JP7399162B2 - 放射線曝露に起因する傷害の治療及び予防 - Google Patents
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Description
本開示は、少なくともステロール、50~90%のアシルグリセロール、1~20%のレシチン、エタノール、水、及び場合により活性剤を含む逆ミセル系を投与することを含む、放射線に曝露された対象を治療し、及び/又は放射線に曝露されるリスクを有する対象における放射線障害を予防する方法を提供する。他の実施形態では、活性剤は、少なくとも1つのマンガンイオンを含む。他の実施形態では、逆ミセル系は、核酸又はキレート化剤を含まない。本開示は、放射線に曝露された対象の治療、及び/又は放射線に曝露されるリスクを有する対象における放射線障害の予防における使用のための、少なくともステロール、50~90%のアシルグリセロール、1~20%のレシチン、エタノール、水、及び場合により活性剤を含む逆ミセル系を提供する。
本開示は、少なくともステロール、50~90%のアシルグリセロール、1~20(例えば、5~15%のレシチン)、エタノール及び水を含む逆ミセル系を提供し、レシチンのアシルグリセロールに対する重量比は0.05~0.4である。逆ミセル系は、マンガン等の活性剤を更に含むことができる。逆ミセル系は、電離放射線への曝露に起因して、生きている対象の細胞、組織若しくは臓器傷害の治療又は予防に使用され得る。例えば、本開示は、放射線誘発障害を低減するのに有効な量で本明細書に記載される逆ミセル系を対象(例えば、疾患の治療のために放射線療法に曝露された)に投与することを含む、対象における放射線障害を治療する方法を提供する。
逆ミセル系は、一般に、油中の水-ナノ液滴の分散体を含むマイクロエマルジョンである。分散体は、2つの界面活性剤(アシルグリセロール、より好ましくはジアシルグリセロール及びレシチン)及び水/油界面で最も可能性がある補助界面活性剤(エタノール)によって安定化される。水は、内部相を形成し、脂質の疎水性尾部は連続相を形成する。油、界面活性剤、補助界面活性剤、及び水性相を含有する逆ミセルもまた、油中水マイクロエマルジョンとして特徴付けられる。これらのマイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、視覚的に透明である。
本明細書に記載される逆ミセル系は、当該技術分野において公知である任意の技術によって調製され得る。それらは、より具体的には、以下の方法:
(a)(i)レシチン、(ii)エタノール、(iii)ステロール、(iv)アシルグリセロール、好ましくはジアシルグリセロール及び(v)水、好ましくは精製水を接触させること、並びに
(b)工程(a)で得られた混合物を、40℃以下で、逆ミセル系の形成を得るのに十分な時間、撹拌することによって得ることができる。
(a)(i)レシチン、(ii)エタノール、(iii)ステロール、(iv)アシルグリセロール、好ましくはジアシルグリセロール、(v)水、好ましくは精製水、及び(vi)少なくとも1つの活性剤を接触させること、並びに
(b)工程(a)で得られた混合物を、40℃以下で、逆ミセル系の形成を得るのに十分な時間、撹拌することによって得ることができる。
レシチン
レシチンという用語は、ホスファチジルコリンを指す。ホスファチジルコリンはまた、1,2-ジアシル-グリセロ-3-ホスホコリン又はPtdChoとしても公知である。それは、コリン、リン酸基、グリセロール、及び2つの脂肪酸で構成される。これは、脂肪酸組成がある分子から別の分子に変化する一群の分子である。ホスファチジルコリンは、20~98%の重量分率でホスファチジルコリンを含有する市販のレシチンから得ることができる。好ましくは、レシチンは、92重量%を超えるホスファチジルコリンを含む。実施例で使用されるレシチンは、LIPOID S 100(Lipoid社により販売される)であり、94%を超える分率でホスファチジルコリンを含有する。
本明細書に記載される逆ミセル系の調製に有用なステロールは、好ましくは、天然ステロール、例えば、コレステロール又はフィトステロール(植物ステロール)である。シトステロール及びコレステロールは、逆ミセル系に有用な好ましいステロールである。好ましくは、逆ミセル系は、シトステロール、例えば、ベータ-シトステロールを含む。
本明細書に記載される逆ミセル系の調製に有用なアシルグリセロールは、動物の大部分、より好ましくは植物から単離することができる。アシルグリセロールには、モノ、ジ及びトリアシルグリセロールが含まれる。特定の実施形態では、優先的に使用されるアシルグリセロールは、以下の式(I):
R1は、14~24個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和脂肪酸のアシル残基である。
R2は、2~18個の炭素原子、又は水素原子を有する直鎖又は分枝の不飽和脂肪酸のアシル残基である。
R3は、14~24個の炭素原子、又は水素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和又は不飽和脂肪酸のアシル残基である。
エタノールは、一般に、エタノール-水の溶液であり、エタノール量は、約90%~99体積%である。別の実施形態では、エタノールは、純又は無水アルコール(低水分含有量のエタノールを指す)である。最大水分含有量が1%から数百万(ppm)分率の範囲の様々な等級がある。無水エタノールが好ましい。
本明細書に記載される逆ミセル系の調製に有用な水は、好ましくは精製水、より具体的には蒸留水又は脱イオン水である。
本明細書に記載される逆ミセル系は、エタノール以外のアルコール等の任意の種類の追加成分を含み得る。
逆ミセル系は、1~20%、好ましくは5~15%のレシチンを含むことができる。
逆ミセル系は、1~15%、好ましくは5~15%の水を含むことができる。
逆ミセル系は、エタノール等の、5~15%のアルコールを含むことができる。
逆ミセル系は、0.825~5%のステロールを含むことができる。
逆ミセル系は、50~90%のアシルグリセロールを含むことができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される逆ミセル系は、場合により、活性剤を含むことができる。活性剤は、任意の種類の電離放射線への曝露によって引き起こされる損傷を予防及び/又は治療することができ、逆ミセル系それ自体の効率を増加させることができる化合物である。
「対象」とは、本明細書に記載される逆ミセル系を投与することができる生物を指す。対象は、ヒト又は非ヒト動物、例えば、哺乳動物であり得る。
本開示は、種々の治療方法を意図している。例えば、本開示は、放射線に曝された対象に、本明細書に記載される、有効量の逆ミセル系を投与することを含む、放射線障害から対象を治療する方法を提供する。
本開示は、種々の予防方法を意図している。例えば、本開示は、放射線曝露のリスクを有する対象に有効量の逆ミセル系を投与することを含む、対象を放射線障害から予防する方法を提供する。
本明細書に記載される逆ミセル系は、粘膜を介して吸収され得る。逆ミセル系は、経粘膜経路、頬粘膜組織、又は経粘膜を含む異なる経路を介して投与され得る。
本開示は、電離放射線等の放射線による傷害を治療及び/又は予防するための逆ミセル系を提供する。電離放射線は、生体内の原子又は分子をイオン化するのに十分高いエネルギーを有する粒子又は波に関する。粒子放射には、アルファ、ベータ又は中性子が含まれる。電磁波には、X線又はγ線が含まれる。
放射線に誘発された内部損傷の程度は、放射線曝露の期間、線量及び種類、並びに異なる組織及び臓器の感受性度に依存する。放射線の副作用は、放射線曝露中又は曝露直後に起こる急性のものと、数週間から数ヵ月後に起こる線維化等の晩期のもののいずれかに分類される。
30日で照射されたマウスの生存における逆ミセルの効力のインビボ研究。
試料
試料A
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する2.5gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、4.5gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する1.2gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。38.7gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。0.4gの精製水を5.6gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、逆ミセル系を形成した。
13.9mgの硫酸マンガン(4.5mgの金属マンガン)を含有する0.5gの精製水を、試料Aに記載される8.5gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、500μgの金属マンガン/g又は470μgの金属マンガン/ml(0.94の密度)を含む逆ミセル系を形成した。
5.6mgの硫酸マンガン(1.8mgの金属マンガン)を含有する0.3gの精製水を、試料Aに記載される5.7gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、300μgの金属マンガン/g又は282μgの金属マンガン/ml(0.94の密度)を含む逆ミセル系を形成した。
9.3mgの硫酸マンガン(3.0mgの金属マンガン)を含有する0.4gの精製水を、試料Aに記載される5.6gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、500μgの金属マンガン/g又は470μgの金属マンガン/ml(0.94の密度)を含む逆ミセル系を形成した。
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する10.0gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、18.0gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する5.0gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。155.0gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。1.2gの精製水を18.8gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、逆ミセル系を形成した。
31.0mgの硫酸マンガン(10.0mgの金属マンガン)を含有する1.2gの精製水を、試料Eに記載される18.8gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、500μgの金属マンガン/g又は470μgの金属マンガン/ml(0.94の密度)を含む逆ミセル系を形成した。
3研究は、動物実験に関する欧州及びフランスの規則(欧州指令2010/63/EU、2010年9月22日、及びフランス法令2013-118、2013年2月1日)に従って行われ、以下及びTable 1(表1)に記載される。
研究1:
非処置、又は試料A若しくはBで処置されたマウス(n=12匹/群)を5.6GyのTBI(LD50/30)に曝露した。試料A群のマウスは、TBIの1及び2時間前、並びにTBIの0.5、2及び24時間後に直腸投与により逆ミセル系で処置された。試料B(逆ミセルに製剤化されたマンガン)を2つのスケジュールに応じて投与した:マウスは、TBIの1及び2時間前、並びにTBIの0.5、2及び24時間後に直腸投与により処置され(試料Brpm群)、又はTBIの0.5、2及び24時間後に直腸投与により処置された(試料Brm群)。この照射のプロトコール下では、非処置の動物の生存は、30日目に58%に達し、試料Aで処置された動物では83%に上昇した(図1Aを参照されたい)。試料B(試料B群rpm及び試料B rm群)で処置された動物の生存は、処置のスケジュールに関係なく92%であった(図1Bを参照されたい)。
非処置の又は処置されたマウス(n=12匹/群)を、6.2GyのTBI(LD90/30)に曝露した。マウスは、同じスケジュールに従って、すなわち、TBIの1及び2時間前、及びTBIの24時間後に、試料C又はDでの直腸投与により処置された。図2に示されるように、この照射のプロトコール下では、非処置の動物は8%の生存を示し、30日目の治療効力は、逆ミセル系におけるマンガンの用量:試料Cで300μg/g又は試料Dで500μg/gに依存し、それぞれ25%及び33%の生存であった。
非処置の又は試料E若しくはFで処置されたマウス(n=6匹/群)を、7GyのTBI(LD99.9/30)に曝露した。この照射のプロトコール下では、逆ミセル系で直腸投与により処置されたたマウス(試料E群)は、TBIの1及び2時間前、並びにTBIの0.5、24、48及び96時間後に、非処置群等30日目に0%の生存を示した。しかしながら、中間期の間、試料Eによる処置は、非処置のマウスに対して、更に5日間、生存を延長させた。逆ミセルに製剤化されたマンガンを同じスケジュールに従って処置されたマウス(試料F群)では、30日目に33%の生存を示した(図3を参照されたい)。
全体的な結果(Table 1(表1)に要約される)は、非処置群と比較して、処置されたマウスの30日での生存率を増加させるための逆ミセル系自体又はマンガンを含む逆ミセル系の有効性を示す。
高濃度マンガンを含む製剤
試料G
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する5.0gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、4.5gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する1.2gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。36.3gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する6.0gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、4.5gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する1.2gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。33.7gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。
37.7mgの硫酸マンガン(12.2mgの金属マンガン)を含有する0.4gの精製水を、試料Hに記載される3.6gの油状混合物に添加し、室温で数分間、撹拌して、3000μgの金属マンガン/g又は2820μgの金属マンガン/ml(0.94の密度)を含む逆ミセル系を形成した。
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する3.8gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、2.2gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する、0.6gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。15.4gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。
他の活性剤を含む製剤
試料K
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する10.0gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、18.0gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する、5.0gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。155.0gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する94.0gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、84.6gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する23.5gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。647.9gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。
94%を超えるホスファチジルコリンを含有する3.0gの市販のレシチンを、室温で300r/分の磁気撹拌下、5.4gの無水エタノールに溶解した。70%を超えるベータ-シトステロールを含有する1.5gのフィトステロールを混合物に添加し、同じ条件で撹拌した。46.5gのPeceol(登録商標)をそこに添加し、700r/分、37℃で磁気撹拌を行い、油状混合物を形成した。
Claims (20)
- 放射線に曝露された対象の治療及び/又は放射線に曝露されるリスクを有する対象における放射線障害の予防における使用のための、逆ミセル系を含む医薬組成物であって、
前記逆ミセル系が、少なくともステロール、50~90%のアシルグリセロール、1~20%のレシチン、エタノール及び水を含み、レシチンのアシルグリセロールに対する重量比が、0.05~0.4であり、
前記逆ミセル系が、キレート剤を含まず、
前記逆ミセル系が、シアノ架橋された金属ナノ粒子を含まない、医薬組成物。 - 前記逆ミセル系が、マンガンを含む、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記逆ミセル系が、少なくとも300μg/gのマンガンを含む、請求項1又は2に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記逆ミセル系が、5~15%のレシチンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 放射線曝露のリスクを有する対象に有効量の前記逆ミセル系が投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 放射線療法の前に、有効量の前記逆ミセル系が対象に投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- がんの治療のための放射線療法の前に、又は医学的診断のためにラジオアイソトープを投与する前に、有効量の前記逆ミセル系が対象に投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- がんの治療のための放射線療法後に、がん細胞が、非がん性細胞よりも前記放射線療法に対してより感受性である、請求項7に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記対象が軍事戦闘に入る前に、有効量の前記逆ミセル系が対象に投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- 核攻撃又は事故の前に、有効量の前記逆ミセル系が対象に投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- 放射線に曝露された対象に有効量の前記逆ミセル系が投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 放射線療法に曝露された対象に有効量の前記逆ミセル系が投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
- がんの治療のために放射線療法に曝露された対象に有効量の前記逆ミセル系が投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
- がん細胞が、非がん性細胞よりも前記放射線療法に対してより感受性である、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
- 軍事戦闘後に、有効量の前記逆ミセル系が対象に投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
- 核攻撃又は事故の後に、有効量の前記逆ミセル系が対象に投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
- 医学的診断のためにラジオアイソトープに曝露された対象に、有効量の前記逆ミセル系が投与されるように前記医薬組成物を投与することを含む、請求項11に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記逆ミセル系が、マンガンを含み、前記マンガンが、身体のすべての細胞に均一に分配される、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経粘膜的に投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記逆ミセル系が、DTPA、ビスホスホネート、プルシアンブルー、EDTA、トリエンチン、D-ペニシラミン、デフェロキサミン、BAL、DMSA、DMPS、フィチン酸、ヒドロキシピリドネート(HOPO)、メルカプトアセチルトリグリシン(MAG3)、キレート化ペプチド、それらの誘導体及びそれらの組み合わせを含まない、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
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