KR20160135204A - 방사성 핵종 및 금속의 킬레이트제를 전달하기 위한 역-미셀계의 이용 - Google Patents

방사성 핵종 및 금속의 킬레이트제를 전달하기 위한 역-미셀계의 이용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자에서 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이트화 및/또는 봉쇄하는데 사용하기 위한 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계에 관한 것이다. 본 발명은 또한 역-미셀계 및 상기 역-미셀계를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

방사성 핵종 및 금속의 킬레이터 전달을 위한 역-미셀계의 용도{USE OF A REVERSE-MICELLAR SYSTEM FOR DELIVERING CHELATORS OF RADIONUCLIDES AND METALS}
본 발명은 환자에서 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 사용하기 위한, 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계에 관한 것이다. 또한 본 발명은 역-미셀계 및 상기 역-미셀계를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
방사성 핵종에 대한 노출은 글러브박스(glove box)의 봉쇄가 깨진 후 핵 작업자(nuclear worker)의 포함부터 예를 들어, 핵 물질의 연구, 생산, 작업 또는 저장 설비에 영향을 미치는 사건/사고 또는 자연적 재앙, 핵 무기를 이용한 군사적 충돌, 무기를 포함하는 방사성 핵종, 이들 설비 또는 "더러운 폭탄(dirty bomb)"이라고 불리는 방사성 핵종을 분산시키는 폭발 장치로 특징 지어지는 것을 겨냥하는 테러범의 행위와 같은 환경 내 방사성 핵종의 넓게 퍼진 산포(dissemination)에 의해 오염된 다수의 사람들의 포함까지, 다양한 공급원을 가질 수 있다.
내부화된 방사성 핵종은 매우 독성이며 급성 및 만성 방사선 손상을 유발할 수 있다. 이러한 시나리오에서 가장 자주 발생하는 핵종은 아메리슘, 세슘, 요오드, 플루토늄, 스트론튬, 또는 우라늄을 포함한다. 플루토늄(Pu)은 매우 독성이 강한 초우라늄 악티늄(actinide) 알파 방출제(alpha emitter)의 예시이다. 체내에서 내부화되면, Pu는 매우 긴 기간 동안 압도적이고 효율적으로 감염의 주요 위치(예를 들어 흡입의 경우 폐) 및 두개의 주요 보조 조직 침착(뼈 및 간) 사이에 분배된다.
Pu 원자에 의해 조직으로 전달되는 누적 방사선 투여량을 줄이기 위하여, 또한 따라서 질병의 진행의 위험을 줄이기 위하여, 자연적 수단에 의해 이들의 배출을 용이하게 하기 위한 유일한 가능성은 킬레이트화에 의한 이들의 배출이다.
현재, Pu 배출과 같은 악티늄(actinides)/란탄족(lanthanides) 원소의 배출을 위하여 유일하게 권장되는 치료는, 프랑스(2008), 독일(2005)에서 판매 허가 및 미국 식품ㆍ의약품국의 승인(2004)의 혜택을 받는 용액의 투여 형태인 킬레이터 디에틸렌 트리아미노펜타아세트산(diethylene triaminopentaacetic acid; DTPA)이다. 시판되는 DTPA 용액은 정맥 내로 주사 또는 주입, 오염된 상처에 도포, 또는 흡입을 위하여 분무될 수 있다.
DTPA는 중성 pH에서 높은 극성이므로 따라서 구강으로 전달될 때 저조하거나(<10%) 또는 가변적으로 흡수된다. 결과적으로, DTPA는 일반적으로 내부 오염 경로를 위한 정맥 주사와 같은 더욱 침습적인 경로를 통해 투여된다. 정맥내 투여는 의학적 도움을 필요로하며 따라서 임의의 오염된 사람에 의해 자율적으로 사용될 수 없다.
분무 투여 및 오염된 상처의 세척은 국소적이고 환자에서 배출 효율을 위한 최적 투여 경로가 아니며 전신 전달을 가능하게 할 필요가 없다. DTPA를 포함하는 용액으로 상처를 세척하는 것은 오염된 DTPA 용액의 유출 및 다량의 DTPA의 낭비를 촉발한다.
Reddy et al. Drug Development Research 2012, 73, 232-242 및 US 2013/0251815는 안전하며 악티늄을 배출할 수 있는 DTPA를 밀봉하는 장용-코팅된 젤라틴 캡슐을 개시한다. 상기 캡슐은 경구투여될 수 있다.
Jay et al. US 8,030,358 및 WO 2013/109323는 각각 DTPA 전구약물 제형의 경구 및 국소 전달을 개시한다.
그러나, 여전히 DTPA와 같은 배출제의 간단하고 자율적인(즉 의료적 지원 제외) 투여를 허용하는 새로운 제형의 진정한 필요성이 존재한다. 이러한 제형은 오염된 사람들의 대규모 치료 및 만성 치료에 특히 적합할 것이다. 또한, 경구 또는 국소 전달을 위한 대부분의 설명된 시스템은 DTPA의 높은 투여량의 사용을 요구하므로, 이들 경로는 활성 제제의 흡수가 잘 되지 않는다.
금속 중독은 심각한 건강 문제이다. 이는 다른 맥락에서 발생하며, 잠재적으로 금속의 다양함을 포함한다. 금속은 또한 체내 금속 축적과 관련된 특정 병리에 있어 너무 높은 수준으로 존재할 수 있다.
US 5,494,935는 체내 특정 기관에서 중금속을 킬레이팅하기 위한 부분적으로 친유성 폴리아미노카복실산을 포함하는 조성물의 사용을 개시한다. 이들 조성물은 특히 경구 투여가 가능하다.
오염제거제 또는 금속 중독을 치료하기 위한 제제의 경구 전달을 위하여 설명된 제형은 종종 높은 투여량을 요구하고, 독성일 수 있으며, 정맥내 투여를 위한 제형에 해당하는만큼 효율적이지 않다.
WO 2011/117333는 아실글리세롤, 인지질 또는 스핑고지질 및 금속 이온에 기반한 역-미셀계의 사용을 개시한다. 상기 역-미셀계는 점막 및 세포막을 가로지르며 이로써 표적 부위로 금속이온이 벡터화되도록 한다. 역-미셀계는 많은 다른 기관에 금속이온을 전달하도록 한다.
본 출원인은 놀랍게도 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물 및 킬레이팅 또는 봉쇄 제제에 기반한 역-미셀계가 몸 전체의 효율적인 킬레이트화에 적합하다는 것을 증명하였다. 상기 역-미셀계는 바람직하게는 점막을 통한 경로로 전달될 수 있으며, 원하는 세포 또는 기관으로 활성 제제의 전달 및/또는 흡수를 선호할 수 있다. 역-미셀계는 활성 제제를 둘러싸는 보호 쉘(protecting shell)로서, 그리고 원하는 세포 및/또는 기관으로 이를 전달하기 위한 벡터로서 작용한다.
본 발명의 첫번째 목적은 이를 필요로 하는 환자에서 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 사용하기 위한, 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계이다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계이고, 상기 활성 제제는 DTPA, 비스포스포네이트(bisphosphonates), 프러시안 블루(Prussian blue), EDTA(ethylene diamine tetraacetic acid), 트리엔틴(Trientine), D-페니실라민(D-penicillamine), 디페록사민(Deferoxamine), BAL(British Anti-Lewisite), DMSA(DiMercaptoSuccinic Acid), DMPS(2,3-DiMercaptoPropane-1-Sulfonic acid), 피틴산(Phytic acid), 히드록시피리도네이트(Hydroxypyridonates; HOPO), 머캅토아세틸트리글리세린(mercaptoacetyltriglycine; MAG3), 킬레이팅 펩타이드, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물, 및 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계이고, 상기 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하기에 적합한 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물 및 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계이고, 상기 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하기에 적합하고, 영상화제로서 및/또는 진단제로서 사용하기 위한 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용가능한 지지체 및 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계를 포함하는 약학적 조성물이고, 상기 활성 제제는 최소한 하나의 금속 및/또는 방사성 핵종을 킬레이팅하기에 적합하다.
도 1: 비투여된 랫트 및 44.3, 88.6 또는 153.8 μmol.kg-1의 누적 DTPA 투여량에 해당하는 3.6, 7.2 또는 12.5 mg.ml- 1으로 역-미셀계에서 DTPA를 직장 점막상에 하루에 두번, 또는 307.6 μmol.kg-1의 누적 DTPA 투여량에 해당하는 12.5 mg.ml- 1을 하루에 네번 만성적으로 투여된 랫트에서 간 (a) 및 골격 (b) 내 Pu 잔류율(투여된 Pu의 %).
도 2: 투여된 DTPA 누적 투여량의 기능으로서 간 (a) 및 뼈 (b) 내 Pu 잔류율의 감소. 잔류율의 감소는 대조군(투여의 부재)의 %로 나타난다. 누적 투여량은 log10,μmol/kg으로 나타난다.
도 3: 비투여된 및 투여된 랫트의 간 (a) 및 골격 (b) 내 Pu 잔류율. 오염 후 H+1, D+4 또는 D+7로부터 시작한 만성적 투여는 307.6 μmol.kg-1의 누적 DTPA 투여량이 얻어지는 12.5 mg.ml- 1의 역-미셀계에서 DTPA의 직장 점막상에 하루에 네번 집적으로 구성된다.
본 발명의 첫번째 목적은 이를 필요로 하는 환자에서 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이트화 및/또는 봉쇄하는데 사용하기 위한, 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계이다.
역- 미셀계의 구성성분
▲ 아실글리세롤
본 발명에 따른 역-미셀계에 사용되는 아실글리세롤은 대부분의 동물, 및 더욱 바람직하게는 식물로부터 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 아실글리세롤은 하기 화학식 (I)의 모노-, 디- 및 트리-아실글리세롤을 포함한다:
Figure pct00001
(I)
여기서:
- R1은 14 내지 24 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 불포화 지방산의 아실 잔기이다;
- R2는 2 내지 18 탄소 원자, 또는 수소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 불포화 지방산의 아실 잔기이다;
- R3은 14 내지 24 탄소 원자, 또는 수소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 불포화 지방산의 아실 잔기이다.
특정 실시예에 따라, R1 또는 R3, 바람직하게는 R1 및 R3 중 단지 하나, 특히 단지 R1은 올레산의 아실잔기(C18: 1[cis]-9)를 나타낸다.
특정 일면에 따라, R2는 18 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 R2는 올레산 잔기(올레오일기), 이중 결합(cis-6,7,9,11 및 13)에 대한 부분적 이성질체 중 하나 또는 이의 이소-분지형 이성질체 중 하나이다.
또다른 특정 일면에 따라, R1은 올레오일기를 나타낸다.
또다른 특정 일면에 따라, R3은 수소 원자이다.
또다른 특정 일면에 따라, R2 및 R3 은 수소 원자이다.
일반적으로, 고농도의 올레산을 포함하는 오일은 본 발명에 따른 아실글리세롤의 유용한 공급원으로서 선택될 것이다. 이러한 오일은 일반적으로 본 발명에 따라 유용한 고농도의 아실글리세롤을 포함한다.
본 발명의 특정 일면에 따라, 바람직한 아실글리세롤은 글리세롤 1-모노올레이트 및 글리세롤 1,2 -디올레이트이다.
그들, 더욱 구체적으로 많은 응용시 가장 활성이 있는 것으로 밝혀진 것들 중 특정 수는 또한 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, 글리세롤 모노올레이트 40은 약 32 내지 52%의 모노아실글리세롤, 30 내지 50%의 디아실글리세롤, 5 내지 20%의 트리아실글리세롤을 포함하며 약학적으로 허용된다(European Pharmacopeia (8th Edition), USP 25/NF20, and Japanese Standard of food Additives). 이러한 생성물은 예를 들어 Gattefosse Company에서 Peceol®의 이름 하에 시판되고 있다. 특히, Peceol®은 약 45.3 wt%의 모노아실 글리세롤, 약 44.5 wt%의 디아실글리세롤 및 약 8.6 wt%의 트리아실 글리세롤(Peceol® 의 아실 부분은 주로 올레오일으로 만들어진다 ㅡ 일반적으로 약 80%의 아실 잔기는 올레오일 부분)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 따라, 아실글리세롤의 중량은 일반적으로 아실글리세롤, 또는 아실글리세롤과 상기에 설명한 Peceol®과 같은 상기 아실글리세롤(들)로부터 유래되는 글리세롤 및 지방산의 혼합물을 포함하는 혼합물의 총 중량에 해당한다.
아실글리세롤은 자연적 화합물이고, 재생가능한 식물성 공급원으로부터 추출하거나 및/또는 유래될 수 있다. 따라서 이들의 사용은 합성 화합물과 비교하여 생체적합성 및 환경 문제의 관점에서 선호된다.
▲ 스테롤
본 발명에 따른 역-미셀계는 최소한 하나의 스테롤, 바람직하게는 콜레스테롤 또는 피토스테롤(식물성 스테롤)과 같은, 자연적 스테롤을 포함한다. 시토스테롤 및 콜레스테롤은 본 발명에 따른 역-미셀계에 존재할 수 있는 바람직한 스테롤이다. 바람직하게는, 역-미셀계는 시토스테롤을 포함한다.
시토스테롤 및 콜레스테롤은 상업적으로 이용가능하다. 더욱 구체적으로, 콩(soya)으로부터 추출되는 시판되는 시토스테롤이 사용될 수 있다. 이러한 생성물에서, 시토스테롤은 일반적으로 생성물의 중량의 50 내지 80 %로 나타나며, 일반적으로 각 15 %의 순으로 개별적 비율로 캄페스테롤 및 시토스테놀의 혼합물에서 발견된다. 톨유(tall oil)로 불리는 다양한 솔(pine)로부터 추출된 시판되는 시토스테롤 또한 사용될 수 있다.
▲ 레시틴
본 발명에서, 용어 "레시틴(lecithin)"은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)을 지정한다.
포스파티딜콜린은 또한 1,2-디아실-글리세로-3-포스포콜린(1,2-diacyl-glycero-3-phosphocholine) 또는 PtdCho로 알려져 있다.
포스파티딜콜린은 콜린, 인산기(phosphate group), 글리세롤 및 두 개의 지방산으로 구성된다. 이는 분자의 실제 작용기이고, 상기 지방산 조성물은 하나의 분자에서 또다른 분자까지 다양하다. 포스파티딜콜린은 20 내지 98%의 질량 부분의 포스파티딜콜린을 포함하는 시판되는 레시틴으로부터 얻을 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 레시틴은 Epikuron 200®이고 90%를 초과하는 부분의 포스파티딜콜린을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 레시틴은 92%wt 포스파티딜콜린을 초과하여 포함한다.
▲ 물
본 발명에 따른 역-미셀계의 제조에 유용한 물은 바람직하게는 정제된 물이다.
▲ 다른 성분
본 발명에 따른 역-미셀계는 임의의 유형의 추가 성분을 포함할 수 있다. 추가 성분의 예시는 에탄올과 다른 알코올을 인용할 수 있다.
본 발명에 따른 역-미셀계는 상기에 정의된 바와 같이, 에탄올뿐만 아니라 최소한 하나의 알코올을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 알코올은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 모노-알코올이다. 알코올의 예시는 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메틸-1-프로판올, 이소프로판올, 및 이들의 임의의 혼합물이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 폴리올은 바람직하게는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이다.
역-미셀계의 성분의 양은 임의의 당업자에 의해 예를 들어, 활성 제제의 시각적 외형, 점도, 및/또는 농도와 같은 시스템을 위하여 요구되는 특성에 따라 적용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 역-미셀계는 리포좀을 포함하지 않는다.
본 발명의 구현예에서, 역-미셀계의 성분의 양은 역-미셀계가 겔의 형태가 되도록 조절될 수 있다.
겔은 피부 또는 점막 상에 도포될 때 그 자리에 흐르지 않고 남아있도록 충분히 점성이 있거나 및/또는 끈끈하다. 대안적으로, 역-미셀계는 액체의 형태일 수 있다. 당업자는 예를 들어 활성 제제의 시각적 외형, 점도, 및/또는 농도와 같은 원하는 특성을 갖는 겔을 얻기 위한 역-미셀계에서 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물의 상대적인 양을 조절할 수 있다.
역-미셀계의 다른 성분의 예시적 양은 하기와 같다:
역-미셀계는 1 내지 37%, 바람직하게는 1 내지 30%, 특히 5 내지 20% 레시틴을 포함할 수 있다.
역-미셀계는 0.1 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 20%, 특히 5 내지 15% 물을 포함할 수 있다.
역-미셀계는 5 내지 20%, 바람직하게는 에탄올을 포함하는 5 내지 15% 알코올을 포함할 수 있다.
역-미셀계는 0.82 내지 4.5% 스테롤을 포함할 수 있다.
역-미셀계는 30 내지 90%, 바람직하게는 50 내지 90% 아실글리세롤을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 백분율 값은 역-미셀계의 총 중량에 대한 중량 백분율이다.
본 발명에서, 용어 "역-미셀계(reverse-micellar system)"는 오일 상에 분산된 수성상을 포함하는 역-상계(reverse-phase system)에 관한 것이다. 바람직하게는, 역-상계는 역 또는 역 팽윤된 미셀을 포함하나, 이들은 매우 질서있는 유-중-수(water-in-oil) 마이크로에멀젼과 같은 등방성 구조 또는 입방형, 육방정, 층상 조직과 같은 이방성 구조로 구성될 수 있다.
활성 제제
본 발명에서, 용어 "활성 제제(active agent)"는 최소한 하나의 금속 및/또는 방사성 핵종을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 적합한 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 친수성(hydrophilic), 양친매성(amphiphilic) 또는 소수성(hydrophobic)일 수 있다. 바람직하게는, 활성 제제는 친수성이다.
본 발명에 따라, "킬레이트화(chelation)" 및 이의 유도체 용어는 여러자리(polydentate(다중 결합된)) 리간드 및 단일 중심 원자 사이의 배위 결합을 분리하는 1 이상, 바람직하게는 2 이상의 형태 또는 존재에 관한 것이다.
용어 "봉쇄 제제(sequestering agent)" 및 이의 유도체 용어는 고리를 형성함으로써 용액계로부터 이온을 포획하는 물질에 관한 것으로, 이는 제거되는 이온의 화학 반응을 갖지 않는다.
일 구현예에서, 활성 제제는 최소한 하나의 방사성 핵종을 포함하거나 및/또는 최소한 하나의 금속 중독을 치료하는데 유용한 것으로 알려진 화합물이다. 이러한 화합물은 당업계에 잘 알려져 있으며 많은 선행 기술 문헌은 이러한 화합물의 예시를 개시한다. 이는 예를 들어 Varani et al. Frontiers in Medicinal Chemistry 2009, 4, 130 또는 Flora et al. Int. J. Environ. Res. Public Health 2010, 7, 2745로, 예를 들어 킬레이팅 금속에 적합한 금속 킬레이팅 및/또는 봉쇄 제제에 관한 것이다.
본 발명의 역-미셀계는 분자량, 화학적 구조 및/또는 전하와 같은 이의 물리-화학적 매개변수와 관계 없이 본 발명에 따른 임의의 활성 제제를 봉입하는데 적절하다. 당업자는 본 발명에 따른 역-미셀계로 임의의 활성 제제를 봉입하기 위하여 역-미셀계의 성분의 비율 및 활성 제제의 양을 조절할 수 있을 것이다.
구현예에서, 활성 제제는 DTPA, 비스포스포네이트(틸루드로네이트(tiludronate), 에티드로네이트(etidronate), 또는 이들의 염과 같은), 프러시안 블루, EDTA, 트리엔틴, D-페니실라민, 디페록사민, BAL, DMSA, DMPS, 피틴산, 히드록시피리도네이트(HOPO), 머캅토아세틸트리글리세린(MAG3), 킬레이팅 펩타이드, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 인용된 화합물의 유도체는 에스테르 또는 메실레이트(mesylate), 칼슘, 소듐, 또는 아연과 같은 이들의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 킬레이팅 펩타이드는 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이트 및/또는 봉쇄할 수 있는 자연 또는 합성 펩타이드이다. 상기 킬레이팅 펩타이드는 최소한 하나의 금속 단백질의 활성 부위 또는 금속-결합 부위와 유사하다. 킬레이팅 금속에 적합한 펩타이드의 예시는 WO 2011/145055, Pujol et al. 2009, Pujol et al. 2011, Morris et al. 2013 및 Zhang et al. 2013에 개시된다.
특히, 활성 제제는 DTPA의 칼슘 또는 아연 염과 같은 DTPA의 염이다. 특히, 활성 제제는 펜테테이트 칼슘 트리소듐(pentetate calcium trisodium; CaNa3DTPA)이다.
방사성 핵종과 관련하여 본 발명에서 사용되는 용어 "배출(decorporation)"은 환자의 몸으로부터 최소한 일부의 상기 방사성 핵종의 제거를 나타낸다.
용어 "금속 중독 치료제(agent for treating metal intoxication)"는 본 발명에서 킬레이팅 및 바람직하게는 환자의 체내에 포함되는 최소한 일부의 금속의 배출에 적합한 화합물에 관한 것이다. 상기 금속은 예를 들어 외부 중독(금속에 노출)으로 시작하거나 또는 채내 금속 축적을 촉발하는 병리가 될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 역-미셀계는 환자의 몸으로부터 최소한 하나의 방사성 핵종을 배출 및/또는 최소한 하나의 금속 중독을 치료하는데 사용되는 것이다. 본 구현예에서, 배출 또는 중독의 치료는 본 발명에 따른 역-미셀계를 이용한 금속 및/또는 방사성 핵종의 킬레이트화 및/또는 봉쇄 및 환자의 몸으로부터 킬레이트화 및/또는 봉쇄된 금속 또는 방사성 핵종의 제거 및/또는 배출을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 배출은 소변 또는 대변과 같은 자연적인 경로를 통해 이루어진다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 역-미셀계는 최소한 하나의 방사성 핵종의 배출 및/또는 몸의 외부 병변으로부터 최소한 하나의 금속 중독을 치료하기 위하여 사용된다. 본 구현예에서, 배출 또는 금속 중독의 치료는 본 발명에 따른 역-미셀계를 이용한 금속 및/또는 방사성 핵종의 킬레이트화 및/또는 봉쇄 및 바람직하게는 제거 및/또는 세척에 의해 병변으로부터 킬레이트화 및/또는 봉쇄된 금속 및/또는 방사성 핵종의 제거를 포함한다. 예를 들어, 역-미셀계가 병변 상에 겔로서 도포되는 경우, 제거는 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이트화 및/또는 봉쇄한 후 겔의 단순 제거에 의해 수행될 수 있다.
DTPA는 플루토늄(plutonium), 아메리슘(americium), 큐륨(curium), 철(iron), 캘리포늄(californium), 세륨(cerium), 란타늄(lanthanum), 망간(manganese) 및/또는 갈륨(gallium)의 킬레이팅에 적합한 것으로 알려져 있다. 비스포스포네이트는 우라늄(uranium)을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. 프러시안 블루는 세슘(cesium) 및/또는 탈륨(thallium)을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. EDTA는 납(lead), 망간(manganese), 카드뮴(cadmium) 및/또는 아연(zinc)을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. 트리엔틴은 구리(copper)를 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. D-페니실라민은 구리, 납, 금, 수은 및/또는 아연을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. 디페록사민은 철 및/또는 알루미늄을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. BAL은 납, 금, 수은 및/또는 비소(arsenic)를 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. DMSA는 납, 수은, 비소, 구리 및/또는 안티모니(antimony)를 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. DMPS는 납, 수은, 비소, 및/또는 구리를 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. 피틴산은 우라늄을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. 히드록시피리도네이트(HOPO)는 HOPO의 구성원에 따라 플루토늄, 아메리슘, 우라늄 및/또는 넵투늄(neptunium)을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. MAG3은 테크네튬 99m (technetium 99m)를 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다. 펩타이드는 항상 배타적이지 않게, 비소, 카드뮴, 칼슘, 크로뮴, 코발트, 구리, 철, 납, 마그네슘, 수은, 몰리브덴(molybdenum), 니켈, 은, 셀레늄(selenium), 텔루륨(tellurium), 탈륨, 텅스텐(tungsten), 및/또는 아연을 킬레이팅하는데 적합한 것으로 알려져 있다.
방사성 핵종
용어 "방사성 핵종(radionuclide 또는 radioactive nuclide)"은 핵 내에서 새롭게 생성된 방사선 입자로 또는 내부 변환을 통해 부여될 수 있는 초과된 에너지가 특징인 불안정한 핵을 가진 원자를 나타낸다. 이 공정 중, 방사성 핵종은 방사성 붕괴(radioactive decay)를 겪어야 한다고 하며, 그 결과로 감마선(들) 및/또는 알파 또는 베타 입자와 같은 아원자 입자(subatomic particle)의 방출이 일어난다.
역-미셀계에 포함되는 활성 제제의 기능에 있어서, 상기 시스템은 임의의 방사성 핵종의 배출에 적합하다. 방사성 핵종이 원소의 특정 동위원소인 경우, 역-미셀계는 동일한 원소의 다른 동위원소보다 방사성 동위원소를 더 선택적으로 킬레이트할 필요는 없다.
구현예에서, 방사성 핵종은 플루토늄, 예를 들어 238Pu, 239Pu 또는 240Pu, 아메리슘, 예를 들어 241Am, 우라늄, 예를 들어 233U, 234U, 235U, 또는 238U, 세슘, 예를 들어 134Cs, 135Cs 또는 137Cs, 탈륨, 예를 들어 201Tl 또는 204Tl, 인듐(indium), 예를 들어 111In, 스트론튬(strontium), 예를 들어 85Sr, 89Sr 또는 90Sr, 몰리브덴(molybdenum), 예를 들어 99Mo 또는 100Mo, 납, 예를 들어 210Pb, 크로뮴(chromium), 예를 들어 51Cr, 폴로늄(polonium), 예를 들어 210Po, 코발트(cobalt), 예를 들어 57Co, 58Co 또는 60Co, 구리, 예를 들어 64Cu 또는 67Cu, 갈륨(gallium), 예를 들어 67Ga, 테크네튬(technetium), 예를 들어 99mTc, 및 이들의 분해 생성물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 방사성 핵종은 핵의학에서 사용된다.
일 구현예에서, 방사성 핵종은 최소한 하나의 원자력 발전소와 무기에 사용된다.
방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 또는 봉쇄하기 위한 본 발명에 따른 역-미셀계의 선택성은 내부에 포함되는 활성 제제의 선택성과 연결된다.
금속
본 발명에 따른 역-미셀계에서 킬레이트화 및/또는 봉쇄될 수 있는 금속은 임의의 금속이다. 예를 들어, 금속은 전이 금속, 중금속, 란탄족 또는 알칼리 금속일 수 있다.
일 구현예에서, 금속은 철, 알루미늄, 수은, 납, 비소, 카드뮴, 구리, 금, 베릴륨(beryllium), 비스무트(bismuth), 코발트, 크로뮴, 니켈, 프로트악티늄(protactinium), 폴로늄, 은, 플래티늄(platinum), 안티모니, 셀레늄, 주석(tin), 테크네튬, 티타늄, 아연, 망간, 및 탈륨으로부터 선택된다. 또다른 구현예에서, 금속은 가돌리늄(gadolinium)이다.
용어 "방사성 핵종(radionuclides)" 및 "금속(metals)"은 상기 방사성 핵종 및 금속의 임의의 화학적 형태를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따라 킬레이트화되는 방사성 핵종 및/또는 금속은 킬레이트화되기 전, 선택적으로 최소한 하나의 반대-이온(counter-ion)을 갖는 이온 형태 또는 최소한 하나의 다른 리간드와 복합체화된, 용매화된 또는 산화물의 형태일 수 있다.
배출 및 치료
본 발명에서, 용어 치료(treatment) 또는 배출(decorporation)은 방사성 핵종 및/또는 금속에 대한 노출로 인한 임의의 증상의 지속시간 또는 강도를 억제 또는 감소시키거나 또는 임의의 방법으로 환자의 건강 상태 또는 편안함을 개선시킬 수 있는 임의의 예방 또는 치료적 작용을 나타낸다.
일 구현예에서, 환자에 대하여 독성인 금속 또는 방사성 핵종, 또는 치료가 필요한 환자 내에 존재하는 상기 금속 또는 방사성 핵종의 양은 독성이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 사용을 위한 역-미셀계는 이를 필요로 하는 환자에서 최소한 하나의 금속의 축적 및/또는 과적과 연결된 최소한 하나의 병리의 치료에 사용된다.
과적은 건강의 유지를 위하여 권장되는 농도보다 높은 환자 체내 또는 환자의 몸의 특정 기관 또는 세포의 유형의 상기 금속의 농도를 나타낸다. 특정 구현예에서, 농도는 권장되는 농도보다 2배 이상, 3배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 50배 이상 또는 100배 이상 높다. 권장되는 농도는 환자의 성별 또는 연령과 같은 다른 매개변수에 따라 달라질 수 있다.
최소한 하나의 금속의 축적과 연결되는 병리는 윌슨병(wilson's disease) 또는 혈색소증(hemochromatosis)과 같은 상기 축적으로 이어지는 병리, 또는 외부 요인으로부터의 축적으로 인한 병리 또는 증상 일 수 있다. 예를 들어, 축적은 상기 금속의 중독, 바람직하게는 환자의 의도치 않은 중독에 의한 것일 수 있다.
중독은 환자에 의한 상기 금속의 섭취 또는 흡입으로 인한 것일 수 있다.
윌슨병 또는 혈색소증 변성은 조직 상에 구리가 축적되는 상염색체 열성(autosomal recessive) 유전 질환이다; 이는 신경학적 또는 정신과적 증상 및 간 질병과 같이 나타난다.
수은 과적은 예를 들어 불안, 기억 상실, 우울증, 자살경향, 강도 및 조절 기능 손실, 출혈성 잇몸 및 치아 손실, 경련성 복통, 설사 또는 만성 변비, 비정상적 심장 박동 또는 혈압, 반복 전염(repeated infections) 또는 암, 만성적 편두통, 알러지, 피부염, 심계 항진, 동울혈(sinus congestion), 식욕 부진, 만성 비만 및 알츠하이머병과 연관될 수 있다.
납 과적은 예를 들어 복부 통증, 고혈압, 신장 문제, 식욕 부진, 피로, 불면증, 환각, 두통, 경련, 관절염, 현기증, 정신지체, 자폐증, 정신이상, 알러지, 난독증, 과잉행동, 근육 약화 및 마비와 연관될 수 있다.
알루미늄 과적은 예를 들어 기억 상실, 학습 장애, 조절 및 방향 기능 상실, 정신적 혼란, 산통(colic), "속쓰림(heartburn)", 고창(flatulence) 및 두통과 연관될 수 있다.
비소 과적은 예를 들어 신경 및 감각 변화(마비, 따끔거림), 손 및 발에 작열감, 및 진행성 신경병증(신경 기능 손실)과 연관될 수 있다.
크로뮴 과적은 폐쇄성 폐병, 신장병, 허약한 뼈(fragile bones), 부분 또는 전체 탈모, 빈혈, 관절염, 학습 장애, 두통, 성장 지연, 골다공증, 폐기종, 맛, 냄새, 두려움의 상실, 및 심혈관계 질환과 연관될 수 있다.
카드뮴 과적은 폐암, 예민한 사람의 천식 발작, 소화불량 및 위궤양, 신장 및 간 손상 및 알러지 증상과 연관될 수 있다.
철 과적(혈색소증, 혈철증, 적혈구증가증, 및 철-부하 빈혈)은 간경변, 당뇨병, 암, 심근병증, 피부 태닝, 관절염(관절 내 철 침착(deposition)), 관절 통증 및 뼈 통증과 연관될 수 있다.
탈륨 과적은 탈모, 기억 상실, 운동실조 및 경련과 연관될 수 있다.
일 구현예에서, 병리는 간, 신장, 대장, 뇌, 신경계, 비장 및 눈 중 최소한 하나에서 최소한 하나의 금속의 축적과 연결된다.
또다른 구현예에서, 금속 수치를 감소시키는 것은 일부 금속이 질병을 극대화시킬 수 있는 경우 신경학적 병변에서 필요할 수 있다. 예를 들어 알츠하이머병의 경우 금속 이온이 β-아밀로이드 플라크 응집을 증가시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계이며, 상기 활성 제제는 DTPA, 비스포스포네이트, 프러시안 블루, EDTA, 트리엔틴, D-페니실라민, 디페록사민, BAL, DMSA, DMPS, 피틴산, 히드록시피리도네이트(HOPO), 머캅토아세틸트리글리세린(MAG3) 또는 킬레이팅 펩타이드, 또는 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 역-미셀계는 내부화된 방사성 핵종에 의해 조직으로 전달되는 누적 방사선 투여량의 감소에 사용된다. 실제로, 소변 또는 대변과 같은 자연적인 수단을 통한 이들의 배출을 용이하게 하기 위한 유일한 가능성은 킬레이트화에 의한 방사성 핵종의 배출이다. 특정 구현예에 따라, 본 발명의 역-미셀계는 방사성 핵종에 의해 조직으로 전달되는 누적 방사선 투여량으로 인한 질병의 진행 위험 감소에 사용되기 위한 것이다.
특정 구현예에 따라, 본 발명의 역-미셀계는 이를 필요로 하는 환자에서 최소한 하나의 방사성 핵종의 축적 및/또는 과적과 연결되는 최소한 하나의 질병의 치료에 사용되기 위한 것이다.
최소한 하나의 방사성 핵종의 축적 및/또는 과적과 연결되는 질병(또는 병리)은 방사선 노출(지속기간 및/또는 양)에 따라 달라질 수 있으며, 이는 오심 또는 구토와 같은 위장병, 감염 또는 출혈의 소인(predisposition)과 같은 혈구 수치 하락과 관련된 증상, 신경질환, 또는 다른 유형의 암(혈액암 또는 갑상선암과 같은)을 포함할 수 있다.
방사성 핵종에 대한 노출 및 이에 따른 방사성 핵종의 축적 및/또는 과적은 글러브박스(glove box)의 봉쇄가 깨진 후 핵 작업자(nuclear worker)의 포함부터 예를 들어, 핵 물질의 연구, 생산, 작업 또는 저장 설비에 영향을 미치는 사건/사고 또는 자연적 재앙, 핵 무기를 이용한 군사적 충돌, 무기를 포함하는 방사성 핵종, 이들 설비 또는 "더러운 폭탄(dirty bomb)"이라고 불리는 방사성 핵종을 분산시키는 폭발 장치로 특징 지어지는 것을 겨냥하는 테러범의 행위와 같은 환경 내 방사성 핵종의 넓게 퍼진 산포(dissemination)에 의해 오염된 다수의 사람들의 포함까지, 다양한 공급원을 가질 수 있다.
내부화된 방사성 핵종은 매우 독성이며 급성 및 만성 방사선 손상을 유발할 수 있다. 이러한 시나리오에서 가장 자주 발생하는 핵종은 아메리슘, 세슘, 요오드, 플루토늄, 스트론튬, 또는 우라늄과 같은 악티늄(actinides)/란탄족(lanthanides) 원소를 포함한다. 체내에 내재화되면, 핵종은 여러 조직(예를 들어 폐, 뼈 및/또는 간)에서 분산된다.
특정 실시예에 따라, Pu 배출과 같은 악티늄/란탄족 원소 배출을 위한 치료는, 킬레이터 디에틸렌 트리아미노펜타아세트산(diethylene triaminopentaacetic acid; DTPA)이다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물, 및 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계이며, 상기 최소한 하나의 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 적합한 화합물이다.
본 발명에 따른 최소한 하나의 활성 제제 및 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계는 바람직하게는 환자에게 활성 제제에 의해 킬레이트화 및/또는 봉쇄된 방사성 핵종 및/또는 금속을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물 및 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계이며, 상기 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하기에 적합하고 영상화제 및/또는 진단제로서 사용하기 위한 화합물이다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물 및 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계를 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 최소한 하나의 기관의 최소한 일부를 영상화하는 방법이며, 상기 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 적합한 화합물이다. 상기 영상화 방법은 바람직하게는 방출된 방사선 및/또는 신호를 검출하는 단계, 및 바람직하게는 이로부터 이미지를 형성하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물 및 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 역-미셀계의 용도이며, 상기 활성 제제는 영상화 및/또는 진단 방법에서 사용되는 조성물의 제조시, 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 적합한 화합물이다.
영상화 방법을 수행하기 위하여 투여되는 역-미셀계의 양은 역-미셀계에서 방사성 핵종 및/또는 금속의 양, 본 영상화 방법으로 시각화하기 위한 영역(들), 및 사용되는 영상화 기술의 함수에서 임의의 당업자에 의해 쉽게 조절될 수 있다.
영상화 방법은 예를 들어 섬광조영술(scintigraphy) 또는 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging; MRI)일 수 있다. 일 구현예에서, 영상화 방법은 폐, 신장, 뇌 및/또는 폐의 섬광조영술이다. 용어 "영상화제(imaging agent)"는 본 발명에서 바람직하게는 방출된 방사선 및/또는 신호 또는 이로부터 형성된 이미지의 양 및/또는 질을 개선시키기 위한 영상화 방법에 사용될 수 있는 제제를 나타낸다.
본 발명의 또다른 목적은 따라서 본 발명에 따른 영상화제로서 사용하기 위한 역-미셀계이며, 상기 영상화제는 섬광조영술 및/또는 MRI에서 사용된다.
영상화제는 또한 신장의 관류 및/또는 요로의 기능을 연구하기 위하여, 또는 사구체 여과율을 판단하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 영상화 방법은 병리, 바람직하게는 시각화된 영역의 병리, 예를 들어 뼈, 신장, 뇌 및/또는 폐의 병리를 판단하기 위한 진단 방법의 일부일 수 있다. 용어 "진단제(diagnosis agent)"는 본 발명에서 병리, 예를 들어 뼈, 신장, 뇌 및/또는 폐의 병리의 존재 또는 위험을 판단하는데 도움을 주기 위해 사용될 수 있는 제제를 나타낸다.
특히, 역-미셀계에 포함되는 방사성 핵종은 테크네튬 99m이고, 및/또는 활성 제제는 비스포스포네이트, DMSA, DTPA 및 머캅토아세틸트리글리세린(MAG3)으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 맥락에서, 활성 제제를 포함하는 방사성 핵종(테크네튬과 같은)은 역-미셀계(테크네튬(99mTc)-엑사메타짐(exametazime), 테크네튬 (99mTc)-세스타미비(sestamibi), 테크네튬(99mTc)-DTPA, 또는 테크네튬(99mTc)-MAG3)에서 복합체 또는 킬레이트의 형태이다.
특히, 역-미셀계에 포함되는 금속은 가돌리늄이고, 및/또는 활성 제제는 DTPA이다. 본 맥락에서, 활성 제제를 포함하는 금속은 역-미셀계(Gd-HP-DO3A-또한 Gadoteridol-, Gd-DTPA로 명명된, Gd-DTPA-BMEA, Gd-EOB-DTPA, Gd-DOTA, 또는 Gd-BOPTA와 같은)에서 금속-기반의 조영제(가돌리늄-기반의 조영제와 같은)의 형태이다.
활성 제제를 포함하는 킬레이트의 형태에서 방사성 핵종 및/또는 금속의 투여는 첫번째로 유기체, 예를 들어 조직에 정착되지 않은 유기체에서 생물학적 활성을 가지지 않도록 하며, 두번째로 영상화 후 방사성 핵종 및/또는 금속의 용이한 제거가 가능하게 한다. 또한, 역-미셀계는 환자의 수용이 매우 선호되는 점막 경로를 통한 킬레이트화된 및/또는 봉쇄된 방사성 핵종 및/또는 금속의 효율적인 전달이 가능하게 한다. 또한, 역-미셀계는 동일한 점막을 통한 투여 경로를 갖는 뼈, 신장, 뇌 및/또는 폐와 같은 임의의 신체 부위로 킬레이트화된 및/또는 봉쇄된 방사성 핵종 및/또는 금속을 효율적으로 전달하는데 적합하다.
상대적으로, 킬레이트화된 테크네튬 99m의 투여는 현재 뼈, 신장 및/또는 뇌 섬광조영술을 위해 정맥내로 수행되나, 상기 킬레이트화된 방사성 핵종은 폐 섬광조영술을 위하여 에어로졸 형태로 흡입에 의해 투여된다.
MRI를 위한 킬레이트화된 가돌리늄의 투여는 관행적으로 정맥내로 수행된다.
역-미셀계의 투여
본 발명에 따른 역-미셀계는 점막을 통해 흡수될 수 있으며 유기체의 임의의 조직에 대하여 보호된 형태 하에서 활성 제제를 벡터화할 수 있다.
역-미셀계는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 역-미셀계는 국소 또는 점막 경로에 의해, 바람직하게는 점막 경로를 통해 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "점막(mucosa 및 mucosal)"은 호흡기, 소화기, 또는 생식기 조직과 같은 점막 조직을 나타낸다. "점막을 통한 전달(transmucosal delivery)", "점막 전달(mucosal delivery)", "점막 투여(mucosal administration)" 및 유사한 용어는 본원에 사용된 바와 같이 점막 조직을 통한 조성물의 투여를 나타낸다. "점막을 통한 전달(transmucosal delivery)", "점막 전달(mucosal delivery)", "점막 투여(mucosal administration)" 및 유사한 용어는 기관지(bronchi), 잇몸(gingival), 혀(lingual), 코(nasal), 구강(oral), 입(buccal), 식도(oesophageal), 질(vaginal), 직장(rectal), 및 위장(gastro-intestinal) 점막 조직을 통한 조성물의 전달을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 점막 투여는 구강 점막 조직을 통한다.
역-미셀계는 금속 및/또는 방사성 핵종에 노출 및/또는 이로 인한 오염에 대하여 임의의 시점에 본 발명에 따라 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 역-미셀계는 방사성 핵종(들) 및/또는 금속(들)에 노출 및/또는 이로 인한 오염 전에 예방적으로 투여된다.
또다른 구현예에서, 역-미셀계는 방사성 핵종(들) 및/또는 금속(들)에 노출 및/또는 이로 인한 오염 후, 첫날, 바람직하게는 첫 1시간, 특히 첫 20분 내에 투여된다.
또다른 구현예에서, 역-미셀계는 방사성 핵종(들) 및/또는 금속(들)에 노출 종료 후 24시간 이상, 바람직하게는 48시간 이상, 특히 96시간 이상 후에 투여된다.
본 발명의 역-미셀계는 오염, 바람직하게는 내부 오염 1시간 후, 4시간 후, 및 7시간 후라도 투여가 즉시 시작된 경우 방사성 핵종을 배출시 효과적인 것으로 나타났다.
치료가 역-미셀계에 존재하는 활성 제제의 양 및 금속 또는 방사성 핵종으로 오염된 유형 및 강도의 함수로 시작되는 경우, 숙련된 기술자는 하루 투여 횟수, 투여되는 양, 투여의 빈도 및/또는 순간을 조절할 수 있을 것이다.
역-미셀계가 이를 필요로 하는 환자에서 최소한 하나의 금속의 축적과 연결되는 병리의 치료에 사용되는 구현예에서, 병리는 반드시 상기 금속에 노출됨으로써 시작되지는 않는다. 병리는 금속에 대한 만성적 노출과 연결될 수 있다.
역-미셀계는 약학적으로 허용가능한 지지체를 더 포함하는 조성물로 제형화될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 약학적으로 허용가능한 지지체 및 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계를 포함하는 약학적 조성물이며, 상기 활성 제제는 최소한 하나의 금속 및/또는 방사성 핵종을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 적합한 화합물이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 지지체(pharmaceutically acceptable support)"는 당업자에게 잘 알려진, 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제, 비히클 또는 담체를 나타낸다. 안정화제, 건조제, 결합제 또는 pH 완충제와 같은 당업자에게 잘 알려진 다른 첨가제가 또한 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 부형제는 점막에 대하여 최종 생성물의 부착을 촉진한다.
특정 실시예에 따라, 약학적 조성물은 캡슐, 캐플렛, 에어로졸, 스프레이, 용액 또는 연질 탄성 젤라틴 캡슐의 형태이다.
일 구현예에서, 약학적 조성물에 포함되는 역-미셀계는 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 더 포함하며, 역-미셀계에 포함되는 최소한 하나의 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하는데 적합한 화합물이다.
본 발명의 역-미셀계의 제조
본 발명의 역-미셀계는 당업계에 공지된 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다. 이는 더욱 구체적으로 하기 방법에 의해 얻을 수 있다:
(a) (i) 아실글리세롤, 바람직하게는 디아실글리세롤, (ii) 레시틴, (iii) 에탄올, (iv) 물, 바람직하게는 정제수, (v) 스테롤, 및 (vi) 최소한 하나의 활성 제제를 접촉시키는 단계,
(b) 단계 (a)에서 수득한 혼합물을, 40 ℃ 또는 그 미만에서, 역-미셀계를 형성시키기에 충분한 시간 동안 교반하는 단계.
교반의 매개변수, 예를 들어 기계적 교반의 지속시간 및 속도는 실험적 조건에 따라 임의의 당업자에 의해 용이하게 판단될 수 있다. 실제로, 이들 매개변수는 균질 역-미셀계가 수득될 수 있도록 설정된다; 속도는 시각적으로 맑은 제형의 형성이 가능하도록 결정되고, 교반의 지속시간은 교반이 시각적으로 맑은 제형을 수득한 후 몇 분 뒤 정지될 수 있도록 한다.
역-미셀계가 방사성 핵종 및/또는 금속을 더 포함하는 구현예에서, 상기 방사성 핵종 및/또는 금속은 바람직하게는 단계 (a)에서 역-미셀계로 유입된다.
하기 실시예는 예시로서 제공되며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: CaNa 3 DTPA 를 포함하는 역- 미셀계 (Reverse- micellar systems)
시료 A
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 35.7 g을 무수 에탄올 21.5 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 5.9 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 144.6 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 CaNa3DTPA 647.9 ㎎을 함유하는 용액 6.0 g을 상기 오일 혼합물 41.5 g에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 무수 에탄올 2.0 g을 상기 혼합물에 첨가하고 몇 분 동안 볼텍싱하여 13.1 mg/g 또는 12.5 ㎎/㎖의 CaNa3DTPA(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 B
물에 녹인 CaNa3DTPA 187.6 ㎎을 함유하는 용액 3.0 g을 상기 오일 혼합물 20.7 g에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 무수 에탄올 1.0 g을 상기 혼합물에 첨가하고 몇 분 동안 볼텍싱하여 7.6 mg/g 또는 7.2 ㎎/㎖의 CaNa3DTPA(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 C
물에 녹인 CaNa3DTPA 95.1 ㎎을 함유하는 용액 3.0 g을 상기 오일 혼합물 20.7 g에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 무수 에탄올 1.0 g을 상기 혼합물에 첨가하고 몇 분 동안 볼텍싱하여 3.8 mg/g 또는 3.6 ㎎/㎖의 CaNa3DTPA(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 D
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 21.4 g을 무수 에탄올 12.8 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 3.6 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 86.8 g을 첨가하고 700 r/분으로 실온에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 CaNa3DTPA 1.3 을 함유하는 용액 12.1 g을 상기 오일 혼합물 83.0 g에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 무수 에탄올 4.0 g을 상기 혼합물에 첨가하고 몇 분 동안 볼텍싱하여 13.1 mg/g 또는 12.5 ㎎/㎖의 CaNa3DTPA(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 2-4- 재료 및 방법
동물은 실험실에 도착한 지 약 8 주된 SD(Sprague-Dawley) 수컷 랫트를 이용하였다. 4 내지 5 마리 랫트로 시험 배치를 형성한다.
가스 이소플루란 마취 하에서, 각 랫트의 꼬리 정맥에 플루토늄의 구연산 용액 200 ㎕(9703-9778 Bq; 조성: 99.4% 238Pu + 0.4% 239Pu + 0.2% 241Am (alpha activity), pH 6.5, 2 내지 6.8 mM 구연산)를 주사하였다.
활성제는 본 발명에 따른 역-미셀계에 도입된 킬레이트제 DTPA의 트리소듐 칼슘 형태인, CaNa3DTPA이다.
마이크로피펫 및 절단 평활 콘(cut blunt cone)을 사용하여, 투여군의 각 랫트의 직장에 CaNa3DTPA(3.6, 7.2 또는 12.5 mg의 CaNa3DTPA/㎖ 역-미셀)를 포함하는 역-미셀 조성물 200 ㎕를 5 일 연속으로 매일 2 또는 4 회 주사하였다. 이 만성 반복 투여 프로토콜은 오염 후 1 시간 (H + 1), 4 일 (D + 4) 또는 7 일 (D + 7)에 개시하였다. 투여하기 위해, 가스 이소플루란 마취로 랫트를 약간 졸리게 만들어서 더 나은 재현성으로 증착(deposition)되도록 하였다. 직장 점막에 증착하기 바로 전에, 랫트 직장에 남아있는 변을 촉진하여 기계적으로 제거시킨다. 이러한 주의에도 불구하고, 직장으로 콘의 삽입은 배변을 자극할 수 있다. 이것이 증착 후(<몇 초) 즉시 발생하는 경우, 두 번째 증착을 실시한다.
안락사 및 조직 시료: 펜토바르비탈로 깊은 마취하에서, 오염 12-14일 후 랫트의 복부 대동맥 및 횡격막 부위를 개복하여 안락사킨다. 간 및 양쪽 대퇴골을 제거하였다.
생물학적 시료의 광물화(Mineralization): 조직 시료를 오븐에서 가소한 후 습식 조건(H2O2 + HNO3 2N)에서 광물화하였다. 이후 광물화된 시료는 2N HNO3에 용해시킨다.
알파 활성의 물리적 측정: 각 시료의 알파 활성 함량을 액체 섬광 계수로 측정하였다.
실시예 2: 본 발명에 따른 역- 미셀계에 도입된 CaNa 3 - DTPA 를 이용한 만성 치료
Pu 오염 4일 후, 랫트에게 5 일 동안 매일 DTPA를 포함하는 역-미셀계의 2 회 직장 투여로 구성된 만성 투여 프로토콜을 실시하였고, 역-미셀계의 3.6, 7.2 또는 12.5 mg CaNa3DTPA.ml- 1으로 완료된 각 증착은 44.3, 88.6 또는 153.8μmol.kg-1(시료 A, B 및 C)의 용량의 누적을 초래하였고, 또는 12.5 mg.ml-1의 매일 4 회 직장 증착은 307.6 μmol.kg-1(시료 A)의 DTPA 용량의 누적을 초래하였다.
D+ 12 내지 14에서, Pu의 간 및 뼈 잔류(bone retention)는 투여되지 않은 대조군 랫트보다 투여된 랫트에서 더 낮았다(도 1a 및 1b 참조). 따라서, CaNa3DTPA를 포함하는 역-미셀계로의 만성 투여는 Pu를 배출(decorporating)하는 데 효과적이다. 간 및 뼈 Pu 증착에서의 배출 효율은 CaNa3DTPA의 누적 투여량에 비례한다(도 2a 및 2b 참조).
실시예 3: 투여 개시 순간의 영향
Pu 오염 4 일 1 시간, 4 일 또는 7 일 후, 랫트에게 5 일 동안 매일 CaNa3DTPA를 포함하는 역-미셀계의 4 회 직장 투여로 구성된 만성 투여 프로토콜을 실시하였고, 역-미셀계의 ml 당 12.5 mg CaNa3DTPA로 완료된 각 증착은 307.6 μmol.kg-1(시료 D)의 용량의 누적을 초래하였다. 만성 투여 프로토콜의 개시 시간에 상관없이, D+ 12 내지 14에서, Pu의 간 및 뼈 잔류(bone retention)는 투여되지 않은 대조군 랫트보다 투여된 랫트에서 더 낮았다(도 3a 및 3b 참조).
CaNa3DTPA를 포함하는 역-미셀계로 투여하는 만성 투여 프로토콜에 의한 간 및 뼈의 Pu 증착의 이러한 배출은 Pu 오염 후 초기에 시작하는 경우 더 효과적이다(도 3a 및 3b 참조).
실시예 4: 투여 효능에서의 직장 증착의 빈도의 영향
44.3, 88.6 및 153.8 μmol.kg-1 CaNa3DTPA의 누적 용량은, 역-미셀계의 ml 당 3.6, 7.2 및 12.5 mg CaNa3DTPA(시료 A, B 및 C)를 5 일 동안 매일 2 회 투여한 결과이다. 307.6 μmol.kg-1 CaNa3DTPA의 누적 용량은 역-미셀계의 ml 당 12.5 mg CaNa3DTPA(시료 A)를 5 일 동안 매일 4 회 투여한 결과이다. 307.6 μmol.kg-1 누적 용량에 대한 Pu 증착의 배출 효율에 해당하는 지점은 낮은 누적 용량에서 실시된 선형 회귀로 정렬된다(도 1 및 2 참조). 이것은 만성 투여 프로토콜의 효능에서 매일 투여 빈도의 영향이 없음을 강하게 시사하며, 상기 용량은 시험 투여량 범위의 만성 프로토콜의 효과에 대한 결정 인자로 보인다.
실시예 2-4, 결론:
전체적인 결과는 배출 전신 및 조직 Pu 증착에 대한 역-미셀계에 도입된 CaNa3DTPA의 효과를 보여준다.
이 투여 제형의 부인할 수 없는 장점은 힘들지 않은 반복 투여를 포함하여, 간편, 신속 및 자가 투여가 가능하다는 것이다.
CaNa3DTPA의 화학 구조가 제제에 의해 변형되지 않는 한, CaNa3DTPA는 권장되거나 효과적일 것으로 기대되는 임의의 요소로 유사하게 제형화될 수 있다.
실시예 5: 페릭 헥사시아노페레이트(ferric hexacyanoferrate)(II)(프러시안 블루)의 PEG-아민 안정화된 나노입자(PEG-amine stabilized nanoparticles)를 포함하는 역-미셀계
시료 E
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 7.1 g을 무수 에탄올 4.3 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 1.2 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 28.9 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 프러시안 블루의 PEG-아민 안정화된 나노입자 4.1 ㎎을 함유하는 용액 244.7 mg을 상기 오일 혼합물 1.7 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 2.1 mg/g 또는 2.0 ㎎/㎖의 프러시안 블루의 PEG-아민 안정화된 나노입자(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 F
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 3.8 g을 무수 에탄올 2.3 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 0.5 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 9.5 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 프러시안 블루의 PEG-아민 안정화된 나노입자 7.9 ㎎을 함유하는 용액 297.2 mg을 상기 오일 혼합물 1.6 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 4.2 mg/g 또는 4.0 ㎎/㎖의 프러시안 블루의 PEG-아민 안정화된 나노입자(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 6: 틸루드로네이트(tiludronate)를 포함하는 역-미셀계
시료 G
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 28.4 g을 무수 에탄올 17.1 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 4.8 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 115.7 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 틸루드로네이트 1.0 ㎎을 함유하는 용액 120.3 mg을 상기 오일 혼합물 829.8 mg과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 1.1 mg/g 또는 1.0 ㎎/㎖의 틸루드로네이트(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 H
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 19.0 g을 무수 에탄올 11.4 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 2.4 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 47.2 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 틸루드로네이트 8.3 ㎎을 함유하는 용액 212.3 mg을 상기 오일 혼합물 1.4 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 5.1 mg/g 또는 4.8 ㎎/㎖의 틸루드로네이트(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 7: CaNa 3 DTPA 를 포함하는 역-미셀계
시료 I
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 56.4 g을 무수 에탄올 24.4 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 4.7 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 62.5 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 CaNa3DTPA 2.4 g을 함유하는 용액 16.2 g을 상기 오일 혼합물 59.9 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 31.4 mg/g 또는 30.5 ㎎/㎖의 CaNa3DTPA(0.97 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 J
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 28.5 g을 무수 에탄올 8.6 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 2.4 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 35.6 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 CaNa3DTPA 4.1 ㎎을 함유하는 용액 401.2 mg을 상기 오일 혼합물 1.5 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 2.1 mg/g CaNa3DTPA를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 8: 디페록사민 메실레이트(deferoxamine mesylate)를 포함하는 역-미셀계
시료 K
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 4.7 g을 무수 에탄올 8.6 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 2.4 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 73.4 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 디페록사민 메실레이트 12.0 mg을 함유하는 용액 119.8 mg을 상기 오일 혼합물 1.8 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 6.3 mg/g 또는 5.9 ㎎/㎖의 디페록사민 메실레이트(0.94 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 L
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 14.3 g을 무수 에탄올 8.6 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 2.4 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 57.8 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 디페록사민 메실레이트 24.0 ㎎을 함유하는 용액 239.8 mg을 상기 오일 혼합물 1.7 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 12.6 mg/g 또는 12.0 ㎎/㎖의 디페록사민 메실레이트(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 9: CaNa 2 EDTA를 포함하는 역-미셀계
시료 M
물에 녹인 CaNa2EDTA 37.2 mg을 함유하는 용액 301.3 mg을 시료 H 제제에 기재된 상기 오일 혼합물 1.6 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 19.4 mg/g 또는 18.4 ㎎/㎖의 CaNa2EDTA(0.95 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 N
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 28.5 g을 무수 에탄올 11.4 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 2.4 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 32.8 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 CaNa2EDTA 41.9 ㎎을 함유하는 용액 400.8 mg을 상기 오일 혼합물 1.5 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 22.0 mg/g 또는 21.1 mg/㎖의 CaNa2EDTA(0.96 밀도)를 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 10: D- 페니실라민(D-penicillamine)을 포함하는 역- 미셀계
시료 O
물에 녹인 D-페니실라민 10.2 mg을 함유하는 용액 120.8 mg을 상기 시료 K 제제에 기재된 오일 혼합물 1.8 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 5.3 mg/g 또는 5.0 ㎎/㎖의 D-페니실라민(0.94 밀도)을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 P
물에 녹인 D-페니실라민 20.4 mg을 함유하는 용액 244.9 mg을 상기 시료 L 제제에 기재된 오일 혼합물 1.7 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 10.5 mg/g 또는 10.0 ㎎/㎖의 D-페니실라민(0.95 밀도)을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 11: 트리엔틴(trientine)을 포함하는 역- 미셀계
시료 Q
물에 녹인 트리엔틴 18.8 mg을 함유하는 용액 120.0 mg을 상기 시료 L 제제에 기재된 오일 혼합물 837.4 mg과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 19.6 mg/g 또는 18.6 ㎎/㎖의 트리엔틴(0.95 밀도)을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 12: 디메르카프롤(dimercaprol)(BAL)을 포함하는 역- 미셀계
시료 R
디메르카프롤 11.8 mg을 상기 시료 L 제제에 기재된 상기 오일 혼합물 828.9 mg과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 12.4 mg/g 또는 11.8 ㎎/㎖의 디메르카프롤(0.95 밀도)을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 S
디메르카프롤 118.5 mg을 상기 시료 L 제제에 기재된 오일 혼합물 830.8 mg과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 124.4 mg/g 또는 120.6 ㎎/㎖의 디메르카프롤(0.97 밀도)을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 13: 피틴산(phytic acid)을 포함하는 역- 미셀계
시료 T
물에 녹인 피틴산 10.0 mg을 함유하는 용액 239.5 mg을 상기 시료 L 제제에 기재된 오일 혼합물 1.7 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 5.2 mg/g 또는 4.9 ㎎/㎖의 피틴산(0.95 밀도)을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
시료 U
물에 녹인 피틴산 20.1 mg을 함유하는 용액 400.0 mg을 상기 시료 J 제제에 기재된 오일 혼합물 1.5 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 10.5 mg/g의 피틴산을 함유하는 겔을 형성시켰다.
실시예 14: 에티드로네이트 디소디윰(etidronate disodium)을 포함하는 역-미셀계
시료 V
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 15.0 g을 무수 에탄올 9.0 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 2.5 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 60.9 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 에티드로네이트 디소디윰 72 mg을 함유하는 용액 5.1 g을 상기 오일 혼합물 34.9 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 1.8 mg/g의 에티드로네이트 디소디윰을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 15: 가돌리늄-DTPA(Gadolinium-DTPA)(Gd-DTPA)를 포함하는 역-미셀계
시료 W
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 141.0 g을 무수 에탄올 122 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 23.5 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 533.4 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 Gd-DTPA 10.9 mg을 함유하는 용액 240.8 mg을 상기 오일 혼합물 1.7 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 5.7 mg/g의 Gd-DTPA을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
실시예 16: 가돌리늄-HP-DO3A (가도테리돌, Gadoteridol) 복합체를 포함하는 역-미셀계
시료 X
포스파티딜콜린 90% 이상을 함유하는 시판용 레시틴 34.9 g을 무수 에탄올 5.8 g에 300 r/분으로 자기 교반하면서 실온에서 용해시켰다. 베타-시토스테롤 70% 이상을 함유하는 피토스테롤(phytosterol) 30.2 g을 상기 혼합물에 첨가하고, 동일한 조건 하에서 교반하였다. Peceol® 131.8 g을 첨가하고 700 r/분으로 37℃에서 자기 교반을 실시하여 오일 혼합물을 형성시켰다.
물에 녹인 가도테리돌 294.8 mg을 함유하는 용액 1.2 g을 상기 오일 혼합물 8.8 g과 몇 분 동안 볼텍싱으로 혼합하여 29.5 mg/g의 가도테리돌을 함유하는 마이크로에멀젼을 형성시켰다.
표 1은 서로 다른 시료의 개별 구성 요소의 양(w/w %)을 보여준다.
시료 API
(%) 		레시틴(Lecithin)
(%) 		피토스테롤(Phytosterol)
(%) 		에탄올
(%) 		페세올(Peceol)
(%) 		수용액(Aqueous solution)
(%)
A CaNa3DTPA (1.31) 14.4 2.4 12.7 58.3 12.2
B CaNa3DTPA (0.76) 14.4 2.4 12.7 58.3 12.2
C CaNa3DTPA (0.38) 14.4 2.4 12.7 58.3 12.2
D CaNa3DTPA (1.31) 14.4 2.4 12.7 58.3 12.2
E 프러시안 블루(Prussian Blue) (0.21) 15.0 2.5 9.0 60.9 12.6
F 프러시안 블루 (0.42) 19.9 2.5 12.0 49.8 15.8
G 틸루드로네이트(Tiludronate) (0.11) 15.0 2.5 9.0 60.9 12.6
H 틸루드로네이트 (0.51) 20.0 2.5 12.0 49.7 15.8
I CaNa3DTPA (3.14) 30.0 2.5 13.0 33.2 21.3
J CaNa3DTPA (0.21) 30.0 2.5 9.0 37.5 21.0
K 디페록사민 메실레이트(Deferoxamine mesylate) (0.63) 5.0 2.5 9.0 77.2 6.3
L 디페록사민 메실레이트(1.26) 15.0 2.5 9.0 60.9 12.6
M CaNa2EDTA
(1.94)		 20.0 2.5 12.0 49.7 15.8
N CaNa2EDTA
(2.20)		 30.0 2.5 12.0 34.5 21.0
O D-페니실라민(D-penicillamine)
(0.53)		 5.0 2.5 9.0 77.2 6.3
P D-페니실라민
(1.05)		 15.0 2.5 9.0 60.7 12.8
Q 트리엔틴(Trientine)
(1.96)		 15.0 2.5 9.0 60.9 12.6
R 디메르카프롤 (Dimercaprol)
(1.24)		 15.0 2.5 9.0 60.8 11.4
S 디메르카프롤
(12.4)		 15.0 2.5 9.0 60.8 0.0
T 피틴산(Phytic acid)
(0.52)		 15.0 2.5 9.0 60.9 12.6
U 피틴산
(1.05)		 30.0 2.5 9.0 37.5 21.0
V 에티드로네이트 디소디윰(Etidronate disodique) (0.18) 15.0 2.5 9.0 60.8 12.7
W Gd-DTPA
(0.57)		 15.0 2.5 13.0 56.9 12.6
X Gd-HP-DO3A
(2.95)		 15.0 2.5 13.0 57.2 12.0

Claims (15)

  1. 최소한 활성 제제, 아실글리세롤(acylglycerol), 스테롤(sterol), 레시틴(lecithin), 에탄올(ethanol) 및 물(water)을 포함하는 것으로, 상기 활성 제제는 최소한 하나의 방사성 핵종(radionuclide) 및/또는 금속을 킬레이팅(chelating) 및/또는 봉쇄(sequestering)하고, 이를 필요로 하는 환자에서 최소한 하나의 방사성 핵종 또는 금속의 축적 및/또는 과적과 연관된 최소한 하나의 질병을 치료하는데 사용하기에 적합한 것인, 역-미셀계(reverse-micellar system).
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성 제제는 DTPA, 비스포스포네이트(bisphosphonates), 프러시안 블루(Prussian blue), EDTA, 트리엔틴(Trientine), D-페니실라민(D-penicillamine), 디페록사민(Deferoxamine), BAL, DMSA, DMPS, 피틴산(Phytic acid), 히드록시피리도네이트(Hydroxypyridonates; HOPO), 머캅토아세틸트리글리세린(mercaptoacetyltriglycine; MAG3), 킬레이팅 펩타이드, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 역-미셀계.
  3. 제1항에 있어서, 이를 필요로 하는 환자에서 방사성 핵종 및/또는 금속의 킬레이팅 및/또는 봉쇄에 사용되는 것인, 역-미셀계.
  4. 제3항에 있어서, 상기 병리(pathology)는 윌슨병(wilson's disease), 혈색소증(hemochromatosis) 또는 외부로부터 유래된 금속 축적으로 인한 병리 또는 증상인 것인, 역-미셀계.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 역-미셀계는 점막투여, 바람직하게는 구강 점막 조직을 통하는 것인, 역-미셀계.
  6. 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 것으로, 상기 활성 제제는 DTPA, 비스포스포네이트, 프러시안 블루, EDTA, 트리엔틴, D-페니실라민, 디페록사민, BAL, DMSA, DMPS, 피틴산, 히드록시피리도네이트(HOPO), 머캅토아세틸트리글리세린(MAG3), 킬레이팅 펩타이드, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 역-미셀계.
  7. 제6항에 있어서, 상기 스테롤은 시토스테롤인 것인, 역-미셀계.
  8. 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물, 및 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 것으로, 상기 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하기에 적합한 화합물인 것인, 역-미셀계.
  9. 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올, 물 및 방사성 핵종 및/또는 금속을 포함하는 것으로, 상기 활성 제제는 상기 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하고, 영상화제 및/또는 진단제로서 사용되기에 적합한 화합물인 것인, 역-미셀계.
  10. 제9항에 있어서, 상기 영상화제는 섬광조영술(scintigraphy), 바람직하게는 뼈, 신장, 뇌 및/또는 폐의 섬광조영술에 사용되는 것인, 역-미셀계.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 영상화제는 신장의 관류(perfusion) 및/또는 요로(urinary tract) 기능을 연구하거나, 또는 사구체 여과율(glomerular filtration rate)을 판단하는데 사용되는 것인, 역-미셀계.
  12. 제9항에 있어서, 상기 영상화제는 자기공명영상에 사용되는 것인, 역-미셀계.
  13. 약학적으로 허용가능한 지지체 및 최소한 활성 제제, 아실글리세롤, 스테롤, 레시틴, 에탄올 및 물을 포함하는 역-미셀계를 포함하는 것으로, 상기 활성 제제는 최소한 하나의 금속 및/또는 방사성 핵종을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하기에 적합한 화합물인 것인, 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 활성 제제는 DTPA, 비스포스포네이트, 프러시안 블루, EDTA, 트리엔틴, D-페니실라민, 디페록사민, BAL, DMSA, DMPS, 피틴산, 히드록시피리도네이트(HOPO), 머캅토아세틸트리글리세린(MAG3), 킬레이팅 펩타이드, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 역-미셀계는 최소한 하나의 방사성 핵종 및/또는 금속을 더 포함하고, 상기 역-미셀계에 포함되는 최소한 하나의 활성 제제는 방사성 핵종 및/또는 금속을 킬레이팅 및/또는 봉쇄하기에 적합한 화합물인 것인, 약학적 조성물.
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