CN109528690B - 双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法 - Google Patents

双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109528690B
CN109528690B CN201811628149.9A CN201811628149A CN109528690B CN 109528690 B CN109528690 B CN 109528690B CN 201811628149 A CN201811628149 A CN 201811628149A CN 109528690 B CN109528690 B CN 109528690B
Authority
CN
China
Prior art keywords
drug
mesoporous silicon
hollow mesoporous
loaded
polydopamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811628149.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109528690A (zh
Inventor
罗延龄
张瑞乾
徐峰
陈亚芍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi Normal University
Original Assignee
Shaanxi Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Normal University filed Critical Shaanxi Normal University
Priority to CN201811628149.9A priority Critical patent/CN109528690B/zh
Publication of CN109528690A publication Critical patent/CN109528690A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109528690B publication Critical patent/CN109528690B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5115—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法。本发明在中空介孔硅纳米微球物理吸附有机小分子药物后表面包覆聚多巴胺，再通过酯化反应引入二硫键和氨基、表面酰溴化，接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，最后二次物理吸附有机小分子药物，制备成中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球。本发明中空介孔硅可有效地进行药物负载，而聚多巴胺包覆中空介孔硅具有独特的pH及谷胱甘肽响应性，接枝聚乙二醇能提高纳米微球的生物相容性和水溶性。在不同病灶细胞环境下，药物能够根据生理环境变化有效协同地从介孔和聚合物层中缓慢释放，达到靶向治疗的目的。

Description

双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸 酯载药微球及其制备方法
技术领域
本发明属于材料合成和生物医药技术领域，具体涉及一种具有双重响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药纳米微球及其制备方法。
背景技术
传统地通过静脉注射药物治疗癌症通常会产生治疗效率低和毒副作用等缺点。局部和可控药物释放系统能够有效地增加癌症治疗的效率并且减少毒性化学组分和放射治疗对健康细胞的危害。因此，这种控制药物释放系统在癌症治疗领域中受到广泛关注。其中，介孔硅纳米微球由于其独特的物理化学特性而受到广泛关注，包括较大的表面积、孔体积、均一的孔径和较高的载药量，表面易修饰同时具有良好的稳定性和生物相容性。
多巴胺能够在碱性溶液下发生自聚反应，形成聚多巴胺薄膜，同时薄膜由于表面具有活性官能团而能够有效引入其他官能团。并且，聚多巴胺能够在酸性条件下裂解，从而起到pH敏感开关的作用。聚乙二醇修饰纳米微球能够有效地提高生物相容性。二硫键是一种常用的共价键，可以在体内血液循环的过程中稳定存在，但在一定浓度的还原型谷胱甘肽下二硫键会发生断裂。因此，本发明的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药纳米微球具有pH和谷胱甘肽响应，能够在生理环境下稳定存在，并且能够对病灶细胞进行靶向释放。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种具有pH及谷胱甘肽双重响应性的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，以及该载药微球的制备方法。
针对上述目的，本发明所采用的载药微球是中空介孔硅纳米微球物理吸附有机小分子药物后表面包覆聚多巴胺，再接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，最后二次物理吸附有机小分子药物；其中，所述中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯的结构如下所示：
Figure BDA0001928419160000021
式中HMSN@PDA代表中空介孔硅纳米微球包覆聚多巴胺，x为5～35的整数。
上述载药微球中，以载药微球的质量为100％计，该载药微球中聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物占5％～25％、中空介孔硅纳米微球占35％～85％、有机小分子药物占10％～40％。
上述有机小分子药物为阿霉素、紫杉醇、泼尼松、喜树碱等中任意一种。
本发明双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法由下述步骤组成：
1、制备中空介孔硅载药纳米微球
将有机小分子药物溶解于pH＝7.4的PBS缓冲液中，并加入中空介孔硅纳米微球，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到中空介孔硅载药纳米微球。
2、制备聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将中空介孔硅载药纳米微球超声分散于Tris-HCl缓冲液中，并加入多巴胺，常温搅拌2～8h，离心分离、洗涤、干燥，得到聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球。
3、制备氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于无水N,N-二甲基甲酰胺中，并加入3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，常温搅拌20～48h，离心分离、洗涤、干燥，得到氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球。
4、制备溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于无水四氢呋喃中，并向其中加入三乙胺和2-溴异丁酰溴，在氮气保护下常温搅拌20～55h，离心分离、洗涤、干燥，得到溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球。
5、制备载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球
将溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于甲醇和水的混合液中，加入聚乙二醇甲基丙烯酸酯、2,2’-联吡啶、溴化亚铜，在常温下进行原子转移自由基反应，得到载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球。
6、二次载药
将载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球超声分散于pH 7.4的PBS缓冲液中，并加入有机小分子药物，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球。
上述步骤1中，优选中空介孔硅纳米微球与有机小分子药物的质量比为1:0.4～1。
上述步骤2中，优选多巴胺的加入量为中空介孔硅载药纳米微球质量的的20％～50％。
上述步骤3中，优选聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中羟基摩尔量与3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:0.5～2:1～1.5:1～2。
上述步骤4中，优选氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中氨基摩尔量与三乙胺、2-溴异丁酰溴的摩尔比为1:1～2:1～2。
上述步骤5中，优选溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中溴基摩尔量与聚乙二醇甲基丙烯酸酯、2,2’-联吡啶、溴化亚铜的摩尔比为1:50～300:1.5～3.5:1～1.5。
上述步骤6中，优选载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球与有机小分子药物的质量比为1:0.4～1。
本发明的有益效果如下：本发明采用的中空介孔硅具有较高的表面积和孔体积，能有效地增加载药量。载药后通过多巴胺原位聚合包覆在载药中空介孔硅表面，不但能够有效防止药物泄露而且具有pH相应性，通过二硫键接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，不但提高载药纳米微球的生物相容性，而且能够利用聚合物层进行二次载药从而提高载药量。同时，二硫键在还原性环境下可以断裂，能够有效地控制药物释放。因此，该载药纳米微球在正常细胞环境下(pH 7.4，37℃)下发生较少的药物释放量，并且能够在癌细胞环境下(pH 5.5，10mM)有效地提高药物释放量，防止了药物早泄露造成的毒副作用，并且能够达到靶向治疗的效果。本发明载药纳米微球能够有效负载任何小分子药物。
附图说明
图1是本发明双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备路线图。
图2是中空介孔硅(a)、聚多巴胺包覆中空介孔硅纳米微球(b)、中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球(c)的红外光谱图。
图3是中空介孔硅(a)、聚多巴胺包覆中空介孔硅纳米微球(b)、中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球(c)的热失重图。
图4是实施例1的载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球的透射电镜图。
图5是实施例1的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的药物释放图。
具体实施方法
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
根据图1所示的合成路线制备双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，具体方法如下：
1、制备中空介孔硅载药纳米微球
将50mg盐酸阿霉素(DOX)溶解于30mL pH＝7.4的PBS缓冲液中，然后加入100mg中空介孔硅纳米微球(HMSN，根据文献“X L Fang,C Chen,Z H Liu,P X Liu,N F Zheng。Acationic surfactant assisted selective etching strategy to hollow mesoporoussilica spheres。Nanoscale,2011,3:1632-1639”中公开的方法制备，其BET表面积、BJH孔体积和BJH孔直径分别为1183.28m2/g、1.26cm3/g和3.95nm)，常温搅拌24h，离心分离，所得固体产物用去离子水洗涤至离心液基本无色，收集固体并置于50℃下真空干燥，得到中空介孔硅载药纳米微球(HMSN-DOX)。
2、制备聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将150mg中空介孔硅载药纳米微球超声分散于90mL Tris-HCl缓冲液(50mM，pH＝8.5)，然后加入60mL溶解有75mg多巴胺(DA)的Tris-HCl缓冲液，常温搅拌4h，离心分离，所得固体产物用去离子水洗涤4次，并置于50℃下真空干燥，得到聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球(HMSN-DOX@PDA)，根据热重计算羟基含量约为1.160mmol/g。
3、制备氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将60mg聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球(0.0696mmol-OH)超声分散于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，并加入0.0151g(0.0835mmol)3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸和0.0085g(0.0696mmol)4-二甲氨基吡啶，冰浴下搅拌1h，然后逐滴加入溶解于2mL溶解有0.0172g(0.0835mmol)二环己基碳二亚胺的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液，，升温至常温反应24h。离心分离，所得固体产物分别用N,N-二甲基甲酰胺洗2次、去离子水洗2次，收集固体产物并在50℃下真空干燥24h，得到氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球(HMSN-DOX@PDA-s-s-NH2)，根据热重计算氨基含量为1.155mmol/g。
4、制备溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将40mg氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球(0.0462mmol-NH2)超声分散于2mL无水四氢呋喃中，然后加入0.0070g(0.0696mmol)三乙胺，在氮气保护及冰浴搅拌条件下逐滴加入1mL溶解有0.0160g(0.0696mmol)2-溴异丁酰溴的无水四氢呋喃溶液，升温至常温反应24h。离心分离，所得固体产物用四氢呋喃洗4次，收集固体产物并在30℃下真空干燥，得到溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球(HMSN-DOX@PDA-s-s-Br)，根据热重计算溴基含量为1.152mmol/g。
5、制备载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球
将30mg溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球(0.0346mmol-Br)超声分散于4mL甲醇和水的混合液(V甲醇:V水＝3:1)中，并加入3.306g(3.5mmol)聚乙二醇甲基丙烯酸酯(平均分子量约为950)和0.0109g(0.0696mmol)2,2’-联吡啶，用液氮将反应液冷冻后，用真空泵将反应瓶抽真空，向反应瓶中充氮气进行解冻(简称一冻一抽)，迅速加入0.0050g(0.0349mmol)溴化亚铜，两冻两抽后，在常温下搅拌24h。离心分离，所得固体分别用水和甲醇洗2次，收集固体产物并在40℃下真空干燥，得到结构式如下的载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球(HMSN-DOX@PDA-s-s-PEGMA)，其BET表面积、BJH孔体积和BJH孔直径分别为240.52m2/g、0.68cm3/g和10.83nm。
Figure BDA0001928419160000061
6、二次载药
将20mg载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球加入10mL pH＝7.4的PBS缓冲液中，搅拌30min，然后加入5mL溶解有10mg盐酸阿霉素的pH＝7.4的PBS缓冲液，常温下搅拌24h。离心分离，所得固体产物用去离子水洗涤至离心液基本无色，收集固体并置于50℃下真空干燥24h，得到双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球(HMSN-DOX@PDA-s-s-PEGMA/DOX)。测得载药量为34.75％。
由于负载阿霉素会对纳米微球的表征造成干扰，所以发明人对未包覆阿霉素的聚多巴胺包覆中空介孔硅和中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球进行了红外和热重检测。如图2所示，中空介孔硅在800、960和1080cm-1处分别属于Si-O-Si的伸缩振动峰、Si-OH伸缩振动峰和Si-O-Si不对称伸缩振动峰；包覆上聚多巴胺后，1644和3423cm-1处出现新峰，分别属于芳香环骨架的伸缩振动峰和N-H/O-H的伸缩振动峰，说明了聚多巴胺的成功包覆；接枝上聚乙二醇甲基丙烯酸酯后，1450和2920cm-1出现新峰，分别属于CH的弯曲振动峰和CH3的伸缩振动峰，证明了聚甲基丙烯酸酯接枝成功。由图3热重数据估算得到HMSN@PDA的失重约为8.9％，计算得羟基含量约为1.160mmol/g；中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯中，聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯含量约为17.1％，中空介孔硅含量约为82.9％。由图可见，中空介孔硅被聚合物均匀包覆，证明了聚合物的成功接枝。
由图5可见，HMSN-DOX@PDA-s-s-PEGMA/DOX在正常的细胞环境下(pH 7.4，37℃)，在60h之后，累积释放量仅为8.9％；提升酸度至5.5，药物累积释放量为20.6％；继续提升酸度至4.0，药物累积释放量提升至为48.1％，这是由于聚多巴胺在酸性条件下裂解以及在不同酸度下聚多巴胺的不同裂解度造成的。当温度为37℃、pH＝7.4，在还原型谷胱甘肽(10mM)下，药物累积释放量为28.8％，提升酸度至5.5，由于协同作用，药物累积释放量为85.5％。由此可见，本发明制备的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球具有独特的pH和谷胱甘肽双重响应性。

Claims (10)

1.一种双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，其特征在于：该载药微球是中空介孔硅纳米微球物理吸附有机小分子药物后表面包覆聚多巴胺，再接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯，最后二次物理吸附有机小分子药物；其中，所述中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯的结构如下所示：
Figure FDA0001928419150000011
式中HMSN@PDA代表中空介孔硅纳米微球包覆聚多巴胺，x为5～35的整数。
2.根据权利要求1所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，其特征在于：以载药微球的质量为100％计，该载药微球中聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯共聚物占5％～25％、中空介孔硅纳米微球占35％～85％、有机小分子药物占10％～40％。
3.根据权利要求1或2所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球，其特征在于：所述有机小分子药物为阿霉素、紫杉醇、泼尼松、喜树碱中任意一种。
4.一种权利要求1所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于该方法由下述步骤组成：
(1)制备中空介孔硅载药纳米微球
将有机小分子药物溶解于pH＝7.4的PBS缓冲液中，并加入中空介孔硅纳米微球，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到中空介孔硅载药纳米微球；
(2)制备聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将中空介孔硅载药纳米微球超声分散于Tris-HCl缓冲液中，并加入多巴胺，常温搅拌2～8h，离心分离、洗涤、干燥，得到聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球；
(3)制备氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于无水N,N-二甲基甲酰胺中，并加入3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，常温搅拌20～48h，离心分离、洗涤、干燥，得到氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球；
(4)制备溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球
将氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于无水四氢呋喃中，并向其中加入三乙胺和2-溴异丁酰溴，在氮气保护下常温搅拌20～55h，离心分离、洗涤、干燥，得到溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球；
(5)制备载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球
将溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球超声分散于甲醇和水的混合液中，加入聚乙二醇甲基丙烯酸酯、2,2’-联吡啶、溴化亚铜，在常温下进行原子转移自由基反应，得到载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球；
(6)二次载药
将载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球超声分散于pH7.4的PBS缓冲液中，并加入有机小分子药物，常温搅拌20～40h，离心分离、洗涤、干燥，得到双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球。
5.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述中空介孔硅纳米微球与有机小分子药物的质量比为1:0.4～1。
6.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述多巴胺的加入量为中空介孔硅载药纳米微球质量的的20％～50％。
7.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中羟基摩尔量与3-[(2-氨基乙基)二硫代]丙酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:0.5～2:1～1.5:1～2。
8.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所述氨基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中氨基摩尔量与三乙胺、2-溴异丁酰溴的摩尔比为1:1～2:1～2。
9.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述溴基二硫聚多巴胺包覆中空介孔硅载药纳米微球中溴基摩尔量与聚乙二醇甲基丙烯酸酯、2,2’-联吡啶、溴化亚铜的摩尔比为1:50～300:1.5～3.5:1～1.5。
10.根据权利要求4所述的双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，所述载药中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯纳米微球与有机小分子药物的质量比为1:0.4～1。
CN201811628149.9A 2018-12-28 2018-12-28 双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法 Active CN109528690B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811628149.9A CN109528690B (zh) 2018-12-28 2018-12-28 双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811628149.9A CN109528690B (zh) 2018-12-28 2018-12-28 双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109528690A CN109528690A (zh) 2019-03-29
CN109528690B true CN109528690B (zh) 2020-10-16

Family

ID=65857904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811628149.9A Active CN109528690B (zh) 2018-12-28 2018-12-28 双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109528690B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110215438B (zh) * 2019-07-15 2021-06-29 中国医学科学院生物医学工程研究所 双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用
CN112625254B (zh) * 2019-09-24 2022-03-18 复旦大学 表面可修饰的pH响应型空心共价有机框架纳米球及合成方法
CN114392248B (zh) * 2020-12-31 2023-06-30 淮阴工学院 载花青素纳米粒的制备方法
CN112843250B (zh) * 2021-01-27 2023-02-10 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 一种用于肿瘤铁死亡-气体协同治疗的纳米药物及其制备方法
CN113134084B (zh) * 2021-04-27 2022-12-13 南京邮电大学 谷胱甘肽刺激诱导聚集型复合金纳米颗粒及其制备
CN113940923B (zh) * 2021-09-30 2023-04-25 东华大学 一种智能释放药物的柔性纤维药盒及其制备和应用
CN115028152B (zh) * 2022-05-12 2023-03-21 上海太洋科技有限公司 一种光学级偏磷酸铝的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103232991A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 复旦大学 一种多巴胺修饰的磁性介孔硅材料的合成方法及其应用
KR20160114476A (ko) * 2015-03-24 2016-10-05 부산대학교 산학협력단 UV-광 반응성 및 pH 반응성을 갖는 이중 자극 반응성 코어-쉘 자성나노입자 및 이를 포함하는 약물 전달체
CN106806344A (zh) * 2017-02-17 2017-06-09 清华大学深圳研究生院 聚多巴胺和聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用
CN107648614A (zh) * 2017-09-28 2018-02-02 广东医科大学 内外双层逐级刺激响应纳米传输载体及制备方法与应用
CN107854449A (zh) * 2017-09-20 2018-03-30 中山大学 一种具有药物控释性能的纳米复合微球及其制备方法和应用
CN108434460A (zh) * 2018-04-20 2018-08-24 西北大学 一种靶向性介孔二氧化硅纳米药物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103232991A (zh) * 2013-04-11 2013-08-07 复旦大学 一种多巴胺修饰的磁性介孔硅材料的合成方法及其应用
KR20160114476A (ko) * 2015-03-24 2016-10-05 부산대학교 산학협력단 UV-광 반응성 및 pH 반응성을 갖는 이중 자극 반응성 코어-쉘 자성나노입자 및 이를 포함하는 약물 전달체
CN106806344A (zh) * 2017-02-17 2017-06-09 清华大学深圳研究生院 聚多巴胺和聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用
CN107854449A (zh) * 2017-09-20 2018-03-30 中山大学 一种具有药物控释性能的纳米复合微球及其制备方法和应用
CN107648614A (zh) * 2017-09-28 2018-02-02 广东医科大学 内外双层逐级刺激响应纳米传输载体及制备方法与应用
CN108434460A (zh) * 2018-04-20 2018-08-24 西北大学 一种靶向性介孔二氧化硅纳米药物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Polymer-Coated Hollow Mesoporous Silica Nanoparticles for Triple-Responsive Drug Delivery;Yuanyuan Zhang;《ACS Appl Mater Interfaces》;20150729;第7卷(第32期);第18179-18187页 *
TPGS-Functionalized Polydopamine-Modified Mesoporous Silica as Drug Nanocarriers for Enhanced Lung Cancer Chemotherapy against Multidrug Resistance;Cheng Wei et al;《Small》;20170608;第13卷(第29期);第1-12页 *
多重响应性介孔二氧化硅纳米微球的制备及载药研究;刘聪颖等;《化学学报》;20091231;第67卷(第8期);第843-849页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109528690A (zh) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109528690B (zh) 双响应的中空介孔硅包覆聚多巴胺接枝聚乙二醇甲基丙烯酸酯载药微球及其制备方法
Wang et al. Fabrication of zwitterionic and pH-responsive polyacetal dendrimers for anticancer drug delivery
Tan et al. A novel thermal and pH responsive drug delivery system based on ZnO@ PNIPAM hybrid nanoparticles
CN104162169B (zh) 一种药物组合物的制备方法
Gupta et al. Development of biocompatible iron-carboxylate metal organic frameworks for pH-responsive drug delivery application
Wang et al. Redox and pH dual-responsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific drug delivery
Li et al. Dual pH-responsive micelles with both charge-conversional property and hydrophobic–hydrophilic transition for effective cellular uptake and intracellular drug release
Lepeltier et al. Squalenoylation of chitosan: a platform for drug delivery?
CN102766262B (zh) 双功能纳米粒载体及双功能纳米粒制剂的制备方法
Koutroumanis et al. Synthesis and micellization of a pH-sensitive diblock copolymer for drug delivery
CN107224590B (zh) 一种可降解聚合物磁性纳米粒子及其制备方法
Bagheri et al. Preparation of stealth micellar nanoparticles of novel biodegradable and biocompatible brush copolymers with cholesteryl-modified PLA and PEG side chains
Rutnakornpituk et al. Magnetic core-bilayer shell nanoparticle: a novel vehicle for entrapmentof poorly water-soluble drugs
Feng et al. Phenylboronic acid‐functionalized F127‐oligochitosan conjugate micelles for doxorubicin encapsulation
Hemmatpour et al. Mussel-inspired grafting pH-responsive brushes onto halloysite nanotubes for controlled release of doxorubicin
CN110915801A (zh) 一种改性羧甲基壳聚糖农药微球及其制备方法
CN109134870B (zh) 一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用
Ahmed et al. Surface engineered cyclodextrin embedded polymeric nanoparticles through host–guest interaction used for drug delivery
Koh et al. Development of humidity and pH responsive ligand brush porous nanocapsules for self-controlled antibacterial properties without cytotoxicity
CN107286349B (zh) 聚乙二醇-聚己内酯二嵌段共聚物及其制备方法和应用
Wang et al. Engineering nanoscopic hydrogels via photo-crosslinking salt-induced polymer assembly for targeted drug delivery
CN109400830B (zh) 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用
CN105153428A (zh) 一种用于粘液渗透的pH响应性高分子胶束及其制备方法
CN111297829A (zh) 一种改性葡聚糖包覆的核壳型复合纳米颗粒及其制备方法
CN104974353A (zh) 基于聚β胺基酯的pH响应三嵌段线性聚合物及胶束系统

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant