N으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Y1은 (CH2)3CRc, (CH2)3SiRc 및 (CH2)3N으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; Y1은 (CH2)3CRc이다. 여전히 다른 구체예에서, Y1은 (CH2)3CCH2CH3이다. 어떤 또다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C8알킬이며; 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-3O알킬렌이고; Y1은 (알킬렌)3CCH2CH3, (알킬렌)3SiCH2CH3 및 (알킬렌)3N, 트리페닐렌 및 트리페닐렌메틸렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 경우에, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 CH2CH2이며; Z는 N이고; A, B1 및 B2는 H이며; Y1은 (알킬렌)3CRc이고; 여기서 Rc는 독립적으로 알킬 또는 아릴이다. 다른 경우에, x는 1 내지 약 2000의 정수이고; Y1은 (CH2)3CCH2CH3이다. 여전히 다른 경우에, x는 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 아래의 화학식을 가진 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00014
상기 화학식 (II)에서, 아랫첨자 x는 1 및 약 10,000 사이의 정수이다. 바람직하게, x는 1 및 2000 사이이다. 한 구체예에서, x는 1이다. 구체예에서, 상기 화합물은 약 1 내지 약 10, 1 내지 3, 2 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 6, 3 내지 7 또는 6 내지 10의 다분산 지수를 가진다. 바람직하게, 상기 다분산 지수는 약 1 내지 약 6이며, 예를 들어, 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0이다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 1에 가까운 다분산 지수를 가진다. 상기 화합물은 약 500 g/mol 내지 약 600,000 g/mol의 분자량을 가진다.
각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록실, 티오히드록실 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 수소, 중수소, 또는 히드로카빌이다. 바람직하게, 상기 히드로카빌은 C1 -8 알킬 또는 C1 -8 헤테로알킬이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 수소, 중수소 또는 CH3이다. 더욱 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3 및 R18은 수소 또는 중수소이다.
각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 또는 히드로카빌이다. 바람직한 구체예에서, 두 개의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 수소, 중수소, 삼중수소이다. 다른 바람직한 구체예에서, 셋의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 수소, 중수소, 삼중수소이다. 아직 다른 바람직한 구체예에서, 넷의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 수소, 중수소, 삼중수소이다. 여전히 다른 바람직한 구체예에서, 다섯의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 수소, 중수소, 삼중수소이다. 가장 바람직한 구체예에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 수소 또는 중수소이다.
L1, L2 및 L3는 연결기이다. 각각의 L1, L2 및 L3는 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13 및 R14는 고리형 구조를 형성하기 위해 N 및 Z로 결합된다. 구체예에서, L1, L2 및 L3는 NR12이다. 다른 구체예에서, L1, L2 및 L3는 N(-R13-)(-R14-)Z이다. 여전히 다른 구체예에서, L1, L2 및 L3로부터 두 개의 결합은 세 번째와 다르다. 예를 들어, L1 및 L2는 NR12이고 L3는 N(-R13-)(-R14-)Z; 또는 L2 및 L3는 NR12이고 L1은 N(-R13-)(-R14-)Z; 또는 L1 및 L3는 NR12이고 L2는 N(-R13-)(-R14-)Z; 또는 L1은 NR12이고 L2 및 L3는 N(-R13-)(-R14-)Z; 또는 L2는 NR12이고 L1 및 L3는 N(-R13-)(-R14-)Z; 또는 L3는 NR12이고 L1 및 L2는 N(-R13-)(-R14-)Z이다.
R12는 독립적으로 H, 히드로카빌, 히드록실 또는 티오히드록실이 될 수 있다. 바람직한 구체예에서, R12는 H, 히드로카빌 또는 히드록실이다. 더욱 바람직한 구체예에서, R12는 H, C1 - 8알킬, C1 - 8시클로알킬, C1 - 8헤테로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이다.
각각의 R10, R11, R13, R14 및 R17은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 -3O알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 바람직한 구체예에서, 각각의 R10, R11, R13, R14 및 R17은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이 될 수 있다. 좀더 바람직하게, 각 R10, R11, R13, R14 및 R17은 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌이다. 가장 바람직하게, R10, R11, R13, R14 및 R17은 CH2-CH2이다.
화학식 (II)에서, 각 Z는 독립적으로 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 헤테로아릴렌, 트리시클로알킬렌, 트리헤테로시클로알킬렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 트리스-N-알킬, N-아릴아미노, 실릴, 금속 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 결합, H 또는 히드로카빌 또는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가지지 않는 것을 조건으로 한다. C-히드로카빌은 CC1 - 8알킬, C-시클로알킬, C-헤테로알킬, C-아릴 또는 C-헤테로아릴이 될 수 있다. 트리아릴렌은 트리페닐렌 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노 및 트리스-N-알킬, N-아릴아미노 화학식 [NRak]3Rk를 가지며, 여기서 각각의 Rak 및 Rk는 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다. Rak는 바람직하게 C1 - 8알킬, C1 - 8시클로알킬, C6 - 10아릴 또는 C6 - 10아릴알킬이다. 실릴기는 SiH. 아릴실릴, 아릴알킬실릴 또는 알킬실릴이 될 수 있다. 금속은 B, Al, Ga, In 또는 Tl과 같은 주그룹 금속; 또는 Fe, Ru, Cr, V, Ta 또는 Au과 같은 전이금속이 될 수 있다. 바람직한 구체예에서, Z는 N, CH, CC1 - 8알킬, SiH, SiC1 - 8알킬 또는 B, Al, Ga 및 In로 구성된 군으로부터 선택된 금속이다.
Y2는 C, 실릴, 테트라알킬, 테트라아릴, 테트라아릴렌, 테트라헤테로알킬렌, 테트라시클로알킬렌, 테트라헤테로시클로알킬렌, 테트라헤테로아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노, 테트라헤테로알킬렌, 테트라시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 테트라알킬은 Rh(Ri-)4를 포함하고, 여기서 Rh는 C, Si, 방향족 고리, 또는 C4-8테트라시클로알킬이다. Ri는 H, C1-30알킬렌 또는 C1-3O아릴알킬렌이 될 수 있다. 바람직한 테트라아릴은 Rh(ARl-)4를 포함하고, 여기서 Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다. 바람직하게, Ar1은 C6-10아릴렌, C8-12아릴알킬렌 또는 C4-6헤테로아릴렌이다. 금속은 Ti, Zr, Mn, Ge, Sn 기타 같은 종류의 것이 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, Y2는 C, Si, (C1-30알킬렌)4C, (C8-12아릴알킬렌)4C 또는 (C1-30알킬렌)4Si이다. 더욱 바람직한 구체예에서, Y2는 (C1-8알킬렌)4C, (C8-12아릴알킬렌)4C 또는 (C1-8알킬렌)4Si이다. 특히 바람직한 구체예에서, Y2는 (CH2)4C, (CH2C6H4CH2)4C 또는 (CH2)4Si이다.
화학식 (II)에서 상징 A는 말단기를 나타낸다. 바람직한 A기는 친핵체이다. 각 A는 독립적으로 H, NH2, 히드로카빌, 히드록실, 카복실, 티오, 아미딜, 알킬티오, 아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 디알킬아미노 및 디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 말단기는 알킬아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 모폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐 및 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐을 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직한 말단기는 모폴리닐, N-메틸 피페라지닐, N-에틸 피페라지닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 l-메틸-4-메틸아미노-피페리디닐, 벤질-1-피페라지닐 카복실레이트를 포함한다.
화학식 (II)에서 상징 B1, B2 및 B3은 다른 형태의 말단기를 나타낸다. 바람직한 B1, B2 및 B3은 각각 독립적으로 친전자체이다. 각각의 B1 및 B2는 독립적으로 H, 히드록실 또는 히드로카빌이 될 수 있다. 말단기 B1, B2 및 B3을 형성할 수 있는 적당한 시약은 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴산, 알카노일 할라이드, 알케닐 할라이드, 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드, 아릴알킬 할라이드, 알데히드, 케톤, 토실 할라이드, 메실 할라이드, 알킬 할라이드, 헤테로알킬 할라이드, 카복실산, 카복실산 무수물 및 이소시아네이트를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
화학식 (II)를 가진 화합물의 한 구체예에서, 각각의 L1, L2 및 L3은 독립적으로 NR12이고; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 수소 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 경우에, Y2는 C, Si, 테트라알킬 및 테트라아릴렌으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또다른 어떤 경우에, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이고; 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 및 C1-C8알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며, Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)를 가진 화합물의 제2구체예에서, L1은 독립적으로 NR12이고, 각각의 L2 및 L3는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z이며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 H 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 다른 경우에, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이다. 또다른 어떤 경우에, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이고; 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 및 C1-C8알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며, Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)를 가진 화합물의 제3구체예에서, L1은 독립적으로 NR12이고, 각각의 L2 및 L3는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z이며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 H 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 다른 경우에, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이다. 또다른 어떤 경우에, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이고; 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 및 C1-C8알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며, Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)를 가진 화합물의 제4구체예에서, L1, L2 및 L3는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z이며; 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 독립적으로 H 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R1, R2, R3 및 R18은 독립적으로 H 및 히드로카빌로 구성된 군으로부터 선택되며; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며; Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 다른 경우에, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이다. 또다른 어떤 경우에, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16는 H이고; 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 및 C1-C8알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 각각의 R10, R11 및 R17은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌이며, Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식(IIa)을 가진 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00015
화학식 (IIa)에서, x는 1 내지 약 2000이다. 각각의 R10, R11, R13, R14, R17, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2 - 30알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3 - 8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6 - 18아릴렌이고, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게, 각각의 R10, R11, R13, R14, R17, R21, R22, R23 및 R24는 독립적으로 C1 -30 알킬렌, 더욱 바람직하게, C1 - 8알킬렌이며, 그 예로는 CH2-CH2이다. Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라헤테로알킬렌, 테트라시클로알킬렌 또는 테트라헤테로아릴렌이다. 바람직한 테트라알킬은 Rh(Ri-)4를 포함하고, 여기서 Rh는 C, Si, 또는 C4 - 8테트라시클로알킬이다. Ri는 H, C1-30알킬렌 또는 C1 -3O아릴알킬렌이 될 수 있다. 바람직한 테트라아릴은 Rh(ARl-)4를 포함하고, 여기서 Ar1은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다. 바람직하게, Ar1은 C6 - 10아릴렌, C8 - 12아릴알킬렌 또는 C4 - 6헤테로아릴렌이다. 금속은 Ti, Zr, Mn, Ge, Sn 기타 같은 종류의 것이 사용될 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, Y2는 C, Si, (C1-30알킬렌)4C, (C8 - 12아릴알킬렌)4C 또는 (C1 - 30알킬렌)4Si이다. 더욱 바람직한 구체예에서, Y2는 (C1 - 8알킬렌)4C 또는 (C1 - 8알킬렌)4Si이다. 특히 바람직한 구체예에서, Y2는 (CH2)4C, (CH2C6H4CH2)4C 또는 (CH2)4Si이다. Z1, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 N, CH, C-(C1 - 8알킬), C-(C1 - 8헤테로알킬), C-(C6 - 10아릴), C-(C4 - 6헤테로아릴), SiH, Si-(C1-8알킬), Si-(C1 - 8헤테로알킬), Si-(C6 - 10아릴), Si-(C4 - 6헤테로아릴) 또는 Ti 또는 Zr과 같은 금속이다. 말단기 A는 상기 화학식 (I), (Ia) 및 (II)에서 정의된 바와 같다. 말단기 B1, B2 및 B3는 화학식 (I), (Ia) 및 (II)에서 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 아래의 화학식을 가진 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00016
상기 화학식 (III)에서, 모든 치환체들은 상기 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다. 각각의 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 히드로카빌, 바람직하게, 수소, 중수소 또는 알킬이 될 수 있다. 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 또는 히드로카빌이다. 히드로카빌은 바람직하게는 알킬 또는 헤테로알킬이며, 1차, 2차 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가지지 않는다. 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 NR12 및 N(-R13-)(-R14-)Z로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R12는 독립적으로 히드로카빌, 히드록실 또는 티오히드록실이고 각각의 R13 및 R14는 고리형 구조를 형성하기 위해 N 및 Z로 결합된다. 바람직한 구체예에서, L1 및 L2는 N(-R13-)(-R14-)Z이다. 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 바람직하게 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C1 - 30알킬렌이고, 더욱 바람직하게 C1 - 8알킬렌이다. Z는 바람직하게 N, CH, CC1 - 8알킬, SiH, SiC1 - 8알킬 또는 B, Al, Ga 및 In으로 구성된 군으로부터 선택된 금속이다. 바람직한 Y1은 C-알킬, CH, (C1 - 8알킬렌)3, 및 (C1 - 8알킬렌)3N을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, R1, R2 및 R3는 H 또는 CH3; R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H 또는 중수소; L1 및 L2는 N(CH2CH2)Z, 여기서 Z는 N, CH 또는 C1-8알킬; R10 및 R11은 CH2CH2이다.
여전히 다른 측면에서, 본 발명은 아래의 화학식을 가진 화합물을 제공한다:
Figure 112007086043675-pct00017
치환체들은 화학식 (II)에 대해 정의한 바와 같다.
한 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R15, R16 및 R18은 H, 중수소 및 삼중수소로 구성된 군으로부터 선택되고; R10, R11 및 R17은 CH2CH2이며; L1, L2 및 L3은 N(-CH2CH2-)(-CH2CH2-)NCH2CH2NH이고; Y2는 C, Si, (CH2)4C 및 (CH2)4Si로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 다른 예에서, 상기 방법은 친전자체 또는 친핵체와 같은 말단-캡핑제와 반응하는 단계를 포함한다.
어떤 측면에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 폴리(아미노 에스터)의 공중합체 또는 블렌드가 될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 및 화학식 (II)를 가진 폴리(아미노 에스터)의 블록 공중합체가 될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 및 화학식 (II)를 가진 폴리(아미노 에스터)의 랜덤 공중합체가 될 수 있다. 여전히 다른 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 및 (II)를 가진 폴리(아미노 에스터)의 선택적 공중합체가 될 수 있다. 계속된 다른 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 및 (II)를 가진 폴리(아미노 에스터)의 블렌드가 될 수 있다. 여전히 다른 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 및/또는 (II) 및 선형 단위를 가진 폴리(아미노 에스터)의 공중합체가 될 수 있다.
IV. 고리 폴리 (아미노 에스터) 화합물의 제조방법
한 측면에서, 본 발명은 가지형, 또는 수지상 결정형, 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터) 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 아래의 화학식 (V)를 가진 아크릴레이트 단량체를 아래의 화학식 (VI) 및 화학식 (VII)으로 구성된 군으로부터 선택되는 디아민 단량체와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007086043675-pct00018
Figure 112007086043675-pct00019
R1, R2 및 R3는 화학식 (I) 내지 (III)에 대해 정의된 바와 같다. R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R12는 화학식 (I) 및 (II)에 대해 정의된 바와 같다. R13 및 R14는 화학식 (I) 내지 (III)에 대해 정의된 바와 같다. Z는 화학식 (I) 내지 (III)에 대해 정의된 바와 같다.
각각의 R19 및 R20은 독립적으로 옥소, -S-, 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2-30알케닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C2-30알키닐렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-18아릴렌이 될 수 있으며, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 바람직한 구체예에서, R19 및 R20은 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌, 치환되거나 치환되지 않은 C3-8시클로알킬렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 C6-10아릴렌이 될 수 있다. 더욱 바람직하게, R19 및 R20은 치환되거나 치환되지 않은 C1-30알킬렌, 예를 들어, 여기서 n이 1 내지 8의 정수일 때 (CH2)n과 같은, C1-8알킬렌이다.
한 구체예에서, 상기 방법은 말단-캡핑제와 반응하는 단계를 더 포함한다. 어떤 예에서, 상기 말단-캡핑제는 친전자체이다. 어떤 다른 예에서, 상기 말단-캡핑제는 친핵체이다.
상기 방법의 다른 구체예에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, 중수소, 삼중수소 또는 CH3이고; Y1은 N, CH, C-히드로카빌, 트리알킬, 트리아릴렌, 트리스-N,N-디알킬아미노, 트리스-N,N-디아릴아미노, 실릴 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 예에서, Y1은 (CH2)3CRc, (CH2)3SiRc 및 (CH2)3N으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Rc는 알킬 또는 아릴이다. 어떤 다른 구체예에서, R13, R14 및 R20은 CH2CH2이고; Z는 N 또는 CH이다.
다른 측면에서, 본 발명은 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)를 가진 모노아크릴레이트 단량체를 동종중합하는 단계를 포함한다.
여전히 다른 측면에서, 본 발명은 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 아래의 화학식 (VIII)를 가진 아크릴레이트 단량체를 아래의 화학식 (VI) 및 화학식 (VII)으로 구성된 군으로부터 선택되는 디아민 단량체와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112007086043675-pct00020
화학식 (VIII)에서 치환체들은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다. 예컨대, R1, R2 및 R3는 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같다. R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15 및 R16은 화학식 (II)에서 대응하는 치환체들에 대해 정의된 바와 같다. Y2는 화학식 (II)에서 대응하는 치환체들에 대해 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R15, R16 및 R18은 H, 중수소 및 삼중수소로 구성된 군으로부터 선택되고; R10, R11 및 R17은 CH2CH2이며; L1, L2 및 L3은 N(-CH2CH2-)(-CH2CH2-)NCH2CH2NH이고; Y2는 C, Si, (CH2)4C 및 (CH2)4Si로 구성된 군으로부터 선택된다. 어떤 다른 예에서, 상기 방법은 친전자체 또는 친핵체와 같은 말단-캡핑제와 반응하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 가지형 폴리(아미노 에스터)를 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 아래의 화학식을 가진 아크릴레이트 단량체를 아래의 화학식으로 구성된 군으로부터 선택되는 디아민 단량체와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112013064510723-pct00041

어떤 구체예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R15, R16 및 R18은 독립적으로 H, 중수소, 삼중수소 및 CH3로 구성된 군으로부터 선택되고; Y2는 C, Si, 테트라알킬, 테트라아릴렌, 테트라-N,N-디알킬아미노, 테트라-N,N-디아릴아미노, 테트라헤테로알킬렌, 테트라시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 금속으로 구성된 군으로부터 선택된다.
어떤 예에서, 2차 아미노기를 가진 폴리(아미노 에스터)는 바람직할 수 있다. 왜냐하면 2차 아민은 3차 아민보다 더 쉽게 양성자화되고 생체활성제와 상호작용하기 위한 폴리(아미노 에스터)의 물에 대한 용해도의 증가 또는 능력의 증가에 의해 폴리(아미노 에스터)의 유용성을 개선할 수 있기 때문이다. 2차 아미노기는 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)의 고분자 뼈대구조 또는 단위에서 2차 아민 결합을 가진 선형 폴리(아미노 에스터)의 첨가를 매개로 고분자로 도입될 수 있다.
구체예에서, 본 발명의 폴리(아미노 에스터)는 1 내지 2000 선형 단위 사이를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리(아미노 에스터)는 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 선형 단위를 포함할 수 있다.
어떤 다른 구체예에서, 본 발명의 폴리(아미노 에스터) 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)의 1 내지 2000 수지상 결정형 단위를 사이를 가질 수 있다. 예를 들어, 폴리(아미노 에스터)는 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 수지상 결정형 단위를 가질 수 있다. 구체예에서, 상기 수지상 결정형 단위는 선택적으로 하나 이상의 선형 단위에 연결된다.
본 발명의 폴리(아미노 에스터)는 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)의 1 내지 2000 디아민 단위 사이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 신규한 폴리(아미노 에스터) 적어도 0.1%, 적어도 1%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 단위의 화학식 (VI)를 가질 수 있다.
구체예에서, 폴리(아미노 에스터)는 고분자 뼈대구조에 비대칭 질소를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 및 (III)에서, L1 및/또는 L2는 R12가 질소 상의 다른 치환체와 다르거나 R13, R14 및 제3치환체가 서로 다를 때 비대칭 질소기를 포함할 수 있다. 유사하게, 화학식 (II) 및 (IV)에서, 각각의 L1, L2 및 L3는 R12가 질소 상의 다른 치환체와 다르거나 R13, R14 및 제3치환체가 서로 다를 때 독립적으로 비대칭 질소기를 포함할 수 있다. 폴리(아미노 에스터)를 제조하기 위한 디아민 단량체 역시 일반적으로 반응성에서 차이가 있는 2차 아미노기 및 1차 아미노기를 가진 비대칭적 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 (VI)에서, 단량체는 R12, R19 및 H가 서로 다를 때 비대칭 질소를 가질 수 있다. 유사하게, 화학식 (VII)에서, 단량체는 R13, R14 및 H가 서로 다를 때 비대칭 질소를 가질 수 있다. Z 역시 R13, R14 및 R20이 서로 다를 때 비대칭 질소를 가지거나 H, R13, R14 및 R20이 서로 다를 때 비대칭 탄소를 가질 수 있다. 화학식 (V)에서, 트리스(아크릴레이트) 에스터 단량체 또한 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 치환체의 선택에 의존하여 비대칭적이 될 수 있다. 화학식 (VIII)에서, 테트라(아크릴레이트) 에스터 단량체 역시 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R15, R16 및 R18 치환체의 선택에 의존하여 비대칭적이 될 수 있다. 트리스(아크릴레이트) 에스터 단량체와 비대칭 디아민의 반응은 부분입체이성질체성 수지상 결정 단위수를 증가시킬 수 있다. 치환체의 배향은 반응 조건의 조정에 의해 조절될 수 있다.
구체예에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)는 어택틱(atactic)이다. 다른 구체예에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)는 이소택틱(isotactic) 또는 신디오택틱(syndiotactic)이다. 여전히 다른 구체예에서, 가지형 폴리 (아미노 에스터)는 고분자 뼈대구조에서 복수의 비대칭 중심을 가진다. 또다른 구체예에서, 가지형 폴리(아미노 에스터)는 광학적 활성이다.
본 발명은 또한 10000에 달하는 말단 또는 수지상 결정형 단위를 가진 폴리(아미노 에스터)를 제공한다. 바람직하게, 고분자는 약 1 내지 100, 50 내지 200, 150 내지 300, 200 내지 500, 300 내지 800, 700 내지 1200, 1000 내지 1600, 1500 내지 2000, 1 내지 2000, 2 내지 2500 및 1 내지 3000 범위의 말단 또는 수지상 결정형 단위를 가질 수 있다. 구체예에서, 폴리(아미노 에스터)의 분자량은 약 400 g/mol 내지 대략 600,000 g/mol, 바람직하게는 대략 400 g/mol 및 100,000 g/mol 사이에 분포할 수 있다.
도 1은 본 발명의 한 측면 및 트리스(아크릴레이트) 에스터 및 디아민의 중합 반응의 메커니즘을 도시한 것이다. 한 구체예에서, 상기 반응은 트리메틸프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)와 l-(2-아미노에틸)피페라진(AEPZ)과 같이 2차 및 1차 아미노기를 가진 디아민과의 반응에 의해 수행된다. 하나의 이중 결합 기능기와 두 개의 아미노기를 가진 (아크릴레이트)1(디아민)2-타입 중간체는 일당량의 트리스(아크릴레이트)와 2당량의 디아민과의 반응에 의해 형성된다. 예를 들어, 중간체 TMPTA1-AEPZ2는 상기 반응 동안에 형성된다. 한 구체예에서, 또한 중간체의 중합 반응은 내부에 2차 및 3차 아민 및 주변에 1차 아민을 가진 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)를 생성한다. 도 1에서 예시한 바와 같이, 말단 단위는 반응되지 않은 본래의 1차 아미노기를 가지며, 그것은 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴산, 알카노일 클로라이드, 알킬 할라이드, 무수물, 에스터 또는 이소시아네이트와 같은 말단-캡핑제; 또는 공중합체를 형성하기 위해 디아크릴레이트/디아민, 탄소 테트라아크릴레이트/디아민 또는 펜타에리스리톨 테트라아크릴레이트와 같은 선형 또는 수지상 결정형을 형성하는 일단의 단량체와 더 반응할 수 있다. 한 구체예에서, 도 1은 선형 또는 수지상 결정형 단위가 3차 아민 및 2차 아민을 가진 링커를 통해 고분자 뼈대구조에 연결될 수 있음을 보여주며, 여기서 감소된 활성을 가진 2차 아민은 여전히 아크릴레이트와 반응할 수 있다.
다양한 상업적으로 구매 가능한 아크릴레이트 단량체 및 디아민 단량체가 폴리(아미노 에스터)의 제조에 사용될 수 있다. 적당한 아크릴레이트 단량체는 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸롤프로판 트리메타크릴레이트, 글리세롤 프로폭실레이트(IPO/OH) 트리아크릴레이트, 펜타에리스리톨 프로폭실레이트 트리아크릴레이트, 펜타에리스리톨 트리아크릴레이트, 트리메틸롤프로판 에톡실레이트 트리아크릴레이트 (Mn=428, 604 또는 912), 트리메틸롤프로판 프로폭실레이트 트리아크릴레이트 (Mn=470 또는 644), 트리스(2-(아크릴로일옥시)에틸) 이소시아뉴레이트, 탄소 테트라아크릴레이트 및 펜타에리스리톨 테트라아크릴레이트를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
비상업적 아크릴레이트 단량체는 치환 반응을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 구체예에서, 다양한 트리아크릴레이트 또는 테트라아크릴레이트 단량체는 각각 아크릴레이트와 셋 또는 넷의 이탈기를 가진 부분을 가진 분자와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적당한 이탈기는 할라이드, 카복실레이트, 알콕시, 알코올, 설포늄, 암모늄, 설포닐 및 설포네이트를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 탄소-기본의 중심 구조를 가진 트리아크릴레이트는 아크릴레이트의 카복실레이트와 오르쏘에스터의 반응에 의해 합성될 수 있다. 중심 구조를 포함하는 실리콘을 가진 트리아크릴레이트는 아크릴레이트의 카복실레이트와 알킬실록산 또는 트리할로알킬실란과의 반응에 의해 합성될 수 있다. 탄소-기본의 중심을 가진 테트라아크릴레이트 단량체는 아크릴레이트의 카복실레이트와 같은 아크릴레이트와 네 개의 이탈기를 가진 분자와의 반응에 의해 합성될 수 있다. 테트라아크릴레이트 단량체는 실록산 또는 테트라할로실란과 같은 이탈기를 가진 실릴기와 아크릴레이트의 카복실레이트와의 반응을 통해 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (III) 및 (IV)를 가진 화합물과 같은 핵심 중간체의 제조와 분리를 의도하고 있다. 본 발명은 또한 고차가지구조 고분자를 형성하는 화학식 (III) 또는 (IV)를 가진 화합물의 동종 중합 반응의 방법을 제공한다. 상기 방법은 공급비 및 고분자 뼈대구조에서 가지의 수 또는 가지화의 정도를 정확히 조절하는 장점을 제공한다. 구체예에서, 화학식 (III)을 가진 단량체는 트리아크릴레이트와 2당량의 디아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IV)를 가진 단량체는 테트라아크릴레이트와 3당량의 디아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 구체예에서, 상기 중합 반응은 화학식 (III) 또는 (IV)를 가진 단량체의 자발적 중합 반응에 의해 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 중합 반응은 촉매와 같은 시약의 존재하에 개시될 수 있다. 적당한 시약은 아민과 같은 염기; 또는 H+와 같은 산, 또는 금속 이온이 될 수 있다. 또다른 구체예에서, 고차가지구조 공중합체는 화학식 (III) 및 (IV)를 가진 단량체의 혼합물의 중합 반응에 의해 제조될 수 있다. 고차가지구조 블록 공중합체는 화학식 (III) 및 (IV)를 가진 단랑체의 순차적 중합 반응에 의해 제조될 수 있다.
폴리(아미노 에스터)를 제조하는데 사용되는 적당한 디아민 단량체는 l-(2-아미노에틸)피페라진, N-메틸 에틸렌디아민, 4-(아미노메틸)피페리딘, 4-아미노-피페리딘, 3-아미노피롤리딘, N-에틸에틸렌디아민, N-메틸-l,3-프로판디아민, N-이소프로필에틸렌디아민, N-헥실에틸렌디아민, N-부틸에틸렌디아민, N-(2-히드록시프로필)에틸렌디아민, 및 N,N-디에틸디에틸렌트리아민을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
디아민 및 아크릴레이트의 다양한 공급 몰비가 사용될 수 있다. 구체예에서, 트리스(아크릴레이트 에스터) 단량체에 대한 디아민 단량체의 몰비는 약 4:1 내지 약 1:4; 약 2:1 내지 약 1:2; 및 약 2:1 내지 약 1:1의 범위가 될 수 있다. 바람직한 공급 몰비는 중합 반응 동안 겔화를 피할 수 있는 것들이다. 다른 구체예에서, 트리스(아크릴레이트 에스터) 단량체에 대한 디아민 단량체의 몰비는 약 6:1 내지 약 1:6; 약 3:1 내지 약 1:3; 및 약 3:1 내지 약 1:1의 범위가 될 수 있다. 공급 몰비는 중합 반응 동안 겔화를 피할 수 있는 것들이다.
반응은 넓은 범위의 온도 및 압력에 걸쳐 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 약 -20℃ 및 약 100℃ 사이에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 약 -10℃ 및 약 90℃ 사이에서, 더욱 바람직하게 약 0℃ 및 약 80℃ 사이에서, 더욱 바람직하게, 약 10℃ 및 약 70℃, 여전히 더욱 바람직하게 20℃ 및 50℃ 사이에서 배양된다. 구체예에서, 상기 반응은 약 10 시간 내지 약 40일의 기간, 예를 들어 10 시간 내지 24 시간, 1 내지 3일, 3 내지 7일, 5 내지 10일, 8 내지 15일, 12 내지 20일, 18 내지 30일, 25 내지 35일, 30 내지 40일의 기간 동안 배양된다. 예를 들어, 디아민에 대해 사용된 트리스(아크릴레이트) 에스터의 비가 약 1:2일 때, 상기 반응은 바람직하게 24 시간 및 240 시간 사이에서, 더욱 바람직하게 24 및 168 시간 사이에서 배양된다. 다른 구체예에서, 디아민에 대해 사용된 트리스(아크릴레이트) 에스터의 비가 약 1:3일 때, 상기 반응은 바람직하게 10 시간 및 300 시간 사이에서, 더욱 바람직하게 24 및 200 시간 사이에서 배양된다. 압력은 또한 반응 시스템에 대해 선택적으로 적용될 수 있다.
반응은 순수하거나 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 바람직하게, 상기 반응은 용매의 존재하에 수행된다. 사용될 수 있는 용매는 물, 유기 용매 및 그들의 조합을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 사용된 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올 및 옥탄올과 같은 C1 - 8알코올; 아세톤과 같은 케톤; 클로로포름, 디클로로메탄, 메틸 클로라이드, 탄소 테트라클로라이드, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄과 같은 염소화 용매; 염소화 방향족 용매; 테트라히드로푸란; 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄과 같은 C3 - 8알칸; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 용매; 글라임; 디에틸 에테르와 같은 에테르; 디메틸설폭시드; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드과 같은 아미드; 및 그들의 조합을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
제조된 단량체 및 폴리(아미노 에스터)는 직접 사용되거나 사용하기 전에 정제하여 사용될 수 있다. 정제는 본 발명의 기술분야에서 널리 알려진 침전, 결정화, 크로마토그래피, 진공하에서의 건조, 기타 같은 종류의 것을 포함하는 기술에 의해 달성되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 폴리(아미노 에스터)는 염산(HCl)과 같은 산을 포함하는 아세톤과 같은 용매에서의 침전에 의해 정제될 수 있으며, 순차적으로 아세톤으로 세척되고, 다음에 진공하에서 건조된다. 본 발명의 폴리(아미노 에스터)는 또한 에테르에서의 침전에 의해 정제될 수 있으며, 다음에 새로운 에테르로 세척되고 진공하에서 건조된다. 제조된 단량체는 플래쉬 크로마토그래피 및/또는 재결정에 의해 정제될 수 있다.
구체예에서, 폴리(아미노 에스터)에서 형성된 2차 아미노기 또는 말단 1차 아미노기는 말단-캡핑제와 더 반응된다. 말단-캡핑제는 친전자체가 될 수 있다. 적당한 말단-캡핑제는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 아크릴산, 알카노일 할라이드, 아로일 할라이드, 알케노일 할라이드, 알킬 할라이드, 토실 할라이드, 메실 할라이드, 에스터, 무수물, 티오닐 클로라이드 및 이소시아네이트를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
한 측면에서, 폴리(아미노 에스터)에서 가지화의 정도는 본 반응에서 사용된 다양한 타입의 단량체 및 그들의 적당한 양에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 과량의 트리스(아크릴레이트 에스터) 단량체의 사용은 가지화의 정도를 증가시킬 수 있다. 구체예에서, 트리스(아크릴레이트 에스터) 및 디아민의 몰비는 약 1:1.5 내지 1:3 사이에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 약 1:2이다. 테트라아크릴레이트 및 디아민의 몰비는 약 3:1 내지 1:4, 2:1 내지 1:4, 1:1 내지 1:4, 1:1.3 내지 1:4, 1:1.5 내지 1:4, 1:1.5 내지 1:4, - 1:2 내지 1:4, 1:3 내지 1:4 사이에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 약 1:3이다. 비록 디아민 단량체에 관한 트리스(아크릴레이트 에스터) 단량체의 양의 증가가 폴리(아미노 에스터)에서 가지화의 정도를 증가시킬 수 있다고 하여도, 반응을 완결하기 위해서는 더욱 긴 반응 시간이 필요할 수 있다. 다른 측면에서, 가지화의 정도는 또한 반응 온도, 시간 및 용매의 조절에 의해 다양해질 수 있다.
이전의 반응에 의해 얻어진 화합물의 구조는 13C NMR 분광법과 같은 수많은 분석방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어, 13C NMR 분광법은 고분자 뼈대구조에서 1차 아미노기, 2차 아미노기 또는 3차 아미노기에 연결된 탄소원자의 존재 또는 부존재를 증명 및/또는 확인하는데 사용될 수 있다.
도 2는 본 발명의 구체예를 도시한 것이다. 예를 들어, 도 2에서는, 8개의 피크는 공급 단량체 몰비가 1:2인 트리메틸프로판 트리아크릴레이트(TMPTA) 및 l-(2-아미노에틸)피페라진(AEPZ)의 중합 반응으로부터 제조된 폴리(아미노 에스터)의 13C NMR 스펙트럼에서 측정된다. 상기 결과는 폴리(아미노 에스터)가 1차 및 3차 아민 결합을 가진 말단 단위뿐 아니라 2차 및 3차 아민 결합을 가진 수지상 결정형 단위를 포함함을 보여준다. 예를 들어, 42.6 ppm에 위치한 피크(a1)는 1차 아민에 연결된 탄소에 대응하며; 43.5 ppm 및 41.2 ppm에 위치한 피크(a2 및 g2)는 2차 아민에 연결된 탄소에 대응하며; 51.4 ppm, 52.5 ppm, 48.8 ppm, 48.8 ppm, 48.4 ppm, 48.4 ppm, 51.9 ppm 및 51.9 ppm에 위치한 피크(b1, b2, C1, C2, d1, d2, e1 및 e2)는 3차 아민에 연결된 탄소에 대응한다. 인버스-게이티드 브로드밴드 디커플드 테크닉(inverse-gated broadband decoupled technique) (INVGATE)을 사용하여 결정된 42.6 ppm 및 43.5 ppm에서의 두 개의 피크의 흡수 세기의 비는 1:1에 가깝다. 도 1은 생성된 (아크릴레이트)(디아민)2-타입 중간체를 그대로 중합 반응함에 의해 제조될 수 있는 고분자량을 가진 폴리(아미노 에스터)를 도시한 것이다. 구체에에서, 본 발명은 또한 고분자량 폴리(아미노 에스터)를 얻기 위한 단량체로서 분리된 (아크릴레이트)(디아민)2-타입 중간체의 중합 반응을 의도하고 있다.
V. 생활성 조성물
본 발명의 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물은 뛰어난 용해도, 우수한 생체 분해성 및 생체 적합성의 장점을 가진다. 독특한 고차가지구조 및 고밀도의 아민기 때문에, 상기 화합물은 수용액 또는 유기 용매에 잘 녹으며 수용액에서 쉽게 분해될 수 있다. 화합물의 우수한 생체 분해 특성은 부분적으로 생리적 조건하에서 에스터 결합의 손쉬운 가수분해가 원인이 될 수 있다. 생체 내 또는 시험관 내의 세포 및 조직에 생체활성제를 전달하는 벡터로서의 사용하기 위해서는 화합물이 생체친화성 및 생체 분해성이 되어야하는 것이 필수적이다. 본 발명은 가지형, 수지상 결정형 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)가 무독성 단량체를 사용하여 생체친화성 및 생체 분해성으로 제조될 수 있음을 의도한다. 한 측면에서, 아크릴레이트와 같은 무독성 단량체는 폴리(아미노 에스터)를 제조하기 위해 출발물질로서 사용된다.
한 측면에서, 본 발명은 생체활성제 및 여기서 정의된 가지형 폴리(아미노 에스터)를 포함하는 약제학적 조성물과 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 수용성 버퍼용액에 용해하여 상기 화합물의 양성자화된 형태를 얻는 것 및 상기 화합물의 양성자화된 형태와 생체활성제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
다양한 생체활성제는 생체 내 또는 시험관 내에서 본 발명의 화합물에 의해 운반될 수 있다. 제제는 치료, 진단 또는 예방제가 될 수 있다. 생체활성제는 알짜 음전하를 가질 수 있거나 전기적 중성이다. 한 구체예에서, 상기 생체활성제는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질 및 약물로 구성된 군으로부터 선택된다. 제제는 치료, 진단 또는 예방제가 될 수 있다. 제제는, 예를 들어, 작은 분자, 유기 금속 화합물, 핵산, 단백질, 펩타이드, 폴리뉴클레오타이드 금속, 동위 원소로 표지된 화학적 화합물, 약물, 백신, 면역제, 기타 같은 종류의 것이 될 수 있다. 제제는 단일 실재물, 화합물 또는 실재물 또는 화합물의 조합으로 기술될 수 있다.
한 구체예에서, 생체활성제는 약리학적 활성을 가진 화합물, 예를 들어 임상적으로 유용한 약물이다. 적당한 약물은 항생제, 항바이러스제, 마취제, 스테로이드제, 항염증제, 항종양제, 항원, 백신, 항체, 소염제, 항고혈압제, 진정제, 분만 조절제, 프로게스테론제, 콜린 억제제, 진통제, 항울제, 항정신제, 이뇨제, 심장혈관 활성제, 혈관 작용제, 비스테로이드성 항염증제 및 영양제를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
전달되기 위한 생체활성제는 또한 진단 또는 스크리닝에서 사용되기 위한 제제가 될 수 있다. 본 발명의 폴리(아미노 에스터)에 의해 생체 내로 전달될 수 있는 진단제는 가스, 금속, 양전자 방사 단층 X선 사진법(positron emission tomography)(PET), 컴퓨터 보조 단층 촬영술(computer assisted tomography)(CAT), x-ray, 형광투시법, 자기 공명 영상법(magnetic resonance imaging)(MRI)에 사용 가능한 상업적으로 구매 가능한 영상제 및 조영 증강제(contrast agents)를 포함한다. MRI에서 조영 증강제로서 사용하기에 적당한 물질의 예들은 가돌리늄 킬레이트, 철, 마그네슘, 망간, 구리, 크롬 및 그들의 킬레이트를 포함한다. CAT 및 x-ray 영상법에 유용한 물질의 예들은 요오드-기본 물질을 포함한다. 한 구체예에서, 수지상 결정형 폴리(아미노 에스터)는 생체 적합성 영상제로서 사용된다.
본 발명의 폴리(아미노 에스터)에 의해 전달될 수 있는 예방제는 항생제, 영양 보조제 및 백신을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 백신은 분리된 단백질 또는 펩타이드, 불활성 유기체 및 바이러스, 죽은 유기체 및 바이러스, 유전학적으로 변경된 유기체 또는 바이러스, 및 세포 추출물을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 폴리(아미노 에스터)에 의해 전달될 수 있는 생체활성제는 폴리뉴클레오타이드이다. 폴리뉴클레오타이드는 RNA 및 DNA를 포함하는 어떠한 핵산이 될 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 폴리뉴클레오타이드는 어떠한 크기 및 시퀀스도 될 수 있으며, 그들은 단일- 또는 이중-가닥이 될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는, 예를 들어, 1000 염기쌍 이상의 길이 또는 심지어 10,000 염기 염기쌍 이상의 길이가 될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 폴리뉴클레오타이드는 사용하기 이전에 정제되고 오염물질로부터 실질적으로 분리된다. 즉, 상기 폴리뉴클레오타이드는 바람직하게 약 50% 이상의 순도, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상의 순도, 그리고 더욱 바람직하게는 약 95% 이상의 순도이다. 폴리뉴클레오타이드는 당업계에서 잘 알려진 방법에 의해 얻어질 수 있다. 특히, 폴리뉴클레오타이드는 재조합 기술을 사용하여 처리될 수 있다. 첨가에서, 폴리뉴클레오타이드는 천연 원료로부터 얻거나 자연에서 일반적으로 발견되는 오염된 성분으로부터 정제될 수 있으며, 또는 폴리뉴클레오타이드는 실험실에서 화학적으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드는 표준 고체상 화학을 사용하여 합성될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드의 안정도를 증가시키기 위해 화학적 또는 생물학적 수단에 의해 변형될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드의 변형을 위한 방법은 메틸화 반응, 포스포릴화 반응, 말단-캡핑제, 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 폴리뉴클레오타이드의 유도체 역시 본 발명에 사용될 수 있다. 이러한 유도체들은 염기, 당 및/또는 폴리뉴클레오타이드의 인산 결합에서 변형을 포함한다.
생체활성제를 전달하기 위해, 본 발명의 폴리(아미노 에스터)는 컴플렉스를 형성하기 위해 전달되는 특별한 제제와 접촉된다. 생체활성제가 음전하를 운반할 때, 그것은 폴리(아미노 에스터)와 생체활성제를 접촉시키기 이전에 폴리(아미노 에스터)(즉. 폴리(아미노 에스터)의 뼈대구조에서)에서 질소 원자를 양성자화 시키는 것이 바람직하며, 그것으로 인해 정전기적 인력에 의해 컴플렉스를 형성하기 위해 생체활성제에 존재하는 음전하와 결합할 수 있는 양성자로 전하된 폴리(아미노 에스터)가 제공된다. 선택적으로, 반복 단위를 형성하기 위해 사용된 단량체는 생체활성제와 공유결합을 형성할 수 있는 기능기를 가진 폴리(아미노 에스터)를 공급하기 위해 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 폴리(아미노 에스터)는 생체활성제를 물리적으로 둘러쌈에 의해 컴플렉스를 형성할 수 있다. 다른 구체예에서, 폴리(아미노 에스터)는 수소 결합 상호 작용을 통해 컴플렉스를 형성할 수 있다.
폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스는 특정 세포를 표적으로 하는 표적제, 세포의 수집, 핵, 또는 조직 또는 컴플렉스의 세포 이물 흡수 또는 식균작용을 포함하기 위해 변경될 수 있다. 표적제는 공유결합을 통해 본 발명의 폴리(아미노 에스터)에 결합될 수 있고, 일부 예에서는 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스의 형성 동안에 첨가될 수 있다. 한 구체예에서, 표적제는 컴플렉스 시스템의 표면에서 지속될 수 있다. 표적제의 예들은 단백질, 펩타이드, 탄화수소, 글리코단백질, 지방, 작은 분자, 항체, 항체의 부분, 저밀도 지단백질(LDLs), 트랜스페린, 아시아글리코단백질, HIV gpl20 외피 단백질, 수용체 리간드, 살리실산 기타 같은 종류의 것으 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스는 폴리뉴클레오타이드 또는 그것의 염과 본 발명의 폴리(아미노 에스터)의 접촉을 통해 형성된다. 이 목적을 위해, 폴리(아미노 에스터)는 음전하로 전하된 폴리뉴클레오타이드와 정전기적으로 상호 작용하기 위해 적어도 부분적으로 양성자화되는 것이 바람직하다. 폴리(아미노 에스터)는 예를 들어, 적어도 폴리(아미노 에스터)에서 존재하는 1차 아민을 양성자화하는데 적당한 pH의 수용액에서 폴리(아미노 에스터)를 용매화하는 것에 의해 양성자화될 수 있다. 폴리(아미노 에스터)-폴리뉴클레오타이드 컴플렉스는 세포로 폴리뉴클레오타이드를 전달하기 위해 사용될 수 있는 나노입자를 형성할 수 있다. 폴리(아미노 에스터)-폴리뉴클레오타이드 컴플렉스 시스템은 전달 및 업-테이크(up-take) 공정 동안 일부분 이상의 분해를 막기 위해 폴리뉴클레오타이드를 보호하는데 사용될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드의 뼈대구조상의 전하를 중성화함으로써, 중성 또는 일부 양전하된 폴리(아미노 에스터)-폴리뉴클레오타이드 컴플렉스는 세포의 소수성 막을 좀더 쉽게 통과할 수 있다.
다른 측면에서, 상술한 폴리(아미노 에스터)-폴리뉴클레오타이드 컴플렉스는 개개의 시험관 내 또는 생체 내의 세포로 치료적 유전자를 전달하는데 사용될 수 있다. 유전자 요법을 위한 일반적인 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 여기서 참조로 통합된 미국특허 제5,399,346호를 참조하라. 유전 물질을 전달하기 위한 생체친화성 캡슐은 여기서 참조로 통합된 WO 제95/05452호에 기술되어 있다. 조혈 세포 내로 유전자를 이송하는 방법 또한 이전에 보고된 바 있다(clapp, D. W., and et al, Blood 1991, 78, 1132-1139; Anderson, Science 2000, 288, 627-629; 및 Cavazzana-Calvo and et al, Science 2000, 288, 669-672을 참조). 노출된 DNA는 폴리라이신과 같은 양이온에 DNA를 컴플렉싱함에 의해 세포로 도입될 수 있으며, 그것은 세포-표면 수용체에 대한 리간드로 짝지어 진다는 것은 알려져 있다(예를 들어 Wu, G. and et al J. Biol. Chem. 1988, 263, 14621; Wilson and et al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 963-967; 및 미국특허 제5,166,320호를 참조). 수용체에 대한 DNA-리간드 컴플렉스의 결합은 수용체-매개 세포 이물 흡수에 의해 DNA의 흡수를 용이하게 할 수 있다. DNA-리간드 컴플렉스는 엔도좀(endosomes)을 붕괴하는 아데노바이러스 캡시드에 결합되고, 그것에 의해 세포질로 방출되는 물질은, 세포 내부의 리소좀에 의해 컴플렉스의 분해를 방지하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어 Curiel and et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 8850; Cristiano and et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 2122-2126을 참조). 따라서, 본 발명의 폴리(아미노 에스터)-뉴클레오타이드 컴플렉스는 단독으로 혹은 표적제와 조합하여, 수용체-매개 폴리뉴클레오타이드 업테이크에서, 바이러스성-매개 세포 형질감염 또는 비바이러스성 세포 형질감염에 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리(아미노 에스터)-폴리뉴클레오타이드 컴플렉스를 포함한 조성물은 선택적으로 다른 세포 형질감염-용이성 화합물을 포함할 수 있다. 수많은 이러한 조성물은 여기서 참조로 통합된 WO 제93/18759호, WO 제93/19768호, WO 제94/25608호 및 WO 제95/02397호에 기술되어 있다. 그들은 핵막을 통한 DNA의 이동을 용이하게 하기 위해 사용되는 스퍼민(spermine) 유도체(예를 들어, WO 제93/18759호를 참조) 및 GALA, 그라미시딘(Gramicidine) S, 및 캐티오닉 빌레 염(예를 들어, WO 제93/19768호 참조)과 같은 막-투과성 화합물을 포함한다.
다양한 구체예에서, 본 발명의 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스는 다양한 병을 예방하거나 치료하기 위해 약제학적 조성물 또는 약제에서 치료적으로 사용될 수 있다. 본 발명은 폴리(아미노 에스터)-치료적 제제 컴플렉스의 치료적 복용량이 예를 들어 환자 또는 그것이 필요한 대상에 약제학적으로 허용가능한 포뮬레이션에서 투여되는 형식의 의학적 치료방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 폴리(아미노 에스터)와 복합된 치료적 활성 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 첨가물 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 생리적으로 허용가능한 pH에서 수용액에 용해될 수 있다.
투여의 의도된 방법에 따르면, 약제학적 조성물은 예를 들어, 정제, 좌제, 알약, 캡슐, 분말, 액체, 서스펜션, 로션, 크림, 겔, 또는 유사한 것과 같은 고체, 반고체 또는 액체 형태의 복용 형태가 될 수 있으며, 정확한 복용량의 단일 투여에 적당한 단위 복용량 형태가 바람직하다. 조성물은 상술한 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합된 선택된 약물의 유효한 양을 포함할 수 있으며, 또한 다른 의약품, 약학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 이와 유사한 것을 포함할 수 있다.
생체 내 투여는 예를 들어, 타겟 세포(들)을 가진 조직(들) 또는 유기체(들)에 공급되는 혈관을 통한 지엽적 살포를 포함하는 정맥 주사와 같은 비경구적 투여에 의해 수행될 수 있다. 투여의 다른 수단들은 에어로졸의 흡입, 피하, 복막 내, 또는 근육 내 주사, 예를 들어, 순차적으로 대상에 이식되는 유기체로의 이식을 위해 제조된 골수 세포로의 직접적인 세포 형질감염을 포함할 수 있다. 또다른 투여 방법들은 특히 컴플렉스가 캡슐에 넣어질 때 경구 투여 또는 특히 컴플렉스가 좌약 형태일 때 직장 투여를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 일반적으로 살균되어야 하며 제조 및 저장의 조건하에서 안정되어야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀, 동결건조 분말, 스프레이건조 분말 또는 약물 농도를 높이기에 적당한 다른 정돈된 구조로 포뮬레이션될 수 있다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 기타 같은 종류의 것), 및 적당한 그들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산 매개물이 될 수 있다. 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산의 예에서 필수적인 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 예에서, 조성물 내에는 예를 들어, 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 솔비톨, 또는 소듐 클로라이드와 같은 등장제(isotonic agents)를 포함하는 것이 바람직하다. 주사될 수 있는 조성물의 장기 흡수는 조성물에 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연하는 약품을 포함하는 것에 의해 야기될 수 있다. 게다가, 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스는 시간 방출 포뮬레이션, 예를 들어 천천히 방출하는 고분자를 포함하는 조성물에서 투여될 수 있다. 활성 화합물은 조절 방출 포뮬레이션과 같이 이식 및 마이크로 갭슐에 넣어진 전달 시스템을 포함하는 빠른 방출에 대해 화합물을 보호하기 위한 담체와 함께 제조될 수 있다. 이 목적을 위해, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스터, 폴리락트산 및 폴리락틱, 폴리글리콜릭 공중합체(PLG)를 포함하는 생체 분해성, 생체친화성 고분자가 사용될 수 있으나 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이러한 포뮬레이션의 제조에 대한 많은 방법들은 특허되거나 일반적으로 본 발명이 속하는 기술분야에 있어서 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다.
살균 주사가 가능한 용액은 적당한 용매에서 필수적인 양인 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스와 필요로 하는 상기 열거된 성분의 단일 또는 조합과 통합하는 것에 의해 제조될 수 있으며, 다음에 필터 살균된다. 일반적으로, 분산은 활성 화합물을 기본적 분산 매개물과 상기 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 포함하는 살균 운반체로 통합하는 것에 의해 제조된다. 살균 주사가 가능한 용액의 제조를 위한 살균 분말의 예에서, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말에 더하여 이전에 살균-필터된 용액의 그것으로부터 어떤 추가적인 바람직한 성분을 얻는 진공 건조, 동결건조, 및 스프레이-건조이다. 본 발명의 다른 측면과 일치하는 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스는 상기 폴리(아미노 에스터) 제제 컴플렉스의 용해도를 증가시키는 하나 이상의 추가적 화합물과 포뮬레이티드될 수 있다.
본 발명의 다른 측면과 일치하는, 본 발명의 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스를 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 병의 예방 및/또는 치료와 같은 치료적 용도를 위한 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스의 사용에 대한 지시를 더 포함하는 용기 또는 상업적 패키지에서 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 가지형 폴리(아미노 에스터)-표적제 컴플렉스를 포함하는 영상제를 제공한다. 한 구체예에서, 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물은 라벨로서 사용될 수 있다. 형광 파장 및 세기는 분자량, 가지화의 정도 및 사용된 용매를 변화하여 조절될 수 있다. 영상제는 다양한 분자량 및 가지화의 정도를 가진 고차가지구조 폴리(아미노 에스터) 동종고분자, 공중합체 또는 블렌드를 포함할 수 있다. 공중합체 또는 블렌드는 서로 다른 아크릴레이트-디아민 반복 단위 또는 공중합체 또는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)와 다른 선형 또는 고차가지구조 가지형 고분자의 블렌드를 가진 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)의 공중합체 또는 블렌드가 될 수 있다. 한 측면에서, 표적제는 치료적 표적제가 될 수 있다. 구체예에서, 표적제는 내피 세포 표면을 포함하는 세포 표면상에 발현되는 표적 단백질에 대한 항체가 될 수 있으며, 선택적으로, 상기 표적제는 내피 세포 표면상에 발현되는 표적 단백질의 결합 파트너가 될 수 있다. 또한, 치료적 표적제는 활성제 성분 및 표적제 성분을 가진 제제도 될 수 있다: 여기서, 표적제 성분은 내피 세포 표면상에 발현되는 표적 단백질과 특별하게 결합하는 제제(예를 들어, 내피 세포 표면상에 발현되는 표적 단백질에 대한 항체); 또는 내피 세포 표면상에 발현되는 표적 단백질의 특정 결합 파트너이다. 이러한 구체예에서, 활성제 성분은, 예를 들어, 방사성 핵종; 화학 치료제; 면역 자극제; 항종양제; 항염증제; 전-염증제; 전-세포사멸제; 전-지혈제; 독소; 항생제; 호르몬; 효소; 단백질(예를 들어, 재조합 단백질 또는 재조합 변형 단백질); 담체 단백질(예를 들어, 알부민, 변형된 알부민); 용해제; 작은 분자; 앱타머(aptamers); 변형된 세포를 포함하는 세포; 백신 유도되거나 다른 면역 세포; 나노입자(예를 들어, 알부민-근거의 나노입자); 트랜스퍼링(transfering); 면역글로불린; 다가의 항체; 지질; 지단백질; 리포좀; 선택적인 천연 리간드; 유전자 또는 핵산; RNA; siRNA; 바이러스성 또는 비바이러스성 유전자 전달 벡터; 프로드러그; 또는 전분자(promolecule)가 될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 가지형 폴리(아미노 에스터)-표적제 컴플렉스를 포함하는 영상제의 사용 방법도 제공한다. 한 구체예에서, 개체의 물리적 영상을 수행하는 방법은 표적제 성분 및 가지형 폴리(아미노 에스터) 성분을 포함하는 영상제를 개체에 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 표적제 성분은 특히 내피 세포 표면상에 발현되는 표적 단백질에 결합한다. 투여와 동시에, 표적 영상제는 종양에서 우선적이거나 특별히 축적된 것을 전형적인 외부 검출 수단(영상제를 위해 디자인된)에 의해 번지지 않고 영상으로 나타낼 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 종양-특징적 방식(neoplasm-specific manner)에서 생체 내에 이러한 영상제를 전달하고, 다음에 영상제의 존재에 대해 생체검사 샘플을 평가하는 방법을 의도하고 있으며; 상기 방법은 또한 조직 샘플로 종양-특징적 방식에서 영상제를 전달하는 것과 관련된다. 여전히 다른 구체예에서, 본 발명은 조직(예를 들어, 암) 샘플로 종양-특징적 방식에서 이러한 영상제를 전달하는 방법을 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 종양형성의 존재 또는 부재에 대해 개체를 평가하고, 상술한 바와 같이 영상제 성분 및 표적제 성분을 포함하는 관심있는 제제를 개체에 투여하고, 상기 관심있는 제제의 농도의 존재 또는 부존재에 대해 개체를 평가하는 방법을 의도하고 있으며, 여기서 관심있는 제제의 농도의 존재는 종양형성의 존재를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 또한 관련된 질병의 예방, 진단 및/또는 치료에 대한 지시와 함께 폴리(아미노 에스터)-제제 컴플렉스 또는 상술한 조성물을 포함하는 상업적 패키지를 제공한다.
아래의 예들은 예시를 위하여 제공되나 이것으로 제한되는 것은 아니다.
물질 및 시약
플라스미드 DNA(pCMV-Luc){국립 전염병 연구소(National Institute of Infectious Diseases), 도쿄, 일본}. 플라스미드 DNA는 대장균에서 증폭하고 키아젠(Qiagen) 컬럼에 의해 공급자(키아젠, 힐덴, 독일)의 프로토콜에 따라 정제하고, 1 mg/ml의 농도에서 TE(트리스 1OmM, EDTA 1mM) 버퍼에서 재현탁하고 -20℃에서 분취하어 저장하였다.
1-(2-아미노에틸)피페라진(AEPZ), 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트(TMPTA), 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드(MTT) 및 펜타에리스리톨 테트라아크릴레이트는 알드리치(Aldrich)(밀워키, WI, 미국)에서 구매하였으며 더 이상의 정제없이 사용하였다. 용매를 포함한 모든 다른 물질들은 받은 그대로 더 이상의 정제없이 사용하였다.
일반적 분석
1H NMR(400 MHz) 및 13C NMR(100 MHz) 스펙트럼은 브루커(Bruker) DRX-400 분광기 상에서 기록하였다. 겔 투과 크로마토그래피(GPC)는 컬럼(Waters Ultrahydrogel 500 및 250) 및 용출액으로서 0.5 M 아세트산/0.5 M 소듐 아세테이트를 1.0 ml/min의 흐름 속도로 사용하는 워터스 410 굴절 인덱스 검출기와 함께 워터스(Waters) 2690 기기상에서 수행하였다. 분자량은 폴리(에틸렌 옥사이드)을 표준으로 하여 정하였다.
실시예 1: 중합 반응의 메커니즘과 고분자의 구조.
디아크릴레이트와의 마이클 첨가 중합 반응에서 AEPZ에서 3가지 아민의 반응성의 결과는 2°아민(본래의) > 1°아민 >> 2°아민(형성된)이다. AEPZ가 트리아크릴레이트와 중합 반응에서 사용될 때, AEPZ에서 3가지 아민의 반응성의 결과는 디아크릴레이트와의 중합 반응에서 보고된 바와 비슷할 것이다. 왜냐하면 트리아크릴레이트와 디아크릴레이트는 비슷한 비닐 화학을 가지기 때문이다. 따라서, 1:2의 몰비인 TMPTA 및 AEPZ의 중합 반응에서, 반응 메커니즘은 도 1에 기재된 것처럼 예측된다. 즉, 우선, 2 몰 당량의 2°아민(본래의)이 TMPTA와 반응하여 (아크릴레이트)1(아미노)2-타입 중간체를 형성하고, 다음에 생성된 (아크릴레이트)1(아미노)2-타입 중간체를 그대로 중합 반응하여 고차가지구조 고분자가 얻었다. CDCl3에서 수행된 1 당량의 TMPTA와 2 당량의 AEPZ의 중합 반응을 13C NMR을 사용하여 그대로 관찰하면 (아크릴레이트)1(아미노)2-타입 중간체의 형성이 확인된다. 도 IA에서 볼 수 있는 바와 같은 반응의 시작에서, 새로운 피크들인 a1, b1, c1, d1, e1 및 f1이 약 39.1 ppm, 61.4 ppm, 53.3 ppm, 53.2 ppm, 53.8 ppm 및 32.6 ppm에서 나타 나고, 약 38.9 ppm, 62.1 ppm, 55.0 ppm 및 46.4 ppm에서 피크 a0, b0, C0 및 d0의 세기는 감소하는 것은 각각 가장 반응성이 좋은 2°아민(본래의)이 TMPTA와 반응하여 (아크릴레이트)1(아미노)2-타입 중간체를 형성함을 나타낸다. 도 IB는 중합 반응이 진행되면서, 62.1 ppm에서 피크 b0와 같은 특징적인 공명이 전체적으로 사라짐에 의해 모든 AEPZ 단량체가 소비되고, 약 46.6 ppm, 58.1 ppm, 45.5 ppm 및 35.1 ppm에서의 새로운 피크인 a2, b2, g2 및 h2로부터 (아크릴레이트)1(아미노)2-타입 중간체의 중합 반응으로부터 어떤 올리고머가 형성됨을 보여준다. 또한, 도 1C는 shows that 비닐 공명과 약 39.1 ppm 및 46.6 ppm에서 거의 세기가 같은 피크 a1 및 a2가 이 전체적으로 사라짐에 의해 고분자량을 가진 고차가지폴리(아미노 에스터)가 얻어짐을 보여준다. 도 1에 기재된 메커니즘을 기초로 하여, 내부에 2차 및 3차 아민 및 주변에 1차 및 3차 아민을 포함한 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)를 제조할 수 있다.
실시예 2: 고차가지구조 , 폴리(아미노 에스터)의 합성에 대한 일반 공정
n개의 치환되거나 치환되지 않은 탄소-탄소 이중 결합을 가진 아크릴레이트 단량체에서, n은 3 내지 6의 정수이며, 각각의 이중 결합은 아크릴레이트 기능기의 카보닐기와 컨쥬게이션된다. 단량체는 용매에 용해되어 (n-1) 당량의 디아민 단량체로 처리하였다. 형성된 고분자는 수집하고 진공하에서 건조되었다. 고분자의 구조는 다양한 분석 방법에 의해 결정된다.
실시예 3: 고차가지구조 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 합성
실온에서 AEPZ(10.8 mmol)가 클로로포름(15 ml)에 용해되었다. 상기 용액은 교반되면서 TMPTA(5.4 mmol)가 방울로 적가되고, 다음에 5 ml의 클로로포름으로 세척되었다. 혼합물은 주위 온도에서 약 한 주간 교반되었다. 생성물은 5 ml의 염산(10 M)을 포함한 400 ml의 아세톤을 사용하여 상기 반응으로부터 침전되었다. 침전물은 수집되었고, 새로운 아세톤으로 세척하고 진공하에서 50℃에서 5일간 건조되었다.
실시예 4: 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)의 분석
GPC에 의해 결정된 것처럼 19100 g/mol의 평균 분자량과 2.32의 넓은 분자량 분포 지수를 가진 물-용해성 폴리(아미노 에스터)를 얻었다.
13C NMR 분광기는 화합물의 구조를 확인하기 위해 사용하였다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 생성물은 42.6 ppm에 위치한 피크(a1)를 가진 1차 아민에 결합된 한 종류의 탄소, 43.5 ppm 및 40.3 ppm에 위치한 피크(a2 및 g2)들을 가진 2차 아민에 결합된 두 종류의 탄소, 그리고 C1 및 C2, d1 및 d2, 및 e1 및 e2의 탄소들의 유사한 화학적 환경에 기인하여 48.4 ppm(d1+d2), 48.8 ppm(C1+C2), 51.4 ppm(b1), 51.9 ppm(e1+e2), 52.5 ppm(b2)에 위치한 단지 다섯개의 피크들에 의해 나타나는 3차 아민에 결합된 여덟 종류의 탄소를 가진다. 이러한 결과들은 내부에 2차 및 3차 아민 및 주변에 1차 및 3차 아민을 포함한 폴리(아미노 에스터)(도 2에 도시한 바와 같이)가 성공적으로 제조되었음을 나타낸다.
가지화의 정도(DB)는 고차가지구조 고분자의 구조적 특성에 대한 가장 중요한 파라미터이다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 DB는 출발 단량체, 도 3에 도시한 바와 같은 말단, 선형 및 수지상 결정형 단위로서 (아크릴레이트)1(아미노)2-타입 중간체의 선택에 의해 평가하였다. 그러나, 도 3에 도시한 바와 같은 말단, 선형 및 수지상 결정형 단위 사이의 구조적 차이는 1H 또는 13C NMR을 사용하여 명확하게 구별할 수 없기 때문에, 이러한 정의에 따른 DB는 측정하기가 매우 어려웠다.
실시예 5: 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)의 생체분해성 연구
폴리(TMPTA1-AEPZ2)를 분해성에 대해 시험하였다. 도 4는 수용액에서 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 1H NMR 스펙트럼을 도시하고 있다. 에스터기의 가수분해와 동시에, 트리메틸롤프로판에서 α-탄소에 결합한 수소에 기인하는 피크는 약 4.2 ppm 내지 약 3.5 ppm으로 이동하였다. 그러나 트리메틸롤프로판에서 메틸기에 결합한 수소에 기인하는 피크는 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 가수분해 동안 0.9 ppm에서 변화하지 않았다. 따라서, 가수분해의 정도는 4.2 ppm 및 0.9 ppm에서 두 피크의 통합된 세기(I4 .2 /I0 .9)의 비에서의 변화에 의해 측정할 수 있다. 결과들은 11일에 약 12%의 에스터 결합이 분해되었음을 나타낸다. 유사한 생분해는 폴리(PETAl-AEPZ3) 화합물에 대해서도 측정하였다.
실시예 6: 고차가지구조 폴리(PETAl- AEPZ3)의 합성 및 분석.
고차가지구조 폴리(PETAl-AEPZ3)는 상기 실시예 3에서 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 합성하였다. 반응은 펜타에리스리톨 테트라아크릴레이트(PETA) 용액에 3 당량의 디아민 단량체를 방울로 적가함으로써 수행하였다. 반응은 실온 또는 40℃ 내지 80℃ 사이의 상승된 온도에서 수행하였다. 형성된 고분자는 아세톤과 같은 용매에서 침전될 수 있으며, 진공하에서 건조하였다. 고분자의 구조는 13C NMR 분광기에 의해 분석하였다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)와 유사한 공명을 폴리(PETAl-AEPZ3) 화합물에 대해 관찰하였다. GPC에 의해 결정된 분자량은 100000 g/mol 내지 1000000 g/mol의 범위이다.
실시예 7: TMPTA1 - AEPZ2 단량체의 합성 및 분리
단량체 TMPTA1-AEPZ2는 실린지 펌프를 사용하여 일주일의 기간 동안 클로로포름 내의 TMPTA의 희석 용액에 AEPZ를 천천히 첨가함에 의해 합성하였다. 형성된 TMPTA1-AEPZ2는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 재결정 방법을 사용하여 분리하였다. 상기 화합물은 NMR 및 IR 분광기로 분석하였다. 1H, 13C NMR 및 질량 분석기의 데이터로부터 TMPTA1-AEPZ2 단량체의 형성을 확인하였다.
실시예 8: PETA1 - AEPZ3 단량체의 합성
PETA1-AEPZ3은 실시예 7에서 TMPTA1-AEPZ2의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 공정에 따라 합성하고 분리하였다. 화합물의 구조는 NMR 및 질량 분석기로 분석하였다.
실시예 9: TMPTA1 - AEPZ2 의 중합 반응을 통한 고차가지구조 폴리( TMPTA1 - AEPZ2)의 합성
TMPTA1-AEPZ2의 중합 반응은 클로로포름과 같은 용매에 TMPTA1-AEPZ2 단량체를 용해함으로써 수행되며 실온에서 약 1 주일간 교반하였다. 상기 고분자는 아세톤과 같은 용매에 침전되어 분리하였고 진공하에서 건조하였다. 고분자는 NMR 분광기로 분석하였으며 분자량은 GPC를 사용하여 결정하였다.
실시예 10: PETA1 - AEPZ3 의 중합 반응
중합 반응은 실시예 9에 기재된 공정에 따라 유사하게 수행하였다. 얻어진 고분자는 아세톤에서 침전되어 분리하였고 진공하에서 건조하였다. 물질은 또한 NMR 및 IR 분광기로 분석하였다.
실시예 11: DNA/ 폴리 (아미노 에스터) 컴플렉스의 형성 및 분석
플라스미드 DNA(pRE-Luc)는 5% 글루코오스에서, 흔들어주면서 선택된 농도(일반적으로 0.5-2.0 μg/μl)로 희석하였다. 5% 글루코오스 내의 다양한 양의 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 0.1 M 용액을 천천히 DNA 용액에 적가하였다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 첨가된 양은 폴리(TMPTA1-AEPZ2):DNA의 선택된 질량비에 근거하여 계산하였다. 용액을 천천히 흔들어주면서 주위 온도에서 30분간 배양한 후, 폴리(TMPTA1-AEPZ2)/DNA 컴플렉스가 형성되었다. 상기 컴플렉스를 로딩 버퍼와 혼합하고 에티디움 브로마이드(ethidium bromide)를 포함한 1% 아가로스 겔상에 로드하였다. 겔 전기 영동(electrophoresis)은 실온에서 HEPES 버퍼(2OmM, pH=7.2)에서 80V로 60분간 전개되었다. DNA 밴드는 UV (254 nm) 발광체에 의해 가시화되었다. 유사하게, 폴리(PETAl-AEPZ3)/DNA는 DNA 용액에 5% 글루코오스 내의 폴리(PETA1- AEPZ3)의 0.1 M 용액을 천천히 첨가하여 형성하였다.
실시예 12: DNA 이동의 지연에 대한 질량비의 효과
폴리(TMPTA1-AEPZ2)내의 모든 1차, 2차 및 3차 아민은 폴리(아미노 에스터)가 음으로 전하된 DNA와 상호 작용할 수 있도록 생리적 pH에서 양성자화된 형태이다. 도 5에서 아가로스 겔 전기 영동의 결과는 폴리(TMPTA1-AEPZ2)/DNA의 질량비가 1.5:1보다 높을 때 DNA의 이동이 완전히 지연되는 것을 나타낸다. 폴리(PETAl-AEPZ3)의 컴플렉스는 유사한 효과를 보여준다.
실시예 13: 폴리 (아미노 에스터)/DNA 컴플렉스의 차원 및 모양에 대한 질량비의 효과
도 6은 폴리(TMPTA1-AEPZ2) 및 DNA가 1:5 이상의 DNA/고분자 비율에서 50 내지 150 nm의 직경 범위를 가진 컴플렉스를 형성할 수 있음을 보여준다. 상기 결과는 1:5 이상의 비율에서 형성된 컴플렉스가 세포 이물 흡수를 통해 세포로 효과적으로 들어갈 수 있음을 시사한다. 입자 크기의 데이터는 또한 도 7에서 보여주는 ξ-포텐셜의 그것들과 일치한다. 일반적으로, 컴플렉스는 전하 중성화가 달성되고 응집이 일어날 때, 최대 직경에 다다를 수 있다. 도 7은 0.5 내지 1 사이의 고분자/DNA 비율에서 전하 중성화가 일어나고 5/1이상의 고분자/DNA 비율에서 +30 내지 +50 mV 범위인 제한값에 입자가 접근할 때, ξ-포텐셜은 응집의 예방에 의해 적은 크기의 입자의 형성을 유도함을 보여준다. 유사한 경향이 폴리(PETAl-AEPZ3)/DNA 컴플렉스에 대해 관찰된다.
실시예 14: 폴리(아미노 에스터)의 세포독성 분석
293 세포를 37℃, 10% CO2, 및 95% 상대습도에서 10% FCS가 공급되는 DMEM에서 배양하였다. 세포의 생존력 분석에 대해, 고분자 용액이 조직 배양 배지를 공급되는 세럼(serum)에서 제조하였다. 제조의 삼투압과 pH는 기계적으로 측정하였는데, 예를 들어, pH 및 삼투압은 각각 7.4 및 280-320 mosm/kg으로 조절하였다. 세포는(10,000 세포/구멍) 96 구멍판(96-well microtiter plates)(Nunc, 비스바덴, 독일)에 시딩하였다. 밤새도록 배양한 후, 배양 배지를 고분자의 100 μl 시리얼 희석액으로 대체하고, 상기 세포를 12 시간 더 배양하였다. 다음에, 고분자 추출물과 배지를 흡입하여 제거하고 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드(MTT) 분석을 추가하기 이전에 단백질 및 고분자의 전하된 장소 사이에서 응집 형태의 변화를 최소화하기 위해 세럼이 없는 100 μl DMEM로 대체하였다. 포스페이트 버퍼 샐린(PBS)에서 살균 필터된 MTT(20 μl, 5mg/ml) 저장 용액은 0.5 mg/ml의 최종 MTT 농도에 이르도록 각 구멍에 첨가하였다. 4 시간 후, 반응되지 않은 염료는 흡입하여 제거하였다. 포마잔(formazan) 결정을 100 μl/구멍 DMSO(BDH laboratory Supplies, 영국)에 용해하고 570 nm의 파장에서 ELISA 리더(모델 550, Bio-Rad)에서 분광학적으로 측정하였다. 분광광도계를 세포가 없는 배양 배지를 사용하면 0의 흡수를 나타내도록 검정하였다. 고분자가 없는 세포 배양 배지를 포함하는 컨트롤 세포와 관련된 상대적인 세포 성장(%)은 [A]테스트/[A]컨트롤 x 100로 계산하였다. 유사한 낮은 세포독성을 폴리(PETAl-AEPZ3)에서도 관찰하였다.
실시예 15: 폴리 (아미노 에스터) 및 PEI 의 세포독성 비교
도 8은 세포독성 분석의 결과를 보여준다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)는 150 μg/ml의 고분자 농도에 이르기까지 세포 생존력에 영향이 없다. 대조적으로, DNA의 전달에 있어 가장 효율적인 고분자 중 하나인 폴리(에틸렌이민)(PEI)(25 K)은 40 μg/ml의 고분자 농도에서 세포 생존력이 현격하게 감소하여 명백한 독성을 가짐을 보여준다. 세포독성 분석은 또한 폴리(PETAl-AEPZ3) 화합물을 사용하여 수행하였다. 실험데이터는 폴리(PETAl-AEPZ3) 화합물은 200 μg/ml 의 고분자 농도에 이르기까지 세포 생존력에 영향이 없음을 보여준다.
실시예 16: 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)의 세포 형질감염 효율
폴리(아미노 에스터)의 시험관 내 세포 형질감염 효율은 폴리(TMPTA1-AEPZ2) 및 pCAG-Luc DNA 및 폴리(PETAl-AEPZ3)/ pCAG-Luc DNA로 형성된 컴플렉스를 사용한 293 세포에서 평가하였다. 세포는 세포 형질감염 전에 0.5 ml의 완전 배지와 함께 구멍당 5 X 104의 농도에서 24-구멍판(well plates)(Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ)에 24 시간 시딩하였다. 세포 형질감염 시, 각 구멍에서의 배지는 500 μl의 세럼이 없는 DMEM로 대체하였다. 2 μg/구멍의 DNA 1 회분에서 다양한 w/w (또는 N/P)와 함께 고분자/DNA 컴플렉스(100 μl)를 각 구멍으로 적가하고 37℃에서 4 시간 동안 세포와 함께 배양하였다. 배지를 0.5 ml의 새로운 배지로 대체하였고 세포를 48 시간 더 배양하였다. 배양 후, 배지를 버리고 구멍은 0.3 ml IXPBS로 세척하였으며, 세포는 200 μl의 세포 용해 버퍼(1X)(Promega Co., Wis.) 로 투과하였다. 컴플렉스는 -78℃에서 20 분간 냉각한 다음 실온으로 돌아오도록 하고, 다시 -78℃에서 20 분간 냉각하고 실온으로 돌아오도록 하고 0.6 ml의 튜브에 담았다. 원심분리 후(4℃에서 15000/5 분), 샘플을 테스트를 위해 준비하였다. 세포 추출물 내의 발광 효소를 발광 효소 분석 킷(Promega Co., Madison, Wis.)을 사용하여 10 초간 단일-구멍 발광 분석기(Berthold Lumat LB 9507, Germany)에서 측정하였다. 빛의 단위(LU)를 세포 추출물 내의 단백질 농도에 대해 표준화하였고, 그것은 단백질 분석 킷(Bio-Rad Labs, Hercules, California)을 사용하여 측정하였다. 높은 세포 형질감염 효율을 폴리(PETAl-AEPZ3)/DNA 컴플렉스에 대해서도 측정하였다.
실시예 17: 폴리(아미노 에스터)의 세포 형질감염 효율에 대한 질량비의 효과
도 9는 서로 다른 질량비의 고분자 및 DNA를 포함하는 컴플렉스에 대한 결과를 나타낸다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)는 20:1의 고분자/DNA 질량비에서 가장 높은 세포 형질감염 효율을 얻으며, 그것은 약 70% of 컨트롤 실험에 사용한 폴리(에틸렌이민)(PEI)(25 k)의 약 70%이다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)에 대해 측정한 최적화되지 않은 세포 형질감염 효율을 엔도좀으로부터 DNA 벡터의 방출을 원활하게 함으로써 시험관 내 세포 형질감염을 증대하는데 일반적으로 사용되는 약한 염기인 클로로퀸의 부재하에 얻었다는 점을 주목해야 한다. 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 높은 세포 형질감염 효율은 아마도 포스페이트기의 이온성 상호 작용을 통한 DNA와의 컴플렉스 형성에 참여하는 1차 아민의 존재와 동시에 존재하는 2차 아민 및 3차 아민으로부터 의 버퍼 능력이 엔도좀으로부터 DNA의 방출을 원활하게 함에 기인한다고 여겨진다. 높은 세포 형질감염 효율을 폴리(PETAl-AEPZ3)에 대해서도 관찰하였다.
실시예l8 : 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)의 형광 발광
고차가지구조 폴리(TMPTA1-AEPZ2)-HCl(30 mg)을 7.5 mg/ml (w/V)의 농도에서 이온을 제거한 물(4 ml)에 용해하였다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 흔들어 준 다음, NaOH 용액(1.0 M)을 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 무색의 용액은 365 nm에서 UV 광으로 조사될 때 푸른 형광을 나타낸다. 폴리(PETA1-AEPZ3) 역시 UV-vis 흡수를 가지며 UV 광에 의해 여기될 때 더욱 강한 형광 발광을 보여준다. 다양한 분자량 및 가지화의 정도를 가진 폴리(아미노 에스터)의 형광 특성도 조사하였다.
도 10은 폴리(TMPTA1-AEPZ2)와 같은 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)의 형광 스펙트럼의 여기 및 발광을 모두 보여준다. 폴리(아미노 에스터)는 366 nm에서 여기 밴드가 그리고 460 nm에서 발광 밴드가 존재한다.
여기서 기재된 실시예 및 구체예들은 단지 예시의 목적이며 그것들의 다양한 변형 또는 변경은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 암시되고 이 출원 및 추가되는 청구범위의 영역의 정신과 범위에 포함된다. 여기서 인용한 모든 출판, 특허, 특허출원은 그들의 목적에 대해 전적으로 참조로 통합된다.
도 1은 메틸프로판 트리아크릴레이트(TMPTA)와 같은 트리스(아크릴레이트 에스터) 단량체와 l-(2-아미노에틸)피페라진(AEPZ)과 같은 디아민 단량체와의 마이클 첨가 중합 반응의 메커니즘의 개략적인 표현이다. 도 1A-C는 1:2 공급 몰 비율과 실온에서 CDCl3에 20% (v/v)의 단량체 농도의 TMPTA와 AEPZ의 중합 반응을 그대로 기록한 13C-NMR 스펙트럼이다. 도 1A, 도 1B 및 또 1C에 도시한 바와 같이 반응시간은 각각 0.40시간, 11.8시간 및 197.0시간이다.
도 2는 TMPTA 및 AEPZ의 반응에 의해 형성된 양성자화된 수지상 결정형 폴리(아미노 에스터)의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 (TMPTA)(AEPZ)2 중간체가 중합 반응을 수행하기 위한 출발 단량체로서 사용될 때 형성되는 고차가지구조 폴리(아미노 에스터)(폴리(TMPTA1-AEPZ2))의 말단, 선형 및 수지상 결정형 단위의 구조를 도시한 것이다.
도 4는 (폴리(TMPTA1-AEPZ2))와 같은 양성자화된 폴리(아미노 에스터)와 이후 도 4A 및 도 4B에서처럼 각각 물에서 a) 1시간 및 b) 11 일간 배양된 것의 1H-NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 5는 고차가지구조 폴리(TMPTA1-AEPZ2)를 사용한 pRE-Luc DNA의 아가로스 겔 전기 영동 지연(electrophoresis retardation)의 결과를 도시한 것이다. 각 레인의 번호는 서로 다른 DNA/고분자 질량비에 대응한다. 예를 들어, 레인 1, 비율 = 1:O(DNA 만); 레인 2, 비율 = 1:0.6; 레인 3, 비율 = 1:0.8; 레인 4, 비율 = 1:1; 레인 5, 비율 = 1:1.5; 레인 6, 비율 = 1:2; 레인 7, 비율 = 1:3; 및 레인 8, 비율 = 1:4.
도 6은 서로 다른 w/w 비율을 가진 폴리(TMPTA1 -AEPZ2)/DNA (pCMV-Luc) 컴플렉스의 평균 유효 지름의 그래픽적 표현을 도시한 것이다.
도 7은 서로 다른 w/w 비율을 가진 폴리(폴리(TMPTA1-AEPZ2)/DNA (pCMV-Luc)) 컴플렉스의 평균 ξ-포텐셜의 그래픽적 표현을 도시한 것이다.
도 8 HEK 293 셀에서 PEI (Mw= 25 kDa)를 나타내는 고차가지구조 폴리(TMPTA1-AEPZ2)의 세포독성 프로파일의 그래픽적 비교를 도시한 것이다.
도 9는 최적의 조건하에서 PEI (Mw= 25 kDa) 매개 세포 형질감염을 나타내는 293 셀에서의 고차가지구조 폴리(TMPTA1-AEPZ2)/DNA 컴플렉스의 세포 형질감염 효율의 그래픽적 비교를 도시한 것이다.
도 10은 pH = 7에서 고차가지구조 폴리(TMPTA1-AEPZ2) 샘플의 방출 및 여기를 도시한 것이다. 상기 샘플은 366 nm에서 발광되었다.

Claims (191)

  1. 하기 화학식을 갖는 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물:
    Figure 112014049435611-pct00052
    상기 식에서,
    x는 1 내지 10,000의 정수이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 시클로알킬, 고리형 방향족 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z에 결합되어 고리 구조를 형성하고, 여기서 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 C1-30알킬렌이고; 각각의 Z는 독립적으로 N 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되며, 단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하고;
    Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc이며, 여기서 Rc는 알킬 또는 아릴이고;
    A는 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, N-메틸 피페라지닐, N-에틸 피페라지닐, l-메틸-4-메틸아미노-피페리디닐 및 벤질-1-피페라지닐 카복실레이트로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 B1 및 B2는 독립적으로 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 시클로알킬, 고리형 방향족 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, x는 1 내지 2000의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 1 내지 4의 다분산 지수를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제4항에 있어서, 각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; Y1은 (CH2)3CRc임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, Y1은 (CH2)3CCH2CH3이고 Z는 N임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
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  15. 제9항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; R1, R2 및 R3은 H 또는 C1-C8알킬이며; 각각의 R10 및 R11은 C1-3O알킬렌이고; Y1은 (CH2)3CCH2CH3임을 특징으로 하는 화합물.
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  21. 삭제
  22. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H이고; 각각의 R10, R11, R13 및 R14는 독립적으로 CH2CH2이며; Z는 N이고; B1 및 B2는 H이며; Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc이고, 여기서 Rc는 알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, x는 1 내지 2000의 정수이고; Y1은 (CH2)3CCH2CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, x는 1임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 500 g/mol 내지 600,000 g/mol의 수분자량(number molecular weight)을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
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  30. 삭제
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  53. 하기 화학식을 갖는 아크릴레이트 단량체를
    Figure 112014113480264-pct00058
    하기 화학식을 갖는 디아민 단량체와 반응시켜
    Figure 112014113480264-pct00059
    하기 화학식을 갖는 가지형 폴리(아미노 에스터)를 얻는 단계를 포함하는, 가지형 폴리(아미노 에스터)의 제조 방법:
    Figure 112014113480264-pct00060
    상기 식에서,
    x는 1 내지 10,000의 정수이고;
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 중수소 및 삼중수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 삼중수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 시클로알킬, 고리형 방향족 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 R13, R14 및 R20은 독립적으로 C1-30알킬렌, C2-30알케닐렌, C2-3O알키닐렌, C3-8시클로알킬렌 및 C6-18아릴렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc이며, 여기서 각각의 Rc는 알킬 또는 아릴이고;
    Z는 N, CH, C-Rd 및 C(RaRb)로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 Ra 및 Rb는 C와 함께 연결되어 4- 내지 12-원 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하며;
    여기서, Rd는 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 시클로알킬, 고리형 방향족, 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서 상기 아크릴레이트 단량체 및 디아민은 1:2 또는 1:3의 몰비율로 존재하고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z에 결합되어 고리 구조를 형성하고;
    A는 피페라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, N-메틸 피페라지닐, N-에틸 피페라지닐, l-메틸-4-메틸아미노-피페리디닐 및 벤질-1-피페라지닐 카복실레이트로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 B1 및 B2는 독립적으로 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 시클로알킬, 고리형 방향족 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
  54. 제53항에 있어서, 말단-캡핑제(end-capping agent)와 반응하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 말단-캡핑제는 친전자체(electrophile)임을 특징으로 하는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 말단-캡핑제는 친핵체(nucleophile)임을 특징으로 하는 방법.
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 제53항에 있어서, 반응 단계가 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 용매는 물, 테트라히드로푸란, 케톤, 에테르, 알코올, 디메틸설폭시드, 아미드, 염소화된 용매, C4-8탄화수소 용매 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  61. 제53항에 있어서, 반응 단계는 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 반응 단계는 10℃ 내지 70℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 반응 단계는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 제53항에 있어서, 상기 아크릴레이트 단량체는 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트, 트리메틸롤프로판 트리메타크릴레이트, 글리세롤 프로폭실레이트 트리아크릴레이트, 펜타에리스리톨 프로폭실레이트 트리아크릴레이트, 펜타에리스리톨 트리아크릴레이트, 트리메틸롤프로판 에톡실레이트 트리아크릴레이트, 트리메틸롤프로판 프로폭실레이트 트리아크릴레이트 및 트리스-(2-(아크릴로일옥시)에틸) 이소시아뉴레이트로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 아크릴레이트 단량체는 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트임을 특징으로 하는 방법.
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 제53항에 있어서, R13, R14 및 R20은 CH2CH2이고; Z는 N임을 특징으로 하는 방법.
  71. 제53항에 있어서, R13, R14 및 R20은 CH2CH2이고; Z는 CH임을 특징으로 하는 방법.
  72. 제53항에 있어서, 상기 디아민은 l-(2-아미노에틸)피페라진, 4-(아미노메틸)피페리딘, 4-아미노피페리딘 및 3-아미노피롤리딘으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 디아민은 l-(2-아미노에틸)피페라진임을 특징으로 하는 방법.
  74. 제53항에 있어서, 상기 아크릴레이트 단량체는 트리메틸롤프로판 트리아크릴레이트이고; 상기 디아민 단량체는 l-(2-아미노에틸)피페라진임을 특징으로 하는 방법.
  75. 하기 화학식을 갖는 단량체를 동종중합(homopolymerizing)하여,
    Figure 112014049435611-pct00057
    제 1항의 가지형 폴리(아미노 에스터)를 얻는 단계를 포함하는, 가지형 폴리(아미노 에스터)의 제조 방법:
    상기 식에서,
    각각의 R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미딜알킬, 티오알킬, 카복시알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 실릴알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알킬설피닐알킬, 아릴설피닐알킬, 시클로알킬, 고리형 방향족 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 N(-R13-)(-R14-)Z로부터 선택되며, 여기서 각각의 R13 및 R14는 N 및 Z에 결합되어 고리 구조를 형성하고, 각각의 R13, R14, R10 및 R11은 독립적으로 C1-30알킬렌이고; Z는 N 및 CH로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9가 1차 아미노기, 2차 아미노기, 또는 카보닐기와 컨쥬게이트된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 없는 것을 조건으로 하고;
    Y1은 (C1-8알킬렌)3CRc이며, 여기서 Rc는 알킬 또는 아릴이다.
  76. 제75항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소이고; R10 및 R11은 CH2CH2이며; L1 및 L2는 N(-CH2CH2-)(-CH2CH2-)N임을 특징으로 하는 방법.
  77. 제75항에 있어서, 말단-캡핑제와 반응하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 말단-캡핑제는 친전자체임을 특징으로 하는 방법.
  79. 제77항에 있어서, 상기 말단-캡핑제는 친핵체임을 특징으로 하는 방법.
  80. 제75항에 있어서, 반응 단계는 용매의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 용매는 물, 테트라히드로푸란, 케톤, 에테르, 알코올, 디메틸설폭시드, 아미드, 염소화된 용매, C4-8탄화수소 용매 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  82. 제75항에 있어서, 반응 단계는 -20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 반응 단계는 10℃ 내지 70℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 반응 단계는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
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  110. 삭제
  111. 삭제
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  113. 삭제
  114. 생체활성제 및 제1항, 제3항, 제4항, 제8항, 제9항, 제15항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  115. 생체활성제 및 제23항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  116. 제114항에 있어서, 생체활성제는 알짜 음전하를 갖거나, 전기적으로 중성임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  117. 제114항에 있어서, 상기 생체활성제는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질 및 약물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  118. 제117항에 있어서, 상기 생체활성제는 DNA 분자 또는 RNA 분자임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  119. 제117항에 있어서, 상기 생체활성제는 DNA 분자임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  120. 제117항에 있어서, 상기 생체활성제는 단백질임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  121. 제117항에 있어서, 상기 생체활성제는 약물임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  122. 제121항에 있어서, 상기 약물은 항생제, 항바이러스제, 마취제, 스테로이드제, 항염증제, 항종양제, 항원, 백신, 항체, 소염제, 항고혈압제, 진정제, 분만 조절제, 프로게스테론제, 콜린 억제제, 진통제, 항울제, 항정신제, 이뇨제, 심장혈관 활성제, 혈관 작용제, 비스테로이드성 항염증제 및 영양제로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  123. 제114항에 있어서, 동결건조된 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  124. 제114항에 있어서, 스프레이-건조된 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  125. 제115항에 있어서, 동결건조된 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  126. 제115항에 있어서, 스프레이-건조된 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  127. 제1항, 제3항, 제4항, 제8항, 제9항, 제15항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 수용성 버퍼용액에 용해하여 상기 화합물의 양성자화된 형태를 얻는 것; 및
    상기 화합물의 양성자화된 형태와 생체활성제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  128. 제127항에 있어서, 상기 생체활성제는 알짜 음전하을 갖거나, 전기적으로 중성임을 특징으로 하는 방법.
  129. 제127항에 있어서, 상기 생체활성제는 DNA 분자, RNA 분자, 단백질 및 약물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  130. 제129항에 있어서, 상기 생체활성제는 DNA 분자 또는 RNA 분자임을 특징으로 하는 방법.
  131. 제129항에 있어서, 상기 생체활성제는 DNA 분자임을 특징으로 하는 방법.
  132. 제129항에 있어서, 상기 생체활성제는 단백질임을 특징으로 하는 방법.
  133. 제129항에 있어서, 상기 생체활성제는 약물임을 특징으로 하는 방법.
  134. 제133항에 있어서, 상기 약물은 항생제, 항바이러스제, 마취제, 스테로이드제, 항염증제, 항종양제, 항원, 백신, 항체, 소염제, 항고혈압제, 진정제, 분만 조절제, 프로게스테론제, 콜린 억제제, 진통제, 항울제, 항정신제, 이뇨제, 심장혈관 활성제, 혈관 작용제, 비스테로이드성 항염증제 및 영양제로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  135. 제127항에 있어서, 상기 방법이 혼합물을 동결건조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  136. 제127항에 있어서, 상기 방법이 혼합물을 스프레이-건조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  137. 제23항에 따른 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 수용성 버퍼용액에 용해하여 상기 화합물의 양성자화된 형태를 얻는 것; 및
    상기 화합물의 양성자화된 형태와 생체활성제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  138. 제74항의 방법에 의해 제조된 가지형 폴리(아미노 에스터) 화합물을 수용성 버퍼용액에 용해하여 상기 화합물의 양성자화된 형태를 얻는 것; 및
    상기 화합물의 양성자화된 형태와 생체활성제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  139. 제1항, 제3항, 제4항, 제8항, 제9항, 제15항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그들의 염과 혼합된 DNA 분자 또는 그들의 염을 포함하는 세포 형질감염을 위한 조성물.
  140. 제139항에 있어서, 상기 화합물이 양성자화된 형태임을 특징으로 하는 조성물.
  141. 제23항에 따른 화합물 또는 그들의 염과 혼합된 DNA 분자 또는 그들의 염을 포함하는 세포 형질감염을 위한 조성물.
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  146. 제1항, 제3항, 제4항, 제8항, 제9항, 제15항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 영상(imaging)을 위한 조성물.
  147. 제23항에 따른 화합물을 포함하는 영상을 위한 조성물.
  148. 영상제(imaging agent)의 제조에서 제 146항의 조성물을 사용하는 방법.
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