CN115350162A - 一种仿生介孔有机硅纳米载药系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种仿生介孔有机硅纳米载药系统及其制备方法。所述的仿生介孔有机硅纳米载药系统，由介孔有机硅、抗肿瘤药物、聚丙烯酸和生物膜组成，首先介孔有机硅负载抗肿瘤药物，然后聚丙烯酸修饰，最后由生物膜包裹。本发明制备的OMVs‑NPs具有巨大的空腔结构，作为药物载体具有较高的药物负载量，具有氧化还原敏感特性，在肿瘤部位特异性响应而导致结构坍塌使药物释放，具有较好的生物降解性和生物安全性；以大肠埃希菌外膜囊泡包裹的仿生载药系统能够防止药物过早释放，并促进载体与肠道的黏附增加载药纳米粒的肠道吸收，提高药物的生物利用度。

Description

一种仿生介孔有机硅纳米载药系统及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种仿生介孔有机硅纳米载药系统及其制备方法。
背景技术
目前，全球新发癌症患者的人数持续增长，对人类公共卫生健康造成严重的威胁。传统的化疗是治疗癌症最有效的方案之一，但存在生物利用度低、毒副作用大等问题，因此，寻找毒副作用小且能有效杀伤肿瘤细胞的药物或者新制剂显得尤为重要。近年来，新型仿生纳米制剂的研究越来越广泛，将生物膜包裹载药纳米粒，通过逃脱免疫系统的清除或刺激免疫系统的方式，提高治疗效果的同时降低毒副作用。
介孔二氧化硅(MSNs)是常用于新型药物载体研究的纳米载体，具有大比表面积、可调节粒径、易于表面功能化等优势，但其固有的非生物降解性严重阻碍了MSNs的临床应用。介孔有机硅(MONs)与传统的MSNs的区别在于其在分子水平上将有机基团杂化在MONs的骨架中，使MONs材料可生物降解，提高了生物安全性。其中，HMON内部空间较大，为药物分子提供更大的储存空间，在其表面修饰可pH响应的聚丙烯酸(PAA)，可实现药物的有效负载和控制释放。但是由于PAA在胃中的pH敏感性，此结构在口服过程中存在稳定性差的缺点。生物膜仿生纳米粒子是一种新型药物递送系统，兼具合成类纳米粒子的理化性质和细胞膜复杂的生物学功能。大肠埃希菌外膜囊泡(OMVs)是由脂质双分子层形成的20-250nm的球形小泡，含有多种细菌源性成分，能够阻止纳米颗粒在循环系统中分解并促进载体与肠道的黏附。
因此，本发明提出一种可生物降解的新型仿生药物制剂，能够减少抗肿瘤药物的不良反应、提高药物的稳定性、在肿瘤部位特异性释放，进而有效提高药物的口服生物利用度，具有现实的意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种仿生介孔有机硅纳米载药系统及其制备方法，具有生物安全性和肿瘤部位释放的特性，并且能降低药物在胃中破坏，显著提高抗肿瘤药物的口服生物利用度。
本发明采用的技术方案为：
一种仿生介孔有机硅纳米载药系统，由介孔有机硅、抗肿瘤药物、聚丙烯酸和生物膜组成，首先介孔有机硅负载抗肿瘤药物，然后聚丙烯酸修饰，最后由生物膜包裹。
优选地，上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统，所述的介孔有机硅为空心介孔有机硅，抗肿瘤药物为阿霉素，生物膜为大肠埃希菌外膜囊泡。
上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法包括如下步骤：
1)空心介孔有机硅负载抗肿瘤药物：取盐酸阿霉素水溶液和连接氨基的空心介孔有机硅混悬液，混匀，室温下避光搅拌，将反应后的溶液离心，去离子水洗涤沉淀数次，得到负载阿霉素的空心介孔有机硅纳米粒HMON-DOX；
2)聚丙烯酸的修饰：将步骤1)得到的HMON-DOX分散在N，N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量聚丙烯酸，高温搅拌并洗涤，冷冻干燥得到PAA-DOX-HMON；
3)生物膜的提取与纯化：将大肠埃希菌的单个菌落于液体培养基中培养24h，取液体培养液于离心管中离心，上清液过滤得到OMVs，再通过超滤离心管浓缩富集OMVs，将其重悬于少量PBS中，-20℃保存备用；
4)生物膜的包裹：将步骤2)得到的PAA-DOX-HMON与步骤3)得到的OMVs均匀混合，在脂质体挤出仪通过100nm的聚碳酸酯膜，反复挤压，再将混合液离心，收集底部沉淀物并重悬于PBS中，即得仿生空心介孔有机硅纳米粒OMVs-NPs。
优选地，上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，步骤1)中，所述的盐酸阿霉素和空心介孔有机硅浓度分别为0.1mg/mL和0.1mg/mL，体积比为1:1，搅拌时间为24小时。
优选地，上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，步骤2)中，按质量比，HMON-DOX：聚丙烯酸＝1：1。
优选地，上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，步骤2)中，高温搅拌是于100℃搅拌2h，洗涤是用乙醇和去离子水交替洗涤3次。
优选地，上述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，步骤4)中PAA-DOX-HMON与OMVs按照体积比1：1.5混合，挤压13次。
本发明的有益效果为：
1、本发明在介孔有机硅中引入二硫键，使介孔有机硅具有氧化还原敏感特性，能够在肿瘤部位特异性响应而导致结构坍塌使药物释放，具有较好的生物降解性和生物安全性；同时采用空心结构的介孔有机硅载药，具有巨大的空腔结构，增加药物的负载量；
2、本发明以聚丙烯酸修饰空心介孔有机硅纳米粒，聚丙烯酸涂层能够有效地堵孔，防止药物提前泄露。
3.以大肠埃希菌外膜囊泡包裹的仿生载药系统能够防止聚丙烯酸在胃液中被破坏进而防止药物过早释放；同时大肠埃希菌外膜囊泡能够促进载体与肠道的黏附，增加载药纳米粒的肠道吸收，提高药物的生物利用度。
附图说明
图1为MON(A)、HMON(B)和OMVs-NPs(C)的透射电镜图。
图2为HMON-DOX在不同浓度GSH中的释放曲线图。
图3为OMV-NPs和PAA-DOX-HMON在人工胃肠液中的释放曲线图。
图4为OMVs-NPs的稳定性结果图。
图5为MTT法测不同制剂对四种细胞的抑制率结果图，其中A为HepG2细胞、B为HCT-116细胞、C为S180细胞、D为MCF-7细胞。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1仿生空心介孔有机硅纳米载药系统的制备
(一)制备方法如下：
1、空心介孔有机硅的合成
称取0.7g十六烷基三甲氯化铵(CTAC)和0.5mL10wt％三乙醇胺(TEA)水溶液，加入10mL去离子水，在80℃下搅拌至完全溶解；接着滴加0.5mL正硅酸乙酯(TEOS)，反应1h后滴加TEOS与双-[3-三乙氧基硅)丙基]-二硫化物(BTDS)(0.5mL：0.6mL)的均匀混合液，充分反应4h，将白色沉淀以5000rpm离心15min，取上层液体以10000rpm离心15min，将沉淀用水和醇交替洗涤3次，得到含有模板剂的MON。将含有模板剂的MON超声分散于VHCl：VEtOH＝1：10中，于78℃条件下回流12h，离心分离并收集沉淀，用乙醇洗涤3次，于80℃真空干燥后得到MON。将干燥后的MON分散于0.4mLNH3·H2O与20mL水中刻蚀内核，在95℃下搅拌3h，并用水和乙醇交替离心3次收集沉淀得到HMON。
2、空心介孔有机硅氨基基团的连接
将100mg HMON分散在80mL乙醇中，与1.2mL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)混合并在80℃N2保护下回流一夜，收集产物，用乙醇洗涤3次，60℃真空干燥得到HMON-NH2。
3、负载阿霉素的空心介孔有机硅纳米粒的制备
分别配制1mg/mL的DOX溶液及HMON-NH2混悬液，各取5mL混匀后于室温避光搅拌24h，将反应后的溶液以10000rpm离心5min，去离子水洗涤沉淀3次，得到负载DOX的空心介孔有机硅纳米粒HMON-DOX。
4、聚丙烯酸对HMON-DOX的修饰
将20mg HMON-DOX分散在20mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，再将20mg PAA加入上述溶液，在100℃下搅拌2h，用乙醇和去离子水离心洗涤三次，冷冻干燥得到PAA-DOX-HMON。
5、细菌外膜囊泡的提取与纯化
将冻存的大肠埃希菌于37℃解冻，通过平板划线法将大肠埃希菌接种于固体培养基中，置于37℃恒温培养箱中培养24h，再挑取单个菌落于液体培养基中培养24h。取液体培养液于离心管中离心30min，上清液用0.45μm滤头过滤得到OMVs，再通过超滤离心管浓缩富集OMVs，将其重悬于少量PBS中，-20℃保存备用。
6.仿生空心介孔有机硅纳米粒的制备
将OMVs与PAA-DOX-HMON以1.5：1的体积比均匀混合，在脂质体挤出仪通过100nm的聚碳酸酯膜，反复挤压13次，再将混合液在4℃下以10000rpm离心5min，收集底部沉淀物并重悬于PBS中，即得仿生空心介孔有机硅纳米粒OMVs-NPs。
(二)OMVs-NPs的透射电镜观察
如图1用透射电子显微镜(TEM)对MON，HMON和OMVs-NPs的形貌进行表征，MON表面有明显的介孔结构，粒径约为50nm，HMON中间已被刻蚀，显示出空心的结构，OMVs-NPs具有特征性的核壳结构，粒径约为100nm。
实施例2 HMON-DOX的氧化还原性能考察
分别将3mL 1mg/mL HMON-DOX置于经活化的透析袋(MWCO 3500Da)中，然后置于40mL释放介质(pH＝7，不含GSH、5mM GSH、10mM GSH模拟体液)中，放入(37±0.5)℃恒温摇床中振荡。分别在0.083h、0.16h、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h、72h时取出2mL释放介质，并补充2mL的空白释放介质。通过液相色谱仪进行含量测定，并绘制时间-累积释放率曲线。如图2所示，随着GSH浓度的升高，HMON 72h累计释放率明显增加，从20％达到70％，表明HMON-DOX具有氧化还原敏感特性。
实施例3仿生介孔有机硅载药纳米粒在人工胃肠液中的释放
将3mLPAA-DOX-HMON、OMVs-NPs置于活化的透析袋中，将透析袋放入40mL人工胃液中，在恒温摇床中震荡2h，再将透析袋转移至40mL人工胃液中，在恒温摇床中继续震荡6h。分别在0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h取出2mL释放介质，并补充2mL的空白释放介质。通过液相色谱仪进行含量测定，并绘制时间-累积释放率曲线。如图3所示，PAA-DOX-HMON在胃液中的累计释放率明显高于OMV-NPs，说明OMVs的包裹能降低胃酸对纳米载药制剂的破坏。
实施例4仿生介孔有机硅载药纳米粒的稳定性
将制备的OMVs-NPs连续放置于4℃冰箱里10天，每天用马尔文粒度仪测量，以粒径和PDI为考察指标，进行OMVs-NPs的稳定性试验研究。如图4所示，Zeta电位以及PDI均在可控范围内，说明OMVs-NPs可在此时间内稳定存放。
实施例5不同制剂的体外抗肿瘤活性
将MCF-7、HCT116、HepG2、S180对数期细胞悬液以每孔1×104个细胞密度接种在96孔板中，边缘用PBS缓冲液填充，封口，置于37℃培养箱培养过夜；将药品稀释成需要的浓度，吹打混匀，往96孔板里分别加入100μL药液，封口，置于37℃培养箱培养；加入的HMON、DOX、HMON-DOX、OMV-NPs分别为：120、30、6、1.2、0.24、0.06μg/mL，稀释后的浓度分别为60、15、3、0.6、0.12、0.03μg/mL，放入培养箱中培养48h；取出96孔板，每孔加入20μL5 mg/mL的MTT溶液，继续培养4h；甩出培养液后，每孔加入150μL二甲基亚砜，使用酶标仪检测各孔在波长490nm处的吸光度，计算细胞抑制率。
由图5可知，空白载体HMON几乎没有细胞毒性，具有较好的生物安全性。DOX、HMON-DOX及OMV-NPs均具有剂量依赖性，即浓度越高，对细胞的抑制率越高。此外，OMV-NPs的细胞抑制作用明显高于DOX与HMON-DOX，说明OMV-NPs可改善药物的体外抗肿瘤活性。

Claims (7)

1.一种仿生介孔有机硅纳米载药系统，其特征在于，由介孔有机硅、抗肿瘤药物、聚丙烯酸和生物膜组成，首先介孔有机硅负载抗肿瘤药物，然后聚丙烯酸修饰，最后由生物膜包裹。
2.根据权利要求1所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统，其特征在于，所述的介孔有机硅为空心介孔有机硅，抗肿瘤药物为阿霉素，生物膜为大肠埃希菌外膜囊泡。
3.权利要求1或2所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)空心介孔有机硅负载抗肿瘤药物：取盐酸阿霉素水溶液和连接氨基的空心介孔有机硅混悬液，混匀，室温下避光搅拌，将反应后的溶液离心，去离子水洗涤沉淀数次，得到负载阿霉素的空心介孔有机硅纳米粒HMON-DOX；
2)聚丙烯酸的修饰：将步骤1)得到的HMON-DOX分散在N，N-二甲基甲酰胺中，再加入一定量聚丙烯酸，高温搅拌并洗涤，冷冻干燥得到PAA-DOX-HMON；
3)生物膜的提取与纯化：将大肠埃希菌的单个菌落于液体培养基中培养24h，取液体培养液于离心管中离心，上清液过滤得到OMVs，再通过超滤离心管浓缩富集OMVs，将其重悬于少量PBS中，-20℃保存备用；
4)生物膜的包裹：将步骤2)得到的PAA-DOX-HMON与步骤3)得到的OMVs均匀混合，在脂质体挤出仪通过100nm的聚碳酸酯膜，反复挤压，再将混合液离心，收集底部沉淀物并重悬于PBS中，即得仿生空心介孔有机硅纳米粒OMVs-NPs。
4.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述的盐酸阿霉素和空心介孔有机硅浓度分别为0.1mg/mL和0.1mg/mL，体积比为1:1，搅拌时间为24小时。
5.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤2)中，按质量比，HMON-DOX：聚丙烯酸＝1：1。
6.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤2)中，高温搅拌是于100℃搅拌2h，洗涤是用乙醇和去离子水交替洗涤3次。
7.根据权利要求3所述的一种仿生介孔有机硅纳米载药系统的制备方法，其特征在于，步骤4)中PAA-DOX-HMON与OMVs按照体积比1：1.5混合，挤压13次。
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