CN104479126A - 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物 - Google Patents

多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN104479126A
CN104479126A CN201410717479.0A CN201410717479A CN104479126A CN 104479126 A CN104479126 A CN 104479126A CN 201410717479 A CN201410717479 A CN 201410717479A CN 104479126 A CN104479126 A CN 104479126A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyethylene glycol
arm polyethylene
acid
mono
arm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410717479.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104479126B (zh
Inventor
李俊业
林美娜
陈晓萌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Jenkem Technology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Jenkem Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Jenkem Technology Co Ltd filed Critical Tianjin Jenkem Technology Co Ltd
Priority to CN201410717479.0A priority Critical patent/CN104479126B/zh
Publication of CN104479126A publication Critical patent/CN104479126A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104479126B publication Critical patent/CN104479126B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C08G65/33334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group
    • C08G65/33337—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/30—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/30—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched
    • C08G2650/32—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched dendritic or similar

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有通式Ⅰ或通式Ⅵ结构的多臂聚乙二醇衍生物，与直链型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个功能基团的引入点、可以负载多个活性端基，使其具有更强的灵活性和更大的应用范围。

Description

多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物
技术领域
本发明涉及多臂聚乙二醇衍生物，尤其是具有不同活性基团的多臂聚乙二醇衍生物，硬脂酸活性衍生物，油酸活性衍生物以及其制备方法。
背景技术
目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的合成高分子材料。
作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料,聚乙二醇也在制备新型医疗器械中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几年在美国或欧洲上市的新型医疗器械，它们都应用了一种多臂聚乙二醇。
在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。
专利WO2011075953A1公开了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇，其端基活性集团选自：羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基，其均为短链取代基团。
CN101747192B公开了一种聚乙二醇油酸酯的合成方法，它以聚乙二醇(PEG)和油酸为原料，在有机酸催化剂的作用下进行酯化反应得到，然而该方法制备得到的聚乙二醇聚合物的聚合度较低，分子量为400-1000，并且仅能制备成油酸单酯或油酸双酯。
CN103145968A公开了一种叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法和应用，从其分子结构中可以看出，该方法获得产物也仅为单硬脂酸酯化物，并且由于连接基团的限制，其也仅公开聚乙二醇单硬脂酸酯能够与药物叶酸偶联。
为克服现有技术中存在的缺陷，本申请提供一种多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及其制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是通过提供一种多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及其制备方法，解决直链聚乙二醇活性端基不足，无法引用多个功能基团的问题。
本发明的另一个目的是克服聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中硬脂酸和油酸的负载不足的缺陷。
本发明的另一个目的是通过在多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中同时负载其它不同的活性端基，解决了聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物灵活性不足，应用范围较窄的问题。
本发明的一方面提供了一种多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式Ⅰ的结构：
本发明的另一方面提供了一种多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有以下通式Ⅵ的结构：
本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中：所述的PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m平均值为3-250的整数；l为≥1的整数；X1、X2、X3、X4是连接基团，独立地选自由以下基团组成的组：其中i为0-10的整数；F1，F2，F3，F4是端基基团，F1，F2，F3，F4可以是相同的也可以是不同的，独立地选自由以下基团组成的组：
并且，通式Ⅰ中F1，F2，F3，F4至少一个为或或者通式Ⅵ中F1，F2，F4至少一个为或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，m平均值优选为68-250的整数，更优选为m平均值为68-227的整数。
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，l优选为≥1且≤10的整数，更优选l为≥1且≤6的整数，尤其优选l为≥1且≤4的整数，在本发明的具体实施方式中，所述的l可以优选为1、2、3、4、5或6。
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，所述的X1、X2、X3、X4基团中i分别独立地优选为1-5的整数，更优选为1-3的整数，在本发明的具体实施方式中，所述的i为1、2、3、4或5。
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，所述的X2和/或X4独立地优选为或其中i为1-5的整数，优选为1-3的整数，在本发明的具体实施方式中，所述的i为1、2或3。
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，所述的X1和/或X3优选为其中i为1-5的整数，优选为1-3的整数，在本发明的具体实施方式中，所述的i为1、2、3。
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，所述的F1，F2，F3，F4可以至少两个为或在本发明的另一实施方式中，F1，F2，F3，F4至少三个为或在本发明的另一实施方式中，F1，F2，F3，F4均为或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，所述的F1，F2，F4可以至少两个为或在本发明的另一实施方式中，F1，F2，F4均为或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，F2和/或F4优选为-COOH或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，F1或F3中优选至少一个为或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，F1和F3中优选均为或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，F1优选选自或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，所述的F1和F3为或F2和/或F4选自-COOH或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，所述的F1为或F2和/或F4选自-COOH或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，所述的F1、F2和F3为或F4选自-COOH或
在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，所述的F1和F2为或F4选自-COOH或
在本发明具体的实施方案中，所述多臂聚乙二醇的分子量为1000-80000Da，在本发明优选的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的分子量为3000-20000Da，在本发明的更为优选的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的分子量为3000-10000Da，在本发明的最优选的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的分子量可以为3000Da、10000Da、20000Da。
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅱ结构的多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅲ结构的多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅳ结构的多臂聚乙二醇油酸-单乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅴ结构的多臂聚乙二醇油酸-二乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅶ结构的多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅷ结构的多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体实施方案中，所述多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅸ结构的多臂聚乙二醇油酸-单乙酸活性NHS酯衍生物：
在一个具体的实施方案中，所述的多臂聚乙二醇的活性衍生物是具有以下通式Ⅹ结构的多臂聚乙二醇油酸-二乙酸活性NHS酯衍生物：
本发明的另一方面提供了一种通式Ⅰ或通式Ⅵ多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶剂中，加入氯化亚砜反应1-10h，得到多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯；
(2)将多臂聚乙二醇胺基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇胺基-二乙酸甲酯溶解于溶剂中,加入硬脂酸和三乙胺反应，得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯；
(3)将多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯，加入NaOH调节pH至10-12，反应1-8h，过滤，用盐酸调节pH至2-3，萃取，分离得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸；
任选的，(4)将多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸，溶于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N,N'-二环己基碳二亚胺反应，得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸NHS酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸NHS酯。
本发明的另一方面提供了一种通式Ⅰ或通式Ⅵ多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶剂中，加入氯化亚砜反应1-10h，得到多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯；
(2)将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯溶解于溶剂中,加入油酰氯和三乙胺反应，得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸甲酯。
(3)将多臂聚乙二醇油酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸甲酯，加入NaOH调节pH至10-12，反应1-8h，过滤，用盐酸调节pH至2-3，萃取，分离得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸。
任选的，(4)将多臂聚乙二醇油酸-单乙酸或多臂聚乙二醇油酸-单乙酸，溶于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N,N'-二环己基碳二亚胺反应，得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸活性NHS酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸活性NHS酯。
本发明所述通式Ⅰ或通式Ⅵ多臂聚乙二醇衍生物的制备方法中，反应物多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸可由市售获得，或者通过专利CN102108119A中的方法制备得到。
本发明所述通式Ⅰ或通式Ⅵ多臂聚乙二醇衍生物的制备方法中，所述的溶剂可以使用本领域所述熟知适宜溶剂，选自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等。
本发明所述的多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物可以用于与蛋白质、肽、药物活性小分子相结合，提高靶向性和药物疗效，降低毒性。所述的蛋白质、肽、药物活性小分子包括但不限于：镇痛剂和消炎剂、抗酸剂、驱虫药、抗心律不齐药、抗菌剂、抗凝(血)剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗癫痫药、防真菌剂、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、抗瘤剂和免疫抑制剂、抗原虫药、抗风湿药、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、安眼药和安定药、β-受体阻断剂、心脏收缩剂、皮质类甾醇、镇咳剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、酶、抗帕金森氏症药、胃肠道药、组胺受体拮抗剂、油脂调节剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、硝酸酯和抗心绞痛药、营养剂、麻醉性镇痛剂、口服疫苗、蛋白、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精子剂、和刺激剂。本发明所述的多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物与蛋白质、肽、药物活性小分子结合方式，可以如专利CN102108119A所描述，通过其端基与药物分子所形成的结合物，优选通过-COOH或与蛋白质、肽、药物活性小分子相结合。
本发明所述的多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物由于负载有至少一个硬脂酸或油酸基团，可以应用于制备脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等纳米药物载体，提高药物疗效，降低毒性。与直链型聚乙二醇相比，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个功能基团的引入点、可以负载多个活性端基，使其具有更强的灵活性和更大的应用范围。
具体实施方式
实施例中用到的四臂聚乙二醇氨基-单乙酸，四臂聚乙二醇氨基-二乙酸由北京键凯科技有限公司提供，以下实施例中其他所使用的试剂购自北京化学试剂公司或其它类似大众化学品销售公司。
实施例1：合成四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸
10g四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-单乙酸，溶于100mL无水甲醇中，冰水浴，滴加1mL氯化亚砜，室温下反应5h，溶剂用旋转蒸发除去，残留物中添加150ml乙醚冷冻沉淀.过滤，产物真空干燥,得到四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-单乙酸甲酯8.5g。
1H NMR(DMSO):3.51(m,272H),2.95(m,6H),4.13(s,2H)。
4.91g四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-单乙酸甲酯,溶解于100mL氯仿中,加入0.89mL三乙胺、6.98g硬脂酸，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加80ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，溶剂旋转蒸发除去，残留物用80ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸甲酯5.0g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,9H),3.51(m,272H),4.13(s,2H),7.82(m,3H)。
5.0g四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸甲酯，加入50mL去离子水，用0.5mol/L的NaOH调节体系PH＝12，室温下反应2h，过滤，用1mol/L盐酸调节体系PH＝2-3,加入15％NaCl，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用100mLPH＝2-3的饱和食盐水分两次洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，残留物中加入100ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸2.5g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,9H),3.51(m,272H),4.08(s,2H),7.77(m,3H)。
实施例2：合成四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸活性NHS酯
3.0g四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸,溶于30mL二氯甲烷中,加入0.15g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.29g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加60ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸活性NHS酯2.0g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,9H),2,81(s,4H),3.51(m,272H),4.60(s,2H),7.77(m,3H)。
实施例3：合成八臂聚乙二醇(20000Da)硬脂酸-单乙酸
10g八臂聚乙二醇(20000Da)氨基-单乙酸，溶于100mL无水甲醇中，冰水浴，滴加0.3mL氯化亚砜，室温下反应5h，溶剂用旋转蒸发除去，残留物中添加150ml乙醚冷冻沉淀.过滤，产物真空干燥,得到八臂聚乙二醇(20000Da)氨基-单乙酸甲酯9.8g。
1H NMR(DMSO):3.51(m,1818H),2.95(m,14H),4.13(s,2H)。
5g八臂聚乙二醇(20000Da)氨基-单乙酸甲酯,溶解于100mL氯仿中,加入0.27mL三乙胺、2.1g硬脂酸，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加80ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，溶剂旋转蒸发除去，残留物用80ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到八臂聚乙二醇(20000Da)硬脂酸-单乙酸甲酯4.8g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,21H),3.51(m,1818H),4.13(s,2H),7.82(m,7H)。
4.0g八臂聚乙二醇(20000Da)硬脂酸-单乙酸甲酯，加入40mL去离子水，用0.5mol/L的NaOH调节体系PH＝12，室温下反应2h，过滤，用1mol/L盐酸调节体系PH＝2-3,加入15％NaCl，用80mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用80mLPH＝2-3的饱和食盐水分两次洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，残留物中加入80ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到八臂聚乙二醇(20000Da)硬脂酸-单乙酸2.5g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,21H),3.51(m,1818H),4.08(s,2H),7.77(m,7H)。
实施例4：合成八臂聚乙二醇(20000Da)硬脂酸-单乙酸活性NHS酯
3.0g四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸,溶于30mL二氯甲烷中,加入0.15g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.29g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加60ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-单乙酸活性NHS酯2.0g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,27H),2,81(s,4H),3.51(m,1818H),4.60(s,2H),7.77(m,7H)。实施例5：合成四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-二乙酸
10g四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-二乙酸,溶于100mL无水甲醇中,冰水浴,滴加2mL氯化亚砜,室温下反应5h,溶剂旋转蒸发除去,残留物添加150ml乙醚冷冻沉淀、过滤，产物真空干燥,得到四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-二乙酸甲酯8.8g。
1H NMR(DMSO):3.51(m,272H),2.95(m,4H),4.13(s,4H)。
5g四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-二乙酸甲酯,溶解在100mL氯仿中,加入0.6mL三乙胺、4.74g硬脂酸反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加100ml异丙醇热溶后冷冻沉淀，过滤，溶剂旋转蒸发除去,残留物用100ml乙醚冷冻沉淀、过滤，产物真空干燥,得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-二乙酸甲酯5.5g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,6H),3.51(m,272H),4.13(s,4H),7.82(m,2H)。
5.0g四臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯，加入50mL水，用0.5mol/L的NaOH调节体系PH＝12，反应2h，过滤，用1mol/L盐酸调节体系PH＝2-3,加入15％NaCl，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用100mLPH＝2-3的饱和食盐水分两次洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加100ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-二乙酸3.0g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,6H),3.51(m,272H),4.08(s,4H),7.77(m,2H)。
实施例6：合成四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-二乙酸活性NHS酯
3.0g四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-二乙酸,溶于30mL二氯甲烷中,加入0.30g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.58g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加60ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)硬脂酸-二乙酸活性NHS酯2.2g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,6H),2,81(s,8H),3.51(m,272H),4.15(s,4H),7.77(m,2H)。
实施例7：合成四臂聚乙二醇(10000Da)油酸-单乙酸
10g四臂聚乙二醇(10000Da)氨基-单乙酸甲酯,溶于120mL甲苯中,升温除水,降至室温，加入0.19mL三乙胺,滴加0.45mL油酰氯,搅拌反应过夜,旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加200ml异丙醇热溶后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥,得到四臂聚乙二醇(10000Da)油酸-单乙酸甲酯7.5g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,9H),3.51(m,909H),4.15(s,2H),5.32(t,6H),7.82(m,3H)。
5.0g四臂聚乙二醇(10000Da)油酸-单乙酸甲酯，加入50mL水，用0.5mol/L的NaOH调节体系PH＝12，反应2h，过滤，用1mol/L盐酸调节体系PH＝2-3,加入15％NaCl，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂旋转蒸发除去，残留物中添加100ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(10000Da)油酸-单乙酸3.1g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,9H),3.51(m,909H),4.01(s,2H),5.32(t,6H),7.78(m,3H)。
实施例8：合成四臂聚乙二醇(10000Da)油酸-单乙酸活性NHS酯
3.0g四臂聚乙二醇(10000Da)油酸-单乙酸,溶于30mL二氯甲烷中,加入0.90g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.174g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加60ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(10000Da)硬脂酸-二乙酸活性NHS酯2.2g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,9H),3.51(m,909H),2.83(s,4H),4.60(s,2H),5.32(t,6H),7.78(m,3H)。
实施例9：合成八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)油酸-单乙酸
10g八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)氨基-单乙酸甲酯,溶于120mL甲苯中,升温除水,降至室温，加入0.44mL三乙胺,滴加1.05mL油酰氯,搅拌反应过夜,旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加200ml异丙醇热溶后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥,得到八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)油酸-单乙酸甲酯8.7g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,21H),3.51(m,909H),4.15(s,2H),5.32(t,14H),7.82(m,7H)。
5.0g八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)油酸-单乙酸甲酯，加入50mL水，用0.5mol/L的NaOH调节体系PH＝12，反应2h，过滤，用1mol/L盐酸调节体系PH＝2-3,加入15％NaCl，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂旋转蒸发除去，残留物中添加100ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)油酸-单乙酸3.1g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,21H),3.51(m,909H),4.01(s,2H),5.32(t,14H),7.78(m,7H)。
实施例10：合成八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)油酸-单乙酸活性NHS酯
3.0g八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)油酸-单乙酸,溶于30mL二氯甲烷中,加入0.90g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、0.174g N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加60ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到八臂聚乙二醇(六聚甘油，10000Da)硬脂酸-二乙酸活性NHS酯2.7g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,21H),3.51(m,909H),2.83(s,4H),4.60(s,2H),5.32(t,14H),7.78(m,7H)。
实施例11：合成四臂聚乙二醇(3000Da)油酸-二乙酸
10g四臂聚乙二醇(3000Da)氨基-二乙酸甲酯,溶解在120mL甲苯中,升温除水,降至室温，加入0.46mL三乙胺,滴加1.0mL油酰氯,搅拌反应过夜,旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加200ml异丙醇热溶后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥,得到四臂聚乙二醇(3000Da)油酸-二乙酸甲酯8.9g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,6H),3.51(m,272H),4.15(s,4H),5.32(t,4H),7.82(m,2H)。
5.0g四臂聚乙二醇(3000Da)油酸-二乙酸甲酯，加入50mL水，用0.5mol/L的NaOH调节体系PH＝12，反应2h，过滤，用1mol/L盐酸调节体系PH＝2-3,加入15％NaCl，用100mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加100ml乙醚冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)油酸-二乙酸2.4g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,6H),3.51(m,272H),4.01(s,4H),5.32(t,4H),7.78(m,2H)。
实施例12：四臂聚乙二醇(3000Da)油酸-二乙酸活性NHS酯
2.0g四臂聚乙二醇(3000Da)油酸-二乙酸,溶于20mL二氯甲烷中,加入0.20g NHS、0.39gDCC，室温搅拌反应过夜，过滤，旋转蒸发除去溶剂，残留物中添加60ml异丙醇热溶解后冷冻沉淀，过滤，产物真空干燥，得到四臂聚乙二醇(3000Da)油酸酸-二乙酸活性NHS酯1.6g。
1H NMR(DMSO):0.82-0.87(t,6H),3.51(m,272H),2.83(s,8H),4.60(s,4H),5.32(t,4H),7.78(m,2H)。

Claims (16)

1.一种多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于所述多臂聚乙二醇衍生物具有通式Ⅰ或通式Ⅵ的结构：
其中：
所述的PEG为相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m为3-250的整数
l为≥1且≤10的整数；
X1、X2、X3、X4独立地选自由以下基团组成的组：其中i为0-10的整数；
F1，F2，F3，F4独立地选自由以下基团组成的组：
NH2；
-COOH；
并且，通式Ⅰ中F1，F2，F3，F4至少一个为或或者通式Ⅵ中F1，F2，F4至少一个为或
2.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，通式Ⅰ中F1，F2，F3，F4至少两个为或或者通式Ⅵ中F1，F2，F4至少两个为或
3.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的F2和/或F4为-COOH或
4.权利要求1-3任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X2、X4选自-(CH2)i-NH-其中i为1-5的整数。
5.权利要求1-3任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X2、X4选自其中i为1-5的整数。
6.权利要求1-5任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的X1和/或X3为-(CH2)i-NH-，其中i为1-5的整数。
7.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中F1或F3至少一个为或
8.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，F1和F3中均为或
9.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，F1为或
10.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，所述的F1、F3为或F2、F4为-COOH或
11.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，所述的F1为或F2、F4为-COOH或
12.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ中，所述的F1、F2和F3选自或F4选自-COOH或
13.权利要求1-6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其特征在于，所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅵ中，所述的F1和F2选自或F4选自-COOH或
14.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，具有如下通式Ⅱ-Ⅹ之一的结构：
15.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶剂中，加入氯化亚砜反应1-10h，得到多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯；
(2)将多臂聚乙二醇胺基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇胺基-二乙酸甲酯溶解于溶剂中,加入硬脂酸和三乙胺反应，得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯；
(3)将多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸甲酯，加入NaOH调节pH至10-12，反应1-8h，过滤，用盐酸调节pH至2-3，萃取，分离得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸；
任选的，(4)将多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸或多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸，溶于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N,N'-二环己基碳二亚胺反应，得到多臂聚乙二醇硬脂酸-单乙酸NHS酯或多臂聚乙二醇硬脂酸-二乙酸NHS酯。
16.权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸溶于溶剂中，加入氯化亚砜反应1-10h，得到多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯；
(2)将多臂聚乙二醇氨基-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇氨基-二乙酸甲酯溶解于溶剂中,加入油酰氯和三乙胺反应，得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸甲酯；
(3)将多臂聚乙二醇油酸-单乙酸甲酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸甲酯，加入NaOH调节pH至10-12，反应1-8h，过滤，用盐酸调节pH至2-3，萃取，分离得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸；
任选的，(4)将多臂聚乙二醇油酸-单乙酸或多臂聚乙二醇油酸-单乙酸，溶于溶剂中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N,N'-二环己基碳二亚胺反应，得到多臂聚乙二醇油酸-单乙酸活性NHS酯或多臂聚乙二醇油酸-二乙酸活性NHS酯。
CN201410717479.0A 2013-12-02 2014-12-02 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物 Active CN104479126B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410717479.0A CN104479126B (zh) 2013-12-02 2014-12-02 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310642675 2013-12-02
CN2013106426751 2013-12-02
CN201410717479.0A CN104479126B (zh) 2013-12-02 2014-12-02 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104479126A true CN104479126A (zh) 2015-04-01
CN104479126B CN104479126B (zh) 2016-10-05

Family

ID=52753741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410717479.0A Active CN104479126B (zh) 2013-12-02 2014-12-02 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物

Country Status (3)

Country Link
US (1) US9890245B2 (zh)
CN (1) CN104479126B (zh)
WO (1) WO2015081830A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106237869A (zh) * 2016-08-23 2016-12-21 武汉理工大学 一种多酚涂覆改性疏水型高分子膜亲水性的方法
CN107596393A (zh) * 2017-11-01 2018-01-19 河北艾圣科技有限公司 负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法
CN108623451A (zh) * 2017-06-30 2018-10-09 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
US10954346B2 (en) 2018-12-27 2021-03-23 Industrial Technology Research Institute Resin and ink

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113166393A (zh) * 2018-09-05 2021-07-23 广州龙沙制药有限公司 用于制备聚氧乙烯1,4-脱水山梨醇脂肪酸酯的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009132153A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible crosslinked hydrogels, drug-loaded hydrogels and methods of using the same
CN101747192A (zh) * 2009-12-15 2010-06-23 浙江合诚化学有限公司 一种聚乙二醇油酸酯的合成方法
CN103755949A (zh) * 2009-12-25 2014-04-30 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4428925A (en) * 1981-12-18 1984-01-31 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release glycerol trinitrate
JP3493608B2 (ja) * 2001-11-28 2004-02-03 学校法人慶應義塾 医用高分子及びその用途
CN1511861A (zh) 2002-12-26 2004-07-14 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-脂肪酸衍生物及其药物结合物
CN103145968B (zh) 2012-11-23 2015-01-14 杭州师范大学 叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法与应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009132153A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible crosslinked hydrogels, drug-loaded hydrogels and methods of using the same
CN101747192A (zh) * 2009-12-15 2010-06-23 浙江合诚化学有限公司 一种聚乙二醇油酸酯的合成方法
CN103755949A (zh) * 2009-12-25 2014-04-30 天津键凯科技有限公司 多臂聚乙二醇衍生物及其与药物的结合物和凝胶

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106237869A (zh) * 2016-08-23 2016-12-21 武汉理工大学 一种多酚涂覆改性疏水型高分子膜亲水性的方法
CN106237869B (zh) * 2016-08-23 2019-05-24 武汉理工大学 一种多酚涂覆改性疏水型高分子膜亲水性的方法
CN108623451A (zh) * 2017-06-30 2018-10-09 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
US11518728B2 (en) 2017-06-30 2022-12-06 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Multi-arm single molecular weight polyethylene glycol, active derivative thereof, and preparation and application thereof
CN107596393A (zh) * 2017-11-01 2018-01-19 河北艾圣科技有限公司 负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法
CN107596393B (zh) * 2017-11-01 2020-06-09 河北艾圣科技有限公司 负载治疗药物的超声造影剂及其制备方法
US10954346B2 (en) 2018-12-27 2021-03-23 Industrial Technology Research Institute Resin and ink

Also Published As

Publication number Publication date
US9890245B2 (en) 2018-02-13
CN104479126B (zh) 2016-10-05
US20160272762A1 (en) 2016-09-22
WO2015081830A1 (zh) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2894160B1 (en) Compound with effects of thrombolysis, free radical scavenging and thrombus-targeting as well as preparation method and use thereof
DE69925830T2 (de) Peg-lhrh analog konjugate
CN104479126A (zh) 多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物
CN101327328B (zh) 一种树状聚合物靶向纳米粒子及其制备和应用
CN1390143A (zh) 两亲型前药
CN104448296A (zh) 炔基多臂聚乙二醇衍生物
JP4991563B2 (ja) 胆汁酸−キトサン複合体内部に疎水性抗癌剤が封入された剤形及びその製造方法
CN111484501A (zh) 羟基喜树碱亚油酸酯小分子前药及其自组装纳米粒的构建
WO2015081821A1 (zh) 聚乙二醇-多爪寡肽键合的雷帕霉素衍生物
CN104497303A (zh) 多臂聚乙二醇-叠氮衍生物
CN102558391B (zh) 维生素e琥珀酸酯-壳聚糖接枝物及其制备方法和应用
WO2018192550A1 (zh) 多臂靶向抗癌偶联物
KR20120089991A (ko) 양친성 고리형 포스파젠 삼합체, 양친성 고리형 포스파젠 삼합체로 미셀화한 소수성 약물제제 및 그 제조 방법
CN108727583B (zh) 多臂靶向抗癌偶联物
CN108542895A (zh) 透明质酸-姜黄素-聚乙二醇载体制备方法及其应用
JP2006117674A (ja) 温度感応性及び生体適合性を有する両親媒性環状ホスファゼン三量体及びその製造方法
CN111592605A (zh) 透明质酸-胱胺-油酸聚合物及在药物传递中的应用
CN107854693B (zh) 整合素受体靶向的抗癌偶联物
CN101715454A (zh) 肿瘤选择和可生物降解的环三磷腈-铂(ⅱ)共轭物抗癌剂及其制备方法
CN110152013B (zh) 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途
CN110418653B (zh) 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途
CN113995846A (zh) 聚乙二醇偶联药物增效剂、其制备方法及用途
CN108727582B (zh) 靶向抗癌偶联物
CN111195239A (zh) 叶酸靶向水飞蓟素固体脂质纳米粒制备方法
CN107998403B (zh) Peg修饰的三十烷醇水溶性前药

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant