CN112672735A - 对由辐射暴露引起的损伤的治疗和预防 - Google Patents
对由辐射暴露引起的损伤的治疗和预防 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112672735A CN112672735A CN201980045215.6A CN201980045215A CN112672735A CN 112672735 A CN112672735 A CN 112672735A CN 201980045215 A CN201980045215 A CN 201980045215A CN 112672735 A CN112672735 A CN 112672735A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reverse
- micellar
- use according
- radiation
- effective amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N2005/1092—Details
- A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Abstract
本发明涉及通过给药反胶束体系对辐射损伤的治疗和/或预防。
Description
技术领域
本发明涉及通过给药反胶束体系(reverse micelle system)对由辐射暴露引起的损伤的治疗和/或预防。
背景技术
在开发安全有效的用于辐射损伤的辐射防护措施方面已经取得了重大进展。然而,美国食品与药品管理局(FDA)仅批准了几种在非临床环境(例如,脏弹、大规模核事故)中用于人体使用的药物。例如,氨磷汀尚未被FDA批准作为辐射防护剂用于治疗急性放射综合征(ARS),但仅用于经历放射治疗或化学治疗患者的有限临床用途。此外,氨磷汀仅在静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)给药时是有效的,并且具有短期有效性窗口(short-time window of effectiveness),因此不适合于大规模伤亡情况。
FDA已将两种粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(和)作为辐射缓解剂(radiomitigator)用于治疗ARS造血亚综合征(H-ARS)。但是这些重组药物具有限制,例如需要注射、需要多剂量以及需要监测副作用。
FDA对作为用于预防或治疗ARS的辐射防护的数种药物进行了不同阶段的评估,但到目前为止还没有一种具有最佳辐射防护药物所必需的所有性质,如低毒性、宽保护窗口、在极端条件下的稳定性、易于处理和给药。
超氧化物歧化酶(SOD)是催化超氧化物阴离子歧化为氧和过氧化氢的酶,并且已知它们参与抗氧化防御机制(Huang,2012)。由于锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)半衰期短、分子量大、且不能自由穿过细胞膜,其临床应用受到限制,因此开发了其他策略,如SOD模拟物(Miriyala,2012)。例如,AEOL10150是一种由Aeolus Pharmaceuticals开发的金属卟啉Mn-SOD模拟物,在多次注射后减轻了急性放射性肺损伤(Macvittie,2017)。
Greenberger及其同事研究了一种基于SOD的基因治疗策略。研究结果表明,在电离辐射暴露前将脂质体中的Mn-SOD-质粒向啮齿动物静脉内给药对保护正常组织具有潜在的效力(Epperly,2008年)。在另一项研究中,结果显示每日给予富含微量营养素复合维生素和微量元素(包括锰)、抗氧化剂和化学预防剂以及任选存在的脂肪酸混合物的混合物的饮食不会显著改善存活率直至三十天,但是在电离辐射的急性作用下存活的动物中,该饮食可改善辐射暴露引发的寿命缩短(Epperly,2011和US2014/0023701)。
Murata及其同事的研究表明,腹膜内给药的氯化锰并不能保护皮肤或隐窝细胞(crypt cell)免受急性放射损伤(Murata,1995)。
锰由于其口服生物利用度差和毒性而不容易给药,毒性包括进行性神经变性损伤,其伴随有与帕金森病中见到的类似的运动功能障碍综合征(motor dysfunctionsyndrome)(Williams,2012)。
本领域已知几种反胶束体系。这些体系需要特定的组分和/或涉及除治疗和/或预防辐射损伤之外的用途。例如,美国专利第9,592,218号公开了一种包含至少一种金属离子、甾醇、酰基甘油、卵磷脂、醇和水的反胶束体系,以及用于治疗或改善各种疾病或病症的症状的方法,但其没有公开辐射损伤的治疗和/或预防。
美国专利9,452,136号公开了一种包含至少一种核酸、甾醇、酰基甘油、磷脂或鞘脂、乙醇和水的反胶束体系,以及用于治疗或改善各种疾病或病症的症状的方法。
美国专利2017/0035909号公开了一种包含至少一种螯合剂(chelating agent)或多价螯合剂(sequestering agent)、酰基甘油、卵磷脂、醇和水的反胶束体系,以及与至少一种放射性核素或金属的累积和/或过载有关的一种疾病的方法。
PCT国际公布WO 2017/005899号公开了在生物相容性反胶束体系内的氰基桥接的金属纳米粒子的制备。该生物相容性反胶束体系或包含在其中的氰基桥接的金属纳米粒子用作造影剂和/或诊断剂。该生物相容性反胶束体系或包含在其中的氰基桥接的金属纳米粒子用于放射性核素和/或金属阳离子的取代和/或螯合。
Li及其同事描述了β-谷甾醇通过调节细胞内氧化还原平衡(ROS的减低,抗氧化酶活性如SOD、过氧化氢酶的增加)而对受到辐射的胸腺细胞具有放射防护作用(Li,2007)。Moustafa及其同事证实了对受到辐射的大鼠的抗氧化效果(Moustafa,2017)。
前述出版物整体援引加入本文。
·Research progress in the radioprotective effect of superoxidedismutase.Huang XJ,Song CX,Zhong CQ,Wang FS.Drug Discov Ther.2012 Aug;6(4):169-77.
·Manganese superoxide dismutase,MnSOD and its mimics.Miriyala S,Spasojevic I,Tovmasyan A,Salvemini D,Vujaskovic Z,St Clair D,Batinic-HaberleI.Biochim Biophys Acta.2012May;1822(5):794-814
·AEOL 10150Mitigates Radiation-Induced Lung Injury in the NonhumanPrimate:Morbidity and Mortality are Administration Schedule-Dependent.MacVittie TJ,Gibbs A,Farese AM,Barrow K,Bennett A,Taylor-Howell C,Kazi A,Prado K,Parker G,Jackson W III.Radiat Res.2017 Mar;187(3):298-318.
·Epperly MW,Dixon T,Wang H,Schlesselman J,Franicola D,GreenbergerJS.Radiat Res.2008Oct;170(4):437-43.
·Antioxidant-chemoprevention diet ameliorates late effects of total-body irradiation and supplements radioprotection by MnSOD-plasmid liposomeadministration.Epperly MW,Wang H,Jones JA,Dixon T,Montesinos CA,GreenbergerJS.Radiat Res.2011 Jun;175(6):759-65.
·Manganese chloride treatment does not protect against acuteradiation injury of skin or crypt cells.Murata R,Nishimura Y,Hiraoka M,Abe M,Satoh M.Radiat Res.1995Sep;143(3):316-9.
·Toxicological Profile for Manganese.Williams M,Todd GD,Roney N,Crawford J,Coles C,McClure PR,Garey JD,Zaccaria K,Citra M.Atlanta(GA):Agencyfor Toxic Substances and Disease Registry(US);2012 Sep.
·Beta-sitosterol decreases irradiation-induced thymocyte earlydamage by regulation of the intracellular redox balance and maintenance ofmitochondrial membrane stability.Li CR,Zhou Z,Lin RX,Zhu D,Sun YN,Tian LL,LiL,Gao Y,Wang SQ.J Cell Biochem.2007 Oct 15;102(3):748-58.
·Beta-sitosterol upregulated paraoxonase-1via peroxisomeproliferator-activated receptor-γin irradiated rats.Moustafa EM,ThabetNM.Can J Physiol Pharmacol.2017 Jun;95(6):661-666.
·US2014/0023701、US2017/0035909、美国专利第9,592,218号和第9,452,136号、WO 2017/005899。
各种实施方案概述
本发明提供了治疗暴露于辐射的个体和/或预防处于暴露于辐射的风险的个体的辐射损伤的方法,其包括给药反胶束体系,所述反胶束体系包括至少甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%的卵磷脂、乙醇、水和任选存在的活性剂。在其它实施方案中,所述活性剂包括至少一种锰离子。在其它实施方案中,所述反胶束体系不包含核酸或螯合剂。本发明提供了一种反胶束体系,其至少包含甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%的卵磷脂、乙醇、水和任选存在的活性剂,所述反胶束体系用于治疗暴露于辐射的个体和/或预防处于暴露于辐射的风险的个体的辐射损伤。
本发明还提供了一种反胶束体系,其至少包含甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%的卵磷脂、乙醇和水,并且其中所述反胶束体系不含金属且不含螯合剂。在其它实施方案中,所述反胶束体系也不包含核酸。在一个具体实施方案中,所述反胶束体系至少由甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%的卵磷脂、乙醇和水组成。该反胶束体系可用于治疗暴露于辐射的个体和/或预防处于暴露于辐射的风险的个体的辐射损伤的方法。
本发明的目的之一是提供用于治疗和/或预防由于暴露于电离辐射而引起的活体个体中的细胞、组织或器官损伤而没有任何副作用的组合物。本发明的另一个目的是提供易于向大量人群给药的组合物。
附图说明
图1:在CD1 Swiss小鼠中以0.16Gy/min剂量率进行5.6Gy剂量辐射后的TBI后存活(LD50/30)。治疗:(图1A):样品A:示例性反胶束体系和未经治疗;(图1B):样品B:在反胶束体系中以500μg/g配制的锰和未经治疗;rm=辐射缓解(radiomitigation);rpm=辐射防护(radioprotection)/辐射缓解。
图2:在CD1 Swiss小鼠中以0.16Gy/min剂量率进行6.2Gy剂量辐射后的TBI后存活(LD90/30)。治疗:样品C:在反胶束体系中以300μg/g配制的锰,样品D:在反胶束体系中以500μg/g配制的锰和未经治疗;rpm=辐射防护/辐射缓解。
图3:在CD1 Swiss小鼠中以0.16Gy/min剂量率进行7Gy剂量辐射后的TBI后存活(LD99.9/30)。治疗:样品E:示例性反胶束体系,样品F:在反胶束体系中以500μg/g配制的锰和未经治疗;rpm=辐射防护/辐射缓解。
本发明各种实施方案详述
本发明还提供了一种反胶束体系,其至少包含甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%(例如5-15%的卵磷脂)、乙醇和水,其中卵磷脂与酰基甘油的重量比为0.05-0.4。反胶束体系可以进一步包含活性剂,例如锰。反胶束体系可用于治疗或预防由于暴露于电离辐射而导致的活体个体中的细胞、组织或器官损伤。例如,本发明提供了一种治疗个体(例如,暴露于用于治疗疾病的放射治疗的个体)的辐射损伤的方法,其包括以有效减少辐射诱导的损伤的量向所述个体给药本文所述的反胶束体系。
反胶束体系
反胶束体系通常是包含水-纳米液滴在油中的分散体的微乳液。通过两种表面活性剂(酰基甘油(更优选二酰基甘油)和卵磷脂)和助表面活性剂(乙醇)稳定该分散体,所述两种表面活性剂和助表面活性剂最可能在水/油界面处。水形成内相,且脂质的疏水尾形成连续相。包含一种或多种油、一种或多种表面活性剂、一种或多种助表面活性剂和水相的反胶束也被表征为油包水微乳液。这些微乳液是热力学稳定的和目测清澈的。
在某些实施方案中,反胶束体系是包含分散在油相中的水相的反相体系。该反相体系可包含反相或反相膨胀胶束,但是它们可以以较高序的各向同性结构(例如油包水微乳液)或各向异性结构(例如立方、六边形、层状组织)组织。
通常,胶束的尺寸非常小,例如小于10nm、小于8nm或小于6nm。该尺寸可以随加入的水和卵磷脂的量而变化。本发明更具体地涉及具有约4nm,优选3-5nm,更优选3.5-5nm,尤其是3.7-4.5nm的水性核的反胶束。
在本发明的反胶束体系中脂质组分(包括甾醇、酰基甘油和卵磷脂)的比例可以变化。例如,甾醇/酰基甘油的重量比可以是0.01至0.1,更特别是0.03至0.07。卵磷脂/酰基甘油的重量比可以是0.05至0.40,特别是0.06至0.25。
反胶束体系的制备
本文所述的反胶束体系可以通过本领域已知的任何技术来制备。它们更特别地可通过以下方法获得:
(a)将(i)卵磷脂、(ii)乙醇、(iii)甾醇、(iv)酰基甘油(优选二酰基甘油)与(v)水(优选纯化水)接触,和
(b)在40℃或更低的温度下搅拌步骤(a)中获得的混合物,并持续足以形成反胶束体系的时间。
还包含活性剂的本文所述的反胶束体系可以通过本领域已知的任何技术制备。它们更特别地可通过以下方法获得:
(a)将(i)卵磷脂、(ii)乙醇、(iii)甾醇、(iv)酰基甘油(优选二酰基甘油)、(v)水(优选纯化水)与(vi)至少一种活性剂接触,和
(b)在40℃或更低的温度下搅拌步骤(a)中获得的混合物,并持续足以形成反胶束体系的时间。
搅拌参数(例如,机械搅拌的持续时间和速度)可以被任何本领域技术人员容易地确定,并且取决于实验条件。在实际应用中,这些参数使得能够得到均相反胶束体系;确定所述速度以便能够形成目测清澈的制剂,并且搅拌持续时间使得在获得目测清澈的制剂后数分钟可以停止搅拌。
反胶束体系的组分
卵磷脂
术语“卵磷脂”指磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱也称为1,2-二酰基-甘油-3-磷酸胆碱或PtdCho。它由胆碱、磷酸基团、甘油和两个脂肪酸组成。它是一组分子,其中脂肪酸组成从一个分子到另一个分子不同。磷脂酰胆碱可以从含有重量份数为20-98%的磷脂酰胆碱的市售卵磷脂获得。优选地,卵磷脂包含多于92重量%的磷脂酰胆碱。实施例中所用的卵磷脂为LIPOID S100(由Lipoid公司出售),并且其含有超过94%的份数的磷脂酰胆碱。
如上所述,反胶束体系中脂质组分(卵磷脂、甾醇和酰基甘油)的比例可以变化。卵磷脂/酰基甘油的重量比可以为0.05至0.40,特别是0.06至0.25。卵磷脂的重量相当于含有磷脂酰胆碱的混合物(如上述LIPOID S100)的总重量。
甾醇
用于制备本文所述的反胶束体系的甾醇优选为天然甾醇,例如胆固醇或植物甾醇(植物的甾醇)。谷甾醇和胆固醇是用于所述反胶束体系中的优选甾醇。优选地,反胶束体系包含谷甾醇,例如β-谷甾醇。
谷甾醇和胆固醇均市售可得。更具体地,可以使用从多种松木中提取的市售谷甾醇(称为妥尔油(tall oil))。在此类产品中,谷甾醇通常占产品的70-80重量%,并且通常存在于比例分别为各10%的菜油甾醇和谷甾烷醇的混合物中。也可使用从大豆中提取的市售谷甾醇。
优选地,甾醇/酰基甘油的重量比可以是0.01至0.1,更特别是0.03至0.07。甾醇的重量对应于制剂中所用甾醇的总重量。
酰基甘油
用于制备本文所述的反胶束体系的酰基甘油可从大多数动物中分离,更优选从植物中分离。酰基甘油包括单酰基甘油、二酰基甘油和三酰基甘油。在一个具体实施方案中,优选使用具有下式(I)的酰基甘油:
其中:
R1为具有14至24个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基;
R2为具有2至18个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基,或氢原子;
R3为具有14至24个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂肪酸的酰基残基,或氢原子。
根据一个具体实施方案,R1或R3(优选仅R1和R3之一,尤其是仅R1)表示油酸(C18:1[顺式]-9)的酰基残基。
根据一个具体实施方案,R2有利地具有18个碳原子,优选R2为油酸残基(油酰基)、其双键(顺-6、7、9、11和13)的位置异构体之一或其异支链化(iso-branched)异构体之一。
根据另一个具体方面,R1表示油酰基。
根据另一个具体方面,R3为氢原子。
根据另一个具体方面,R2和R3为氢原子。
通常,选择含有高浓度油酸的油作为本发明的酰基甘油的有用来源。此类油通常含有高比例的可用于本发明的酰基甘油。
根据本发明的一个具体方面,优选的脂肪酸双甘油为1,2-二油酰基甘油(或本文也称为1,2-甘油二油酸酯)和1-油酰基-2-乙酰基甘油。
酰基甘油可商购获得。例如,单油酸甘油酯40含有约32-52%的单酰基甘油、30-50%的二酰基甘油、5-20%的三酰基甘油,并且是药学上可接受的(EuropeanPharmacopeia(9th Edition),USP 25/NF20和Japanese Standard of food Additives)。
这样的产品可以商品名从Gattefossé Company商购获得。具体而言,可包含约43wt%的单酰基甘油、约44wt%的二酰基甘油和约11wt%的三酰基甘油(的酰基部分主要由油酰基构成——通常约80%的酰基残基是油酰基部分)。
酰基甘油的重量对应于含有酰基甘油的混合物或者酰基甘油与源自所述酰基甘油的甘油和脂肪酸的混合物的总重量。
乙醇
乙醇通常是乙醇-水溶液,其中乙醇的量为约90体积%至99体积%。在另一实施方案中,乙醇是纯乙醇或无水乙醇(指具有低含水量的乙醇)。有各种等级,其中最大水含量范围从1%至百万分之几(ppm)水平。优选无水乙醇。
水
用于制备本文所述的反胶束体系的水优选为纯化水;更特别是蒸馏水或去离子水。
其他组分
本文所述的反胶束体系可以包含任何类型的额外组分,例如除乙醇之外的醇。
本文所述的反胶束体系可以包含至少一种除上文定义的乙醇之外的醇。可以使用的醇优选为具有2至4个碳原子的直链或支链一元醇。醇的实例为1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、异丙醇和它们的任何混合物。根据本发明可以使用的多元醇优选为甘油和丙二醇。
反胶束体系的组分的量可以根据该体系的期望特性(例如视觉外观、粘度和/或活性剂的浓度)来调整。
在某些实施方案中,调节反胶束体系的各组分的量,使得反胶束体系是液体的形式。本领域技术人员可以调整反胶束体系中酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的相对量,以获得具有期望特性(例如视觉外观、粘度和/或活性剂的浓度)的液体。
反胶束体系的不同组分的量的实例如下:
反胶束体系可以包含1-20%,优选5-15%的卵磷脂。
反胶束体系可以包含1-15%,优选5-15%的水。
反胶束体系可以包含5-15%的醇,包括乙醇。
反胶束体系可以包含0.825-5%的甾醇。
反胶束体系可以包含50-90%的酰基甘油。
除非另有说明,否则本文所用的百分比值是相对于反胶束体系总重量的重量百分比。本文中规定的量会被调整为更具体地对应于上文所述的重量比。
在某些实施方案中,反胶束体系不包含脂质体、核酸和/或螯合剂。
活性剂
在某些实施方案中,本文所述的反胶束体系可以任选地包含活性剂。活性剂是能够预防和/或治疗由暴露于任何类型的电离辐射引起的损伤并且能够增加反胶束体系本身的效率的化合物。
在其他实施方案中,活性剂不是由于其放射性核素或金属螯合/多价螯合性质而使用的。例如,在某些实施方案中,本文所述的反胶束体系不含美国专利2017/0035909号(其全文援引加入本文)中公开的螯合剂/多价螯合剂。例如,在某些实施方案中,本文所述的反胶束体系不含DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺(Deferoxamine)、BAL、DMSA、DMPS、植酸、hydroxypyridonate(HOPO)、巯基乙酰基三甘氨酸(mercaptoacetyltriglycine,MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。
在其它实施方案中,本文所述的反胶束体系不含美国专利9,452,136号(其全文援引加入本文)中所述的核酸(例如,DNA、RNA)。
在其它实施方案中,本文所述的反胶束体系不含WO 2017/005899(其全文援引加入本文)中所述的氰基桥接的金属纳米粒子。
在一个实施方案中,活性剂可以是现有技术中未知的用于预防和/或治疗由暴露于任何类型的电离辐射而引起的损伤的化合物。
在另一个实施方案中,活性剂可以是现有技术中已知的用于预防和/或治疗由暴露于任何类型的电离辐射而引起的损伤,但由于其副作用而未被使用的化合物。
在某些实施方案中,所述活性剂包括锰、锂、硒、铜和/或锌中的一种或多种。在具体实施方案中,活性剂是锰的药学上可接受的盐,例如硫酸锰;锂的药学上可接受的盐,例如柠檬酸锂;硒的药学上可接受的盐,例如亚硒酸钠(selenite sodium)或硫酸硒(selenite sulfate);铜的药学上可接受的盐,例如硫酸铜;和/或锌的药学上可接受的盐,例如硫酸锌。在其它具体实施方案中,本文所述的反胶束体系包含至少300μg/g的锰,或至少500μg/g的锰;至少600μg/g的锂;至少100μg/g的硒,至少100μg/g铜;和/或至少500μg/g锌。在一个具体实施方案中,本文所述的反胶束体系包含1,000-2,000μg/g的锰。本领域技术人员能够调整反胶束体系的组分的比例和活性剂的量,以将任何活性剂包封到本文所述的反胶束体系中。
个体
“个体”是指可以给药本文所述的反胶束体系的生物体。个体可以是人或非人动物,例如哺乳动物。
治疗
本发明包括各种治疗方法。例如,本发明提供治疗个体的辐射损伤的方法,其包括向已经暴露于辐射的个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。
“治疗”是指在疾病或病理状况开始发展后改善其体征或症状的治疗性干预。如本文所用,关于疾病或病理状况的术语“改善”是指任何可观察到的治疗的有益效果。该有益效果可例如通过易感个体中疾病的临床症状的延迟发作、疾病的某些或全部临床症状的严重性的降低、疾病的进展变慢、个体的总体健康或舒适度的改善或通过本领域熟知的对特定疾病有特异性的其他参数来证明。术语“治疗疾病”是指抑制疾病的全面发展,例如,在处于疾病如癌症的风险的个体中。
在某些实施方案中,所述治疗抑制个体的辐射损伤。在其他实施方案中,向暴露于用于治疗癌症的放射治疗的个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在具体实施方案中,癌细胞比非癌细胞对放射治疗更敏感。在其他实施方案中,向暴露于用于医学诊断的放射性同位素的个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,在军事战斗之后向个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,在核攻击或核事故后之后向个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,向暴露于辐射但在辐射损伤症状出现之前的个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。
预防
本发明包括各种预防方法。例如,本发明提供了预防个体的辐射损伤的方法,其包括向处于辐射暴露风险的个体给药有效量的反胶束体系。
“预防”疾病或病症是指为了降低发生病理或病症的风险或者减轻病理或病症的严重程度的目的,将组合物预防性给药至未表现出疾病体征或仅表现出早期体征的个体。
在某些实施方案中,向处于辐射暴露风险的个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在其他实施方案中,在放射治疗(例如,用于治疗癌症)前向个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在具体实施方案中,在用于治疗癌症的放射治疗之后,癌细胞比非癌细胞对放射治疗更敏感。在其它实施方案中,在给药用于医学诊断的放射性同位素之前向个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,在个体进入军事战斗之前向个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,在核攻击或核事故之前向个体给药有效量的本文所述的反胶束体系。
给药方案
本文所述的反胶束体系能够通过粘膜吸收。反胶束体系可以经由不同的途径给药,包括经粘膜(transmucosal)途径、通过颊粘膜组织或透粘膜(permucosally)给药。
本文所用的术语“粘膜(mucosa)”和“粘膜的(mucosal)”指例如呼吸、消化或生殖组织的粘液组织。本文所用的“经粘膜递送”、“粘膜递送”、“粘膜给药”和类似术语指穿过粘膜组织给药组合物。“经粘膜递送”、“粘膜递送”、“粘膜给药”和类似术语包括但不限于将本文所述的反胶束体系经由支气管、牙龈、舌、鼻、口、颊、食管、阴道、直肠和胃肠道粘膜组织递送。
本文所述的反胶束体系可以在辐射暴露的任何时间给药。在某些实施方案中,在暴露于电离辐射之前(例如暴露于电离辐射之前数天)给药本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,在暴露于电离辐射之后(例如在暴露于电离辐射后的第一天、第一小时或第一个15分钟)给药本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,在暴露于电离辐射结束之后超过24小时、超过48小时或超过96小时给药本文所述的反胶束体系。在其它实施方案中,本文所述的反胶束体系可以在暴露于电离辐射结束之后持续给药数天或数周。在其它实施方案中,在暴露于电离辐射之前和之后给药本文所述的反胶束体系。
如本文所用,术语辐射防护或辐射防护剂(rp)是指在辐射暴露之前给药的反胶束体系。
如本文所用,术语辐射缓解或辐射缓解剂(rm)是指在辐射暴露之后给药的反胶束体系。
如本文所用,术语辐射防护/辐射缓解(rpm)是指在辐射暴露之前和之后给药的反胶束体系。
本领域技术人员能够根据辐射的类型和强度来调整反胶束体系的每日给药次数、给药量、给药频率和/或治疗开始或停止的时刻。
本领域技术人员能够根据辐射的类型和强度以及存在于反胶束体系中的活性剂的量来调整包含活性剂的反胶束体系的每日给药次数、给药量、给药频率和/或治疗开始或停止的时刻。
本文所述的反胶束体系可以配制成还包含药学上可接受的载剂(support)的组合物。在某些实施方案中,提供了一种包含药学上可接受的载剂和反胶束体系的药物组合物,其中所述反胶束体系包含酰基甘油、卵磷脂、乙醇、甾醇、水和任选存在的活性剂。该药物组合物可以是胶囊剂、囊片(caplet)、气雾剂、喷雾剂、溶液剂或软弹性明胶胶囊剂的形式。
术语“药学上可接受的载剂”是指本领域技术人员熟知的任何药学上可接受的赋形剂、媒介物或载体。本领域技术人员熟知的其它添加剂(例如稳定剂、干燥剂、粘合剂或pH缓冲剂)也可用于本文所述的药物组合物中。在具体实施方案中,药物组合物中包含促进制成品粘附至粘膜的赋形剂。在其它实施方案中,反胶束体系本身或包含活性剂的反胶束体系可以与一种或多种其他药剂组合使用。
电离辐射
本发明提供用于治疗和/或预防由辐射(例如电离辐射)引起的损伤的反胶束体系。电离辐射涉及具有足够高的能量以电离活体内的原子或分子的粒子或波。粒子辐射包括α、β或中子。电磁波包括X射线或γ射线。
如本文所用,“辐射暴露”或“辐射”是指暴露于电离辐射或处于暴露于电离辐射的风险。电离辐射可以由许多来源引起,包括但不限于核事件、核电站事故、用脏弹进行的蓄意恐怖袭击、医疗实践如诊断核成像和治疗性辐射。
外部和内部辐射暴露指辐射源的位置。“外部电离辐射暴露”是指放射源在身体外部的位置,而“内部电离辐射暴露”是指放射源在身体内部的位置(例如,在注射后或通过伤口吸入、摄入或存在于血流中的放射性核素)。
电离损伤
辐射诱导的内部损伤的程度取决于辐射暴露的持续时间、剂量和类型,并且取决于不同组织和器官的敏感性。辐射副作用可以分为急性或晚期,前者在辐射暴露期间或辐射暴露后立即发生,后者(例如纤维化)在数周至数月后发生。
如本文所用,“急性辐射综合征”或ARS是指在非常短的时间内(通常为几分钟)以高剂量的穿透性辐射在人体中全身或部分身体辐射引起的损伤。临床表现包括胃肠道、造血和神经血管亚综合征。
在某些实施方案中,辐射是潜在致命的。在其他实施方案中,电离辐射诱导细胞、组织、器官和全身损伤的连续步骤。细胞的损伤和死亡是直接和间接电离辐射损伤的结合。
本文所述的反胶束体系治疗辐射诱导的损伤的确切机制尚不清楚。不受任何理论的束缚,一种解释是本文所述的反胶束体系作用于整个身体中受损的细胞膜。任选地包含在反胶束体系中的活性剂在全身递送并在其靶点增加其自身的治疗活性。
实施例
现在将通过示例的方式具体描述各种实施方案。为了说明和描述的目的,给出了具体实施方案的以下描述。它们不是旨在穷举或限制本发明。
实施例1:反胶束对辐射小鼠在30天的存活率的功效的体内研究。
样品
样品A
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将2.5g含有超过94%磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于4.5g无水乙醇中。将1.2g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入38.7g 并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。将0.4g纯化水加入到5.6g油混合物中,并在室温下搅拌几分钟以形成反胶束体系。
样品B
将0.5g含有13.9mg硫酸锰(4.5mg金属锰)的纯化水加入到8.5g样品A中所述的油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含500μg金属锰/g或470μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品C
将0.3g含有5.6mg硫酸锰(1.8mg金属锰)的纯化水加入到5.7g样品A中所述的油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含300μg金属锰/g或282μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品D
将0.4g含有9.3mg硫酸锰(3.0mg金属锰)的纯化水加入到5.6g样品A中所述的油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含500μg金属锰/g或470μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品E
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将10.0g含有超过94%磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于18.0g无水乙醇中。将5.0g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入155.0g 并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。将1.2g纯化水加入18.8g油混合物中,并在室温下搅拌几分钟以形成反胶束体系。
样品F
将1.2g含有31.0mg硫酸锰(10.0mg金属锰)的纯化水加入到18.8g样品E中所述的油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含500μg金属锰/g或470μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
材料和方法
根据欧洲和法国动物实验法规(European directive 2010/63/EU,2010年9月22日;和French decree 2013-118,2013年2月1日)进行的3项研究描述于下文和表1中。
使用的动物是到达实验室时4.5-6周龄的雄性非血缘Swiss CD1小鼠品系。允许小鼠自由获得分布于食槽中的市售食物(具有21%的粗蛋白的SSNIFF,在生命的第一阶段和实验期间)和预填充酸化水瓶(在适应和实验期间)。6或12只小鼠形成一个测试批次。
在自保护的SARRP舱(小动物辐射研究平台(Small Animal Radiation ResearchPlatform),X-Strahl)中,将小鼠暴露于离辐射源(FSD)78-79cm的垂直X射线束(顶部至底部)。它们在Plexiglas箱中保持警惕争夺状态,每笼一个个体。
在第30天,计算全身照射(TBI)为50%(研究1)、90%(研究2)或99.9%(研究3)致死,即LD50/30;LD90/30或LD99.9/30。选择0.16Gy/min(程序电流强度为3.2mA)的“中等”剂量率。对于5.6Gy输出的剂量,辐射持续约35分钟54秒(研究1);对于6.2Gy输出的剂量,辐射持续约39分钟42秒(研究2);对于7Gy输出的剂量,辐射持续约44分钟(研究3)。动物处于争夺状态,要考虑额外的应激,其很可能随着约束持续时间的增加而增加。
使用带尖头的微量移液管,通过直肠透粘膜途径向小鼠给药治疗(样品A至F)。缓慢进行递送以不损伤动物并覆盖最大粘膜表面。尽管有这种预防措施,但将尖端插入直肠中可刺激排便。如果怀疑在直肠注射后2至3分钟内因排便而损失产品,则进行相同量(30μl/30g小鼠)的第二次给药。在实际操作中,绝大多数动物排便,以致实验者对所有动物进行第二次直肠内注射。
在辐射之前开始治疗并在辐射之后继续治疗(rpm),或在辐射之后开始治疗(rm)。
3项研究的终点是TBI后30天小鼠存活百分比和中间时期的存活曲线的演变。在辐射暴露后第77或74天(研究1)或第30天(研究2和3),在异氟烷麻醉下通过断头对存活小鼠实施安乐死。
表1
结果
研究1:
将未经治疗或者用样品A或B治疗的小鼠(n=12/组)暴露于5.6Gy TBI(LD50/30)。在TBI前1小时和2小时以及TBI后0.5小时、2小时和24小时通过直肠给药,用反胶束体系处理样品A组的小鼠。样品B(在反胶束中配制的锰)根据两种时间表给药:在TBI前1小时和2小时以及TBI后0.5小时、2小时和24小时通过直肠给药处理小鼠(样品B组rpm),或者在TBI后0.5小时、2小时和24小时通过直肠给药处理小鼠(样品B组rm)。在该辐射方案下,未经治疗动物的存活率在第30天时达到58%,而在用样品A治疗的动物中存活率上升至83%(参见图1A)。用样品B(样品B rpm和样品B rm组)治疗的动物的存活率为92%,与治疗的时间表无关(参见图1B)。
研究2:
将未经治疗或经治疗的小鼠(n=12/组)暴露于6.2Gy TBI(LD90/30)。按照相同的时间表通过直肠给药样品C或D处理小鼠:TBI前1小时和2小时以及TBI后24小时。如图2所示,在该辐射方案下,未经治疗的动物表现出8%的存活率,并且在30天的治疗效力取决于反胶束体系中锰的剂量:在样品C中300μg/g或在样品D中500μg/g分别具有25%和33%的存活率。
研究3:
将未经治疗或用样品E或F治疗的小鼠(n=6/组)暴露于7Gy TBI(LD99.9/30)。在该辐射方案下,在TBI前1小时和2小时以及TBI后0.5小时、24小时、48小时和96小时,经直肠给药反胶束体系治疗的小鼠(样品E组)在第30天表现出0%的存活率,如同未治疗组。然而,在中间阶段期间,相对于未治疗的小鼠,用样品E治疗延长了另外5天的存活时间。按照相同时间表用在反胶束中配制的锰治疗的小鼠(样品F组)在第30天表现出33%的存活率(参见图3)。
结论
总体结果(总结于表1中)显示了与未治疗组相比,反胶束体系本身或包含锰的反胶束体系提高经治疗小鼠在30天的存活率的有效性。
动物的存活与TBI剂量成反比,LD50/30照射方案下的疗效优于相同剂量率下的LD99.9/30和LD90/30(0.16Gy/min)。在最高TBI剂量(LD99.9/30)下,在反胶束体系中加入锰延长其中间效力超过30天。
在LD50/30下,用反胶束体系治疗的效力不依赖于其起始时间(即,在辐射之前或之后)。
这些结果表明,本文所述的反胶束体系可能是针对严重和致命辐射诱导的损伤的有效医学对策。
实施例2:具有高浓度锰的制剂
样品G
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将5.0g含有94%以上磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于4.5g无水乙醇中。将1.2g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入36.3g并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。
将0.2g含有12.5mg硫酸锰(4.0mg金属锰)的纯化水加入到3.8g所述油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含1000μg金属锰/g或940μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品H
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将6.0g含有94%以上磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于4.5g无水乙醇中。将1.2g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入33.7g 并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。
将0.4g含有25.2mg硫酸锰(8.0mg金属锰)的纯化水加入到3.6g所述油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含2000μg金属锰/g或1880μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品I
将0.4g含有37.7mg硫酸锰(12.2mg金属锰)的纯化水加入到3.6g样品H中所述的油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含3000μg金属锰/g或2820μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品J
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将3.8g含有94%以上磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于2.2g无水乙醇中。将0.6g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入15.4g并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。
将0.5g含有49.3mg硫酸锰(16.0mg金属锰)的纯化水加入到3.5g所述油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含4000μg金属锰/g或3800μg金属锰/ml的反胶束体系(密度为0.95)。
实施例3:含有其它活性剂的制剂
样品K
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将10.0g含有94%以上磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于18.0g无水乙醇中。将5.0g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入155.0g并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。
将0.7g含有4.0mg硫酸硒(1.2mg金属硒)的纯化水加入到11.3g所述油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成含有100μg金属硒/g或94μg金属硒/ml的反胶束体系(密度为0.94)。
样品L
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将94.0g含有94%以上磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于84.6g无水乙醇中。将23.5g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入647.9g并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。
将90.9g含有8.2g柠檬酸锂(0.6g金属锂)的纯化水加入到850.0g所述油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含638μg金属锂/g或600μg金属锂/ml的反胶束体系(密度0.94)。
样品M
在室温下,在300r/min磁力搅拌下,将3.0g含有94%以上磷脂酰胆碱的市售卵磷脂溶解于5.4g无水乙醇中。将1.5g含有超过70%β-谷甾醇的植物甾醇加入到混合物中,并在相同条件下搅拌。向其中加入46.5g并在37℃下以700r/min进行磁力搅拌,以形成油混合物。
将0.1g含有2.8mg硫酸锌的纯化水(1.0mg金属锌)加入到1.9g所述油混合物中,并在室温下搅拌几分钟,以形成包含500μg金属锌/g或470μg金属锌/ml的反胶束体系(密度0.94)。
Claims (23)
1.反胶束体系,其用于治疗暴露于辐射的个体和/或预防处于暴露于辐射的风险的个体的辐射损伤,
其中所述反胶束体系至少包含甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%的卵磷脂、乙醇和水,且卵磷脂与酰基甘油的重量比为0.05-0.4,且
其中所述反胶束体系不含螯合剂。
2.根据权利要求1的所述用途的体系,其中所述反胶束体系包含锰。
3.根据权利要求1或2的所述用途的体系,其中所述反胶束体系包含至少300μg/g的锰。
4.根据权利要求1-3中任一项的所述用途的体系,其中所述反胶束体系包含5至15%的卵磷脂。
5.根据权利要求1-4中任一项的所述用途的体系,其包括向处于辐射暴露风险的个体给药有效量的所述反胶束体系。
6.根据权利要求5的所述用途的体系,其包括在放射治疗之前向个体给药有效量的所述反胶束体系。
7.根据权利要求5的所述用途的体系,其包括在用于治疗癌症的放射治疗之前或在给药用于医学诊断的放射性同位素之前,向个体给药有效量的所述反胶束体系。
8.根据权利要求7的所述用途的体系,其中在用于治疗癌症的放射治疗之后,癌细胞比非癌细胞对所述放射治疗更敏感。
9.根据权利要求5的所述用途的体系,其包括在个体进入军事战斗之前向所述个体给药有效量的所述反胶束体系。
10.根据权利要求5的所述用途的体系,其包括在核攻击或核事故之前向个体给药有效量的所述反胶束体系。
11.根据权利要求1-4中任一项的所述用途的体系,其包括向暴露于辐射的个体给药有效量的所述反胶束体系。
12.根据权利要求11的所述用途的体系,其包括向暴露于放射治疗的个体给药有效量的所述反胶束体系。
13.根据权利要求11的所述用途的体系,其包括向暴露于用于治疗癌症的放射治疗的个体给药有效量的所述反胶束体系。
14.根据权利要求13的所述用途的体系,其中癌细胞比非癌细胞对所述放射治疗更敏感。
15.根据权利要求11的所述用途的体系,其包括在军事战斗之后向个体给药有效量的所述反胶束体系。
16.根据权利要求11的所述用途的体系,其包括在核攻击或核事故之后向个体给药有效量的所述反胶束体系。
17.根据权利要求11的所述用途的体系,其包括向暴露于用于医学诊断的放射性同位素的个体给药有效量的所述反胶束体系。
18.根据权利要求1-17中任一项的所述用途的体系,其中所述反胶束体系包含锰,且所述锰均匀分布在体内的所有细胞中。
19.根据权利要求1-18中任一项的所述用途的体系,其中所述反胶束体系经粘膜给药。
20.根据权利要求1-19中任一项的所述用途的体系,其中所述反胶束体系不含DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、hydroxypyridonate(HOPO)、巯基乙酰基三甘氨酸(mercaptoacetyltriglycine,MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。
21.反胶束体系,其至少包含甾醇、50-90%的酰基甘油、1-20%的卵磷脂、乙醇和水,且卵磷脂与酰基甘油的重量比为0.05-0.4,且其中所述反胶束体系不含金属且不含螯合剂。
22.根据权利要求21所述的反胶束体系,其包含5-15%的卵磷脂。
23.根据权利要求21或22所述的反胶束体系,其中所述反胶束体系不含DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、hydroxypyridonate(HOPO)、巯基乙酰基三甘氨酸(MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862694637P | 2018-07-06 | 2018-07-06 | |
US62/694,637 | 2018-07-06 | ||
PCT/EP2019/068099 WO2020008032A1 (en) | 2018-07-06 | 2019-07-05 | Treatment and prevention of injury due to radiation exposure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112672735A true CN112672735A (zh) | 2021-04-16 |
Family
ID=67314731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980045215.6A Pending CN112672735A (zh) | 2018-07-06 | 2019-07-05 | 对由辐射暴露引起的损伤的治疗和预防 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11793831B2 (zh) |
EP (1) | EP3817725A1 (zh) |
JP (1) | JP7399162B2 (zh) |
CN (1) | CN112672735A (zh) |
AU (1) | AU2019298653A1 (zh) |
BR (1) | BR112021000121A2 (zh) |
CA (1) | CA3103704A1 (zh) |
EA (1) | EA202190219A1 (zh) |
IL (1) | IL279610A (zh) |
WO (1) | WO2020008032A1 (zh) |
ZA (1) | ZA202100752B (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090087477A1 (en) * | 2004-11-02 | 2009-04-02 | Medesis Pharma Sa | Methods for preparing reverse micelles based on sterols and acylglycerols for the delivery of metal ions |
US20130052279A1 (en) * | 2010-03-24 | 2013-02-28 | Medesis Pharma | Reverse micelle system comprising metal ions and use thereof |
US9452136B2 (en) * | 2010-03-24 | 2016-09-27 | Medesis Pharma | Reverse micelle system comprising nucleic acids and use thereof |
WO2017005899A1 (en) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Medesis Pharma | In situ preparation of cyano-bridged metal nanop articles within a biocompatible reverse micellar system |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140023701A1 (en) | 2011-04-07 | 2014-01-23 | Nugevity Llc | Method and Composition for Ameliorating the Effects tor a Subject Exposed to Radiation or Other Sources of Oxidative Stress |
CN106163571B (zh) | 2014-02-18 | 2020-10-16 | 麦迪西斯医药公司 | 反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途 |
-
2019
- 2019-07-05 BR BR112021000121-2A patent/BR112021000121A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-07-05 US US17/257,940 patent/US11793831B2/en active Active
- 2019-07-05 JP JP2021522139A patent/JP7399162B2/ja active Active
- 2019-07-05 CN CN201980045215.6A patent/CN112672735A/zh active Pending
- 2019-07-05 WO PCT/EP2019/068099 patent/WO2020008032A1/en unknown
- 2019-07-05 EP EP19740503.8A patent/EP3817725A1/en active Pending
- 2019-07-05 CA CA3103704A patent/CA3103704A1/en active Pending
- 2019-07-05 EA EA202190219A patent/EA202190219A1/ru unknown
- 2019-07-05 AU AU2019298653A patent/AU2019298653A1/en active Pending
-
2020
- 2020-12-20 IL IL279610A patent/IL279610A/en unknown
-
2021
- 2021-02-03 ZA ZA2021/00752A patent/ZA202100752B/en unknown
-
2023
- 2023-09-14 US US18/467,093 patent/US20240000832A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090087477A1 (en) * | 2004-11-02 | 2009-04-02 | Medesis Pharma Sa | Methods for preparing reverse micelles based on sterols and acylglycerols for the delivery of metal ions |
US20130052279A1 (en) * | 2010-03-24 | 2013-02-28 | Medesis Pharma | Reverse micelle system comprising metal ions and use thereof |
US9452136B2 (en) * | 2010-03-24 | 2016-09-27 | Medesis Pharma | Reverse micelle system comprising nucleic acids and use thereof |
WO2017005899A1 (en) * | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Medesis Pharma | In situ preparation of cyano-bridged metal nanop articles within a biocompatible reverse micellar system |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JOHN R. J. SORENSON: ""Cu, Fe, Mn, and Zn chelates offer a medicinal chemistry approach to overcoming radiation injury"", 《CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
夏寿萱: "《放射生物学》", 31 August 1998 * |
龚诒芬: "《人体内放射性污染的医学实践》", 31 August 2004 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL279610A (en) | 2021-03-01 |
US11793831B2 (en) | 2023-10-24 |
US20210315931A1 (en) | 2021-10-14 |
JP2021529831A (ja) | 2021-11-04 |
JP7399162B2 (ja) | 2023-12-15 |
BR112021000121A2 (pt) | 2021-04-06 |
US20240000832A1 (en) | 2024-01-04 |
EP3817725A1 (en) | 2021-05-12 |
CA3103704A1 (en) | 2020-01-09 |
AU2019298653A1 (en) | 2021-01-14 |
ZA202100752B (en) | 2023-06-28 |
WO2020008032A1 (en) | 2020-01-09 |
EA202190219A1 (ru) | 2021-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU744523B2 (en) | Methods and compositions for the protection of mitochondria | |
US20120214843A1 (en) | Combination Treatment of Hydroxpyridonate Actinide/Lanthanide Decorporation Agents | |
US20190192420A1 (en) | Use of a reverse-micellar system for delivering chelators of radionuclides and metals | |
US20100316700A1 (en) | Systemic administration of liposomal reduced glutathione for the decorporation of radioactive materials and non-radioactive mercury | |
WO2007115132A2 (en) | Radiopharmaceutical in self-forming liposomal formulation capable of multipath administration including other ingredients | |
JP7399162B2 (ja) | 放射線曝露に起因する傷害の治療及び予防 | |
AU2001271310B2 (en) | Phytoestrogenic Isoflavone Compositions, Their Preparation and Use Thereof for Protection Against and Treatment of Radiation Injury | |
EA046253B1 (ru) | Лечение и предупреждение повреждения из-за воздействия радиационного излучения | |
JP4269048B2 (ja) | 電離放射線防護剤 | |
AU2001271310A1 (en) | Phytoestrogenic Isoflavone Compositions, Their Preparation and Use Thereof for Protection Against and Treatment of Radiation Injury | |
WO2001095937A2 (en) | Phytoestrogenic isoflavone compositions | |
JP5512275B2 (ja) | 放射線傷害治療のための三置換グリセロール化合物の使用 | |
JP3170364B2 (ja) | 放射線障害防護剤 | |
DE3334751C2 (zh) | ||
DE68908146T2 (de) | Schutzstoff gegen strahleneffekte. | |
JP2018519346A (ja) | 生体適合性逆ミセル系内におけるシアノ架橋金属ナノ粒子のin situ調製 | |
DE3887137T2 (de) | Mittel zur prophylaxe und behandlung einer pankreatischen erkrannkung oder dergleichen. | |
MXPA99007701A (en) | Methods and compositions for the protection of mitochondria |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |