CN104706595B - 一种肿瘤靶向丝裂霉素c类脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药类抗肿瘤药物制剂领域，特别是涉及一种防止恶性肿瘤生长和复发的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体及其制备方法。本发明的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体包括原料药丝裂霉素C、载体材料和靶向分子，所述载体材料包括卵磷脂和DSPE‑PEG，所述靶向分子为叶酸，所述丝裂霉素C与卵磷脂的摩尔比为：1：1～4；所述DSPE‑PEG和叶酸的总质量占丝裂霉素C和卵磷脂总质量的5‑40%。本发明肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体为球形，粒径在100‑500nm之间分布，稳定性好，具有较好的靶向及缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性，长效性和高效性，具有较高的载药量和抑瘤作用强等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药类抗肿瘤药物制剂领域，特别是涉及一种防止恶性肿瘤生长和复发的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体及其制备方法。
背景技术
丝裂霉素C(Mitomycin C,MMC)，Mr334.37，氮丙啶类衍生物，是一种从放线菌Streptomyces caespitosus的培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素，属细胞周期非特异性抗肿瘤药，抗瘤谱广。MMC为蓝紫色结晶或结晶性粉末，在安瓿中呈针状或柱状，可溶于水，其水溶液对酸、碱、光、热皆不稳定，在pH为6～9时较稳定；易溶于N，N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等强极性溶剂；微溶于甲醇、丙酮、乙酸丁酯；略溶于苯、四氯化碳、乙醚；不溶于石油醚。结晶粉末很稳定，100℃加热4h不降低效价。
丝裂霉素的作用机制：MMC分子中具有烷化功能的氨甲酰基与氮丙啶官能团在一定情况下被激活后，成为不同的解离状态。激活态的MMC的主要作用为使互补的DNA双键之间形成交联,从而抑制肿瘤细胞的DNA的复制与合成，而不是直接影响RNA。丝裂霉素C和DNA结合时,大部分只和其中的一条链结合,一部分形成交联而阻碍了DNA双链的拆开,同时也引起单链断裂。
该药临床用于治疗消化道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等多种肿瘤。其中MMC-C是该类抗生素中研究得较深入和临床最常用的一种。但其具有全身毒性，特别是持久的骨髓抑制，白细胞和血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、胃炎、皮炎发热和不适等亦有发生，并可引起溶血性尿毒综合症(HUS)。据文献报道，在接受MMC治疗5-12个月后，约10%的腺癌患者发生HUS，引起肾功能减退，当累计剂量超过60mg后，更易发生HUS，且停药后症状持续加重。MMC对心、肺等脏器的毒性也有报道，这些毒副作用极大的限制了它的应用。目前市场使用的MMC制剂有粉针剂、片剂、微胶囊剂等。徐英宏等还将丝裂霉素制成栓剂用于治疗直肠癌和结肠癌，但是这些传统剂型常常因为毒副作用大，或患者不能耐受而被迫停药。
近几年国内外出现的丝裂霉素C的新剂型包括毫微粒、纳米粒粉针剂、乳剂等。毫微粒(nanoparticles)通常包括毫微囊(nanocapsules)和毫微球(nanospheres),是由天然或合成的高分子材料制成，粒径约在1～1000nm的固态胶体颗粒。Sansozena等作了丝裂霉素毫微粒剂的研究，实验过程利用聚己内酯装载药物丝裂霉素C,很大程度上提高了MMC的包封率(从7.93%到13.2%),并且保证了79%～80%的药物在1h内释放，且6h后的剩余含药量仅为10%～20%；Bilensoy等认为小于400nm的毫微粒制剂在膀胱的肿瘤组织渗透能力较强，可达到一定的靶向作用，提高疗效；乳剂是粒径为1～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统；Karadeniz等利用原料泛影葡胺、碘油、丝裂霉素、司盘-80、表面活性剂异丙醇制备了MMC乳剂,并用电化学的方法检测了这一新型药物输送系统。制备过程：用泛影葡胺溶解丝裂霉素，加入2倍量的碘化油,按每毫升碘化油加入2滴灭菌的司盘-80,充分振摇成为均匀灰白色的乳剂，制成的乳剂具有一定的稳定性,静置24h后仍能呈均匀状态；周红玲等制备利用乳化聚合法结合微射流技术制备MMC-PBCA-NP粉针剂，生物相容性实验证明，MMC-PBCA-NP没有溶血性。
中国发明专利（公开号：CN101045049A），涉及供注射用的一种丝裂霉素C多泡脂质体及其制备方法，其特征是将丝裂霉素C溶于缓冲盐溶液中作为水相与油相（含脂质体成分）形成油包水初乳，然后再形成水包油包水的复乳多泡脂质体。尽快该脂质体有较高的包封率和一定的缓释效果，但制剂稳定性差，没有靶向性。
中国发明专利（公开号：CN101327190），涉及一种供注射用的抗肿瘤长循环靶向脂质体，其特征在于将抗血管药物与抗肿瘤药物联合，采用具有肿瘤部位靶向功能的多肽和亲水性聚乙二醇(PEG)同时修饰的脂质体进行装载，将二种药物输送到肿瘤部位，通过两种药物不同的释放速率和作用机理，增强肿瘤治疗效果。但该制剂同样涉及稳定性差等特点。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体及其制备方法。
本发明的技术方案为提供一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体，包括原料药丝裂霉素C、载体材料和靶向分子，所述载体材料包括卵磷脂和DSPE-PEG，所述靶向分子为叶酸，所述丝裂霉素C与卵磷脂的摩尔比为：1：1～4；所述DSPE-PEG和叶酸的总质量占丝裂霉素C和卵磷脂复合物总质量的5-40%。
优选，上述卵磷脂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
本发明的另一技术方案为提供一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法，包括如下步骤：
（1）将丝裂霉素C和卵磷脂溶于有机溶剂A中，所述有机溶剂A为二甲基亚砜，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，40-60℃水浴反应2-6h，减压除去反应溶剂有机溶剂A，加入有机溶剂B洗涤，所述有机溶剂B为二氯甲烷，丙酮或三氯甲烷，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质即丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
（2）将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于有机溶剂B中，作为油相加入到水相中，去除有机溶剂B，用微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
（3）将丝裂霉素C脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在40-60℃下混合水浴0.5-1h，使用3500分子量的透析袋进行透析去除未反应的DSPE-PEG-FA，再通过微孔滤膜过滤，得到肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干得到其冻干制品。
优选的，上述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法中，所述的DSPE-PEG-FA制备方法如下：首先叶酸用N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化，活化后的叶酸与DSPE-PEG-NH2在氮气存在的情况下反应制得。
优选的，上述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法中，所述丝裂霉素C与卵磷脂的摩尔比为：1：1～4。
优选的，上述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法中，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的5-40%。
优选的，上述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法中，包括如下步骤：
（1）将丝裂霉素C和大豆卵磷脂溶于四氢呋喃中，所述丝裂霉素C与大豆卵磷脂的摩尔比为：1：3；40℃水浴反应4h，减压除去反应溶剂四氢呋喃，加入二氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质即丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
（2）将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于二氯甲烷中，作为油相加入到水相中，去除二氯甲烷，用1微米微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
（3）将丝裂霉素C类脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在50℃条件下混合水浴0.5h，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的20%，使用3500分子量的透析袋进行透析去除未反应的DSPE-PEG-FA，再通过1微米微孔滤膜过滤，得到肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干得到其冻干制品。
本发明有益效果：本发明肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体其载体材料为卵磷脂和DSPE-PEG；靶向分子为叶酸，其为球形，粒径在100-500nm之间分布，稳定性好，具有较好的靶向及缓释特性，具有裸药所不具备的低毒性，长效性和高效性等特点。
附图说明
图1为荷瘤小鼠尾静脉注射器官分布荧光图；
图2为释药曲线；
其中：
A组为MMC纯药；B组为丝裂霉素C类脂质体；C组为肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体；a为MMC纯药；b为丝裂霉素C类脂质体；c为PEG修饰的丝裂霉素类脂质体；d为肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
实例1：秤取大豆卵磷脂、丝裂霉素（摩尔比为：4：1），置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，40℃水浴反应4h，减压除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的三氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于三氯甲烷中，作为油相缓慢加入到水相中，搅拌去除有机溶剂后用1微米的微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
将所制备的丝裂霉素C类脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在60℃中混合水浴0.5h，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的30%，使用3500分子量的透析袋透析除去未反应的DSPE-PEG-FA，再通过1微米滤膜过滤，得到所需的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干后得到其冻干制剂。利用本法制备的制剂载药量为：20%，平均粒径为200nm。
实例2：秤取大豆卵磷脂、丝裂霉素（摩尔比为：3：1），置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，40℃水浴反应4h，减压除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质即丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于二氯甲烷中，作为油相缓慢加入到水相中，搅拌去除有机溶剂后用1微米的微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
将所制备的丝裂霉素C类脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在50℃中混合水浴0.5h，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的10%，使用3500分子量的透析袋透析除去未反应的DSPE-PEG-FA，再通过1微米滤膜过滤，得到所需的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干后得到其冻干制剂。利用本法制备的制剂载药量为：26%，平均粒径为210nm。
实例3：秤取大豆卵磷脂、丝裂霉素（摩尔比为：2：1），置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，50℃水浴反应3h，减压除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于二氯甲烷中，作为油相缓慢加入到水相中，搅拌去除有机溶剂后用1微米的微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
将所制备的丝裂霉素C类脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在50℃中混合水浴0.5h，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的5%，使用3500分子量的透析袋透析除去未反应的DSPE-PEG-FA，再通过1微米滤膜过滤，得到所需的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干后得到其冻干制剂。利用本法制备的制剂载药量为：32%，平均粒径为270nm。
实例4：秤取大豆卵磷脂、丝裂霉素（摩尔比为：1：1），置于圆底烧杯中，加入适量四氢呋喃溶解，40℃水浴反应4h，减压除去反应溶剂四氢呋喃，再加入适量的二氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质即丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于二氯甲烷中，作为油相缓慢加入到水相中，搅拌去除有机溶剂后用1微米的微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
将所制备的丝裂霉素C类脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在50℃中混合水浴0.5h，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的40%，使用3500分子量的透析袋透析除去未反应的DSPE-PEG-FA，再通过1微米滤膜过滤，得到肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干后得到其冻干制剂。利用本法制备的制剂载药量为：36%，平均粒径为310nm。
上述实施例中，所述的DSPE-PEG-FA制备方法如下：首先FA（叶酸）用N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化，活化后的FA，与DSPE-PEG-NH2在氮气存在的情况下反应制得。
利用本发明方法制备的类脂质体形状为类球形，粒径在100-500nm之间分布，稳定性好，具有较好的靶向及缓释特性(其靶向性见图1，释药曲线见图2)；图1为荷瘤小鼠尾静脉注射器官分布荧光图；其信号强度与药物浓度成正比，C组肿瘤的荧光强度最大，其次是B组，最后是A组；对于各脏器的荧光强度从大到小依次为：肿瘤，肝脏，肺脏，肾脏，脾脏和心脏。图2中a为MMC纯药的释药曲线；b为丝裂霉素C类脂质体的释药曲线；c为PEG修饰的丝裂霉素类脂质体的释药曲线；d为本发明肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的释药曲线。
细胞毒性试验表明本发明肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体具有较强的抑瘤作用，MMC浓度为2ug/mL，培养时间72h的条件下，肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体对卵巢癌细胞的细胞毒性为丝裂霉素水针剂的2.5倍。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (5)
1.一种肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将丝裂霉素C和卵磷脂溶于有机溶剂A中，所述有机溶剂A为二甲基亚砜，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，40-60℃水浴反应2-6h，减压除去反应溶剂有机溶剂A，加入有机溶剂B洗涤，所述有机溶剂B为二氯甲烷，丙酮或三氯甲烷，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质即丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
(2)将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于有机溶剂B中，作为油相加入到水相中，去除有机溶剂B，用微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
(3)将丝裂霉素C脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在40-60℃下混合水浴0.5-1h，使用3500分子量的透析袋进行透析去除未反应的DSPE-PEG-FA，再通过微孔滤膜过滤，得到肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干得到其冻干制品。
2.根据权利要求1所述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法，其特征在于，所述的DSPE-PEG-FA制备方法如下：叶酸用N,N'-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化，活化后的叶酸与DSPE-PEG-NH2在氮气存在的情况下反应制得。
3.根据权利要求1所述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法，其特征在于，所述丝裂霉素C与卵磷脂的摩尔比为：1：1～4。
4.根据权利要求1所述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法，其特征在于，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的5-40％。
5.根据权利要求1所述的肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将丝裂霉素C和大豆卵磷脂溶于四氢呋喃中，所述丝裂霉素C与大豆卵磷脂的摩尔比为：1：3；40℃水浴反应4h，减压除去反应溶剂四氢呋喃，加入二氯甲烷洗涤，过滤收集溶液，旋蒸干燥得紫色的粘稠状物质即丝裂霉素C和卵磷脂复合物；
(2)将丝裂霉素C和卵磷脂复合物溶解于二氯甲烷中，作为油相加入到水 相中，去除二氯甲烷，用1微米微孔滤膜过滤，得到丝裂霉素C类脂质体溶液；
(3)将丝裂霉素C类脂质体溶液和DSPE-PEG-FA在50℃条件下混合水浴0.5h，所述DSPE-PEG-FA占丝裂霉素C和卵磷脂复合物质量的20％，使用3500分子量的透析袋进行透析去除未反应的DSPE-PEG-FA，再通过1微米微孔滤膜过滤，得到肿瘤靶向丝裂霉素C类脂质体溶液，冻干得到其冻干制品。
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