EA046253B1 - Лечение и предупреждение повреждения из-за воздействия радиационного излучения - Google Patents
Лечение и предупреждение повреждения из-за воздействия радиационного излучения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046253B1 EA046253B1 EA202190219 EA046253B1 EA 046253 B1 EA046253 B1 EA 046253B1 EA 202190219 EA202190219 EA 202190219 EA 046253 B1 EA046253 B1 EA 046253B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- reverse micellar
- micellar system
- subject
- radiation
- effective amount
- Prior art date
Links
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims description 48
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims description 30
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 148
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 36
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 36
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 23
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 23
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 23
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 claims description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 14
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 13
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBESKSOWYYJILH-UHFFFAOYSA-N SCC(=O)C(O)C(O)CO Chemical compound SCC(=O)C(O)C(O)CO FBESKSOWYYJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);octadecacyanide Chemical compound [Fe+2].[Fe+2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCYOBGZUOMKFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 229960003351 prussian blue Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013225 prussian blue Substances 0.000 claims description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 2
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 claims 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 16
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 15
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 9
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 9
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 9
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 9
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 6
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 6
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 6
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001395 Acute radiation syndrome Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010068142 Radiation sickness syndrome Diseases 0.000 description 5
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 230000001950 radioprotection Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- -1 peroxide anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFSHUZFNMVJNKX-CLFAGFIQSA-N 1,2-dioleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHUHAKQCZVMIOF-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.[SeH2] Chemical compound OS(O)(=O)=O.[SeH2] OHUHAKQCZVMIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000004064 cosurfactant Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 2
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 229940124554 radiomitigator Drugs 0.000 description 2
- 230000004223 radioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 2
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- PWTCCMJTPHCGMS-KHPPLWFESA-N (2-acetyloxy-3-hydroxypropyl) (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(C)=O PWTCCMJTPHCGMS-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000673185 Aeolus Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 231100000569 acute exposure Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001100 crypt cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000007775 late Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XMYHQLIAYLLEKT-UHFFFAOYSA-I manganese(3+);5,10,15,20-tetrakis(1,3-diethylimidazol-1-ium-2-yl)porphyrin-22,24-diide;pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].CCN1C=C[N+](CC)=C1C(C1=CC=C([N-]1)C(C1=[N+](C=CN1CC)CC)=C1C=CC(=N1)C(C1=[N+](C=CN1CC)CC)=C1C=CC([N-]1)=C1C2=[N+](C=CN2CC)CC)=C2N=C1C=C2 XMYHQLIAYLLEKT-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940099912 multivitamin and trace elements Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003784 tall oil Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Раскрытие относится к лечению и/или предупреждению повреждения из-за воздействия радиационного излучения путем введения обратно-мицеллярной системы.
Уровень техники
Достигнуты значительные успехи в разработке безопасных и эффективных контрмер против радиации в случае радиационных повреждений. Однако только несколько средств одобрены Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения человеком в неклинических условиях (например, при грязной бомбе, крупной ядерной аварии). Например, амифостин (Ethyol®) не одобрен FDA как радиопротектор для лечения острого лучевого синдрома (ARS), но только для ограниченного клинического применения для пациентов, претерпевающих радиотерапию или химиотерапию. Кроме того, амифостин эффективен только тогда, когда вводится внутривенно (i.v.) или подкожно (s.c), и имеет кратковременное окно эффективности, и таким образом не приспособлен к ситуации массового поражения.
Два гранулоцитарных колониестимулирующих фактора (G-CSF) (Neupogen® и Neulasta®) разумно используются по FDA как радиомитигаторы для лечения гемопоэтического субсиндрома (H-ARS). Но эти рекомбинантные средства имеют ограничения, такие как необходимость инъекции, требование множества доз и контроль за побочным действием.
Несколько лекарственных средств находятся на различных стадиях оценки FDA как контрмеры против радиации для предупреждения или лечения ARS, но пока ни одно не обладает всеми необходимыми качествами для оптимального противодействия радиации, например, низкой токсичностью, широким окном защиты, стабильностью в экстремальных условиях, простотой обращения и введения.
Пероксид-дисмутазы (SOD) представляют собой ферменты, которые катализируют дисмутацию пероксид-анионов до кислорода и пероксида водорода, и они известны своей причастностью к механизмам антиоксидантной защиты (Huang, 2012). Так как клиническое применение пероксид-дисмутазы марганца (Mn-SOD) ограничено из-за ее короткого периода полупревращения, высокой молекулярной массы и неспособности свободно преодолевать клеточную мембрану, разрабатываются другие стратегии, такие как миметики SOD (Miriyala, 2012). Например, AEOL10150, металлопорфирин миметик Mn-SOD, разработанный Aeolus Pharmaceuticals, после нескольких инъекций смягчает боль от острого вызванного излучением повреждения легкого (MacVittie, 2017).
Greenberger с сотрудниками исследовали стратегию генной терапии на основе SOD. Они показали, что Mn-SOD-плазмида в липосомах, введенных внутривенно грызунам перед воздействием ионизирующего излучения, имеет сильную эффективность для защиты здоровых тканей (Epperly, 2008). В другом исследовании они показали, что ежедневное применение рациона, богатого смесью питательных микроэлементов, поливитаминов и микроэлементов, включая марганец, антиоксиданты и химиопрофилактические агенты и, необязательно, смесь жирных кислот, не улучшает выживаемость до тридцатидневной отметки, но у животных, переживших острое воздействие ионизирующего излучения, такой рацион улучшает вызываемое радиацией сокращение жизни (Epperly, 2011, и US 2014/0023701).
Murata с сотрудниками показали, что хлорид марганца, введенный интраперитонеально, не защищает кожу или клетки крипт от острого радиационного повреждения (Murata, 1995).
Марганец вводить нелегко из-за его плохой оральной биосовместимости и токсичности, включая прогрессирующие нейродегенеративные нарушения с ассоциированным синдромом двигательной дисфункции, схожим с болезнью Паркинсона (Williams, 2012).
В технике известны некоторые обратно-мицеллярные системы. Эти системы требуют специфические компоненты и/или направлены на применения иные, чем лечение и/или предупреждение радиационных повреждений. Например, в патенте США № 9592218 раскрывается обратно-мицеллярная система, включающая по меньшей мере один ион металла, стерин, ацилглицерин, лецитин, спирт и воду, и способы лечения или улучшения симптоматики различных заболеваний или расстройств, но не раскрывается лечение и/или предупреждение радиационного повреждения.
В патенте США № 9452136 раскрывается обратно-мицеллярная система, включающая по меньшей мере одну нуклеиновую кислоту, стерин, ацилглицерин, фосфолипид или сфинголипид, спирт и воду, и способы лечения или улучшения симптоматики различных заболеваний или расстройств.
В публ. заявки на патент США № 2017/0035909 раскрывается обратно-мицеллярная система, включающая по меньшей мере один хелатирующий или секвестирующий агент, ацилглицерин, лецитин, спирт и воду, и способы (лечения или предупреждения) одного заболевания, связанного с накоплением и/или сверхнагрузкой по меньшей мере одного радионуклида или металла.
В WO 2017/005899 раскрывается получение цианомостиковых металлических наночастиц в биосовместимой обратно-мицеллярной системе. Биосовместимую обратно-мицеллярную систему или заключенные в ней цианомостиковые металлические наночастицы используют как контрастный агент и/или диагоностический агент. Биосовместимую обратно-мицеллярную систему или заключенные в ней цианомостиковые металлические наночастицы используют для замещения и/или секвестрации радионуклидов и/или катионов металлов.
- 1 046253
Li с сотрудниками пишут, что бета-ситостерин оказывает радиозащитные действия на облученные тимоциты путем регулирования внутриклеточных редокс-балансов (снижение ROS, повышение антиоксидантной активности ферментов, таких как SOD, каталаза) (Li, 2007). Антиоксидантное действие подтверждено на облученных крысах Moustafa с сотрудниками (Moustafa, 2017).
Вышеуказанные публикации полностью включены в настоящее описание в качестве ссылок.
• Research progress in the radioprotective effect of superoxide dismutase. Huang XJ,
Song CX, Zhong CQ, Wang FS. Drug Discov. Ther., 2012, Aug; 6(4): 169-77.
• Manganese superoxide dismutase, MnSOD and its mimics. Miriyala S, Spasojevic I, Tovmasyan A, Salvemini D, Vujaskovic Z, St Clair D, Batinic-Haberle I. Biochim. Biophys.
Acta,, 2012, May; 1822(5): 794-814 • AEOL 10150 Mitigates Radiation-Induced Lung Injury in the Nonhuman Primate: Morbidity and Mortality are Administration Schedule-Dependent. MacVittie TJ, Gibbs A, Farese AM, Barrow K, Bennett A, Taylor-Howell C, Kazi A, Prado K, Parker G, Jackson W III. Radiat. Res., 2017, Mar; 187(3): 298-318.
• Epperly MW, Dixon T, Wang H, Schlesselman J, Franicola D, Greenberger JS. Radiat.
Res., 2008, Oct; 170(4): 437-43.
• Antioxidant-chemoprevention diet ameliorates late effects of total-body irradiation and supplements radioprotection by MnSOD-plasmid liposome administration. Epperly MW, Wang H, Jones JA, Dixon T, Montesinos CA, Greenberger JS. Radiat. Res., 2011, Jun; 175(6): 759-65.
• Manganese chloride treatment does not protect against acute radiation injury of skin or crypt cells. Murata R, Nishimura Y, Hiraoka M, Abe M, Satoh M. Radiat. Res., 1995, Sep; 143(3): 316-9.
• Toxicological Profile for Manganese. Williams M, Todd GD, Roney N, Crawford J, Coles C, McClure PR, Garey JD, Zaccaria K, Citra M. Atlanta (GA): Agency for Toxic Substances and Disease Registry (US); 2012, Sep.
• В eta-sitosterol decreases irradiation-induced thymocyte early damage by regulation of the intracellular redox balance and maintenance of mitochondrial membrane stability. Li CR, Zhou Z, Lin RX, Zhu D, Sun YN, Tian LL, Li L, Gao Y, Wang SQ. J. Cell Biochem., 2007, Oct. 15; 102(3): 748-58.
• В eta-sito sterol upregulated paraoxonase-1 via peroxisome proliferator-activated receptor-γ in irradiated rats. Moustafa EM, Thabet NM. Can. J. Physiol. Pharmacol., 2017, Jun; 95(6): 661-666.
• US2014/0023701, US2017/0035909, патенты США №№. 9592218 и 9452136, WO 2017/005899.
Краткое изложение различных воплощений
Раскрытие относится к способам лечения субъекта, на которого воздействовало излучение, и/или предупреждения радиационного повреждения у субъекта в опасности воздействия излучения, включающим введение обратно-мицеллярной системы, которая включает по меньшей мере стерин, 50-90% ацилглицерина, 1 -20% лецитина, этанол, воду и, необязательно, активный агент. В других воплощениях активный агент включает по меньшей мере один ион марганца. В других воплощениях обратно-мицеллярная система не включает нуклеиновую кислоту или хелатирующий агент. Раскрытие относится к обратномицеллярной системе, которая включает по меньшей мере стерин, 50-90% ацилглицерина, 1-20% лецитина, этанол, воду и, необязательно, активный агент, для применения при лечении субъекта, на которого воздействовало излучение, и/или предупреждения радиационного повреждения у субъекта в опасности воздействия излучения.
Раскрытие также относится к обратно-мицеллярной системе, которая включает по меньшей мере стерин, 50-90% ацилглицерина, 1-20% лецитина, этанол и воду, причем обратно-мицеллярная система свободна от металла и свободна от хелатора. В других воплощениях обратно-мицеллярная система также
- 2 046253 не включает нуклеиновую кислоту. В отдельном воплощении обратно-мицеллярная система состоит из по меньшей мере стерина, 50-90% ацилглицерина, 1-20% лецитина, этанола и воды. Эту обратномицеллярную систему можно использовать в способах лечения субъекта, на которого воздействовало излучение, и/или предупреждения радиационного повреждения у субъекта в опасности воздействия излучения.
Целью настоящего раскрытия являются композиции для лечения и/или предупреждения повреждения клеток, тканей или органов у живого субъекта из-за воздействия ионизирующего излучения без какого-либо побочного действия. Также целью являются композиции, которые просто вводить большой популяции.
Краткое описание фигур
Фиг. 1: пост-TBI выживаемость у мышей CD1 Swiss после дозы излучения 5,6 Гр при мощности дозы излучения 0,16 Гр/мин (LD50/30). Лечение (фиг. 1А): образец А -пример обратно-мицеллярной системы и без обработки; (фиг. 1В): образец В - марганец, 500 мкг/г, в обратно-мицеллярной системе и без обработки; rm = радиомитигация; rpm = радиозащита/радиомитигация.
Фиг. 2: пост-TBI выживаемость у мышей CD1 Swiss после дозы излучения 6,2 Гр при мощности дозы излучения 0,16 Гр/мин (LD50/30). Лечение: образец С - пример обратно-мицеллярной системы; образец D - марганец, 500 мкг/г, в обратно-мицеллярной системе и без обработки; rpm = радиозащита/радиомитигация.
Фиг. 3: пост-TBI выживаемость у мышей CD1 Swiss после дозы излучения 7 Гр при мощности дозы излучения 0,16 Гр/мин (LD50/30). Лечение: образец Е - пример обратно-мицеллярной системы; образец F марганец, 500 мкг/г, в обратно-мицеллярной системе и без обработки; rpm = радиозащита/радиомитигация.
Подробное описание различных воплощений изобретения
Раскрытие относится к обратно-мицеллярной системе, включающей по меньшей мере стерин, 5090% ацилглицерина, 1-20% (например, 5-15%) лецитина, этанол и воду, причем массовое отношение лецитина к ацилглицерину составляет от 0,05 до 0,4. Обратно-мицеллярная система может дополнительно включать активный агент, такой как марганец. Обратно-мицеллярную систему можно использовать при лечении или предупреждении повреждения клеток, тканей или органов у живого субъекта из-за воздействия ионизирующего излучения. Например, раскрытие относится к способу лечения радиационного повреждения у субъекта (например, воздействия лучевой терапии для лечения заболевания), включающему введение субъекту обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, в количестве, эффективном для уменьшения вызываемого излучением повреждения.
Обратно-мицеллярная система
Обратно-мицеллярная система, как правило, представляет собой микроэмульсию, включающую дисперсию вода-наночастицы в масле. Дисперсия стабилизируется двумя поверхностно-активными веществами (ацилглицерином, предпочтительнее диацилглицерином, и лецитином) и косурфактантом (этанол), которые скорее всего находятся на границе раздела вода/масло. Вода образует внутреннюю фазу, и гидрофобные хвосты липидов образуют непрерывную фазу. Обратные мицеллы, содержащие масло (масла), поверхностно-активное(ые) вещество(а), косурфактант(ы), и водную фазу, также характеризуются как микроэмульсии вода-в-масле. Эти микроэмульсии термодинамически устойчивы и визуально прозрачные.
В некоторых воплощениях обратно-мицеллярная система представляет собой систему с обращенной фазой, включающую водную фазу, диспергированную в масляной фазе. Система с обращенной фазой может включать обратные или обратно-набухшие (reverse swollen) мицеллы, но они могут быть организованы в изотропные структуры более высокого порядка, такие как микроэмульсия вода-в-масле, или анизотропные структуры, такие как кубическая, гексагональная, ламеллярная структуры.
Вообще, мицелла имеет очень маленький размер, такой как меньше 10 нм, меньше 8 нм или меньше 6 нм. Размер может изменяться с количеством добавленной воды и лецитина. Настоящее изобретение определеннее относится к обратным мицеллам, которые имеют водную середину примерно 4 нм, предпочтительно 3-5 нм, предпочтительнее от 3,5 до 5 нм, в частности от 3,7 до 4,5 нм.
Соотношения липидных составляющих (включая стерин, ацилглицерин и лецитин) в обратномицеллярной системе согласно изобретению могут изменяться. Например, массовое отношение стерин/ацилглицерин может колебаться от 0,01 до 0,1, предпочтительнее от 0,03 до 0,07. Массовое отношение лецитин/ацилглицерин может колебаться от 0,05 до 0,40, в частности, от 0,06 до 0,25.
Получение обратно-мицеллярных систем
Обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, можно получить любым методом, известным в технике. Конкретнее их можно получить следующим способом:
(a) привести в контакт (i) лецитин, (ii) этанол, (iii) стерин, (iv) ацилглицерин, предпочтительно диацилглицерин, и (v) воду, предпочтительно очищенную воду, и (b) перемешивать смесь, полученную на стадии (а), при 40°С или ниже и в течение времени, достаточного для образования обратно-мицеллярной системы.
Обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании, которая также включает актив
- 3 046253 ный агент, можно получить любым методом, известным в технике. Конкретнее ее можно получить следующим способом:
(a) привести в контакт (i) лецитин, (ii) этанол, (iii) стерин, (iv) ацилглицерин, предпочтительно диацилглицерин, (v) воду, предпочтительно очищенную воду, и (vi) по меньшей мере один активный агент, и (b) перемешивать смесь, полученную на стадии (а), при 40°С или ниже и в течение времени, достаточного для образования обратно-мицеллярной системы.
Параметры перемешивания (например, длительность и скорость механического перемешивания) может легко определить любой специалист в данной области техники, и они зависят от экспериментальных условий. На практике эти параметры являются такими, что получается гомогенная обратномицеллярная система; скорость определяется так, чтобы обеспечить возможность образования визуально прозрачной композиции, и длительность перемешивания является такой, что перемешивание можно прекратить через несколько минут после получения визуально прозрачной композиции.
Компоненты обратно-мицеллярных систем
Лецитин.
Термин лецитин относится к фосфатидилхолину. Фосфатидилхолин также известен как 1,2диацилглицеро-3-фосфохолин или PtdCho. Он состоит из холина, фосфатной группы, глицерина и двух жирных кислот. Он представляет собой группу молекул, причем композиции жирных кислот изменяются от одной молекулы к другой. Фосфатидилхолин можно получить из коммерческого лецитина, который содержит фосфатидилхолин в массовых долях от 20 до 98%. Предпочтительно лецитин включает больше 92 мас.% фосфатидилхолина. Лецитин, используемый в примерах, представляет собой LIPOID S100 (продается компанией lipoid) и содержит фосфатидилхолин в доле свыше 94%.
Как указано выше, отношения липидных компонентов (лецитина, стерина и ацилглицерина) в обратно-мицеллярной системе могут изменяться. Массовое отношение лецитин/ацилглицерин может колебаться от 0,05 до 0,40, в частности, от 0,06 до 0,25. Масса лецитина согласуется с общей массой смеси, содержащей фосфатидилхолин, такой как LIPOID S100, описанный выше.
Стерины.
Стерины, применимые для получения обратно-мицеллярных систем, описанных в настоящем описании, предпочтительно являются природными стеринами, такими как холестерин или фитостерины (растительные стерины). Ситостерин и холестерин являются предпочтительными стеринами, применимыми для обратно-мицеллярных систем. Предпочтительно обратно-мицеллярная система включает ситостерин, такой как бета-ситостерин.
Ситостерин и холестерин являются коммерчески доступными. Конкретнее, можно использовать коммерческий ситостерин, который экстрагирован из разновидности сосны, и называмый таловым маслом. В таком продукте ситостерин, как правило, составляет от 70 до 80 мас.% продукта и обычно находится в смеси с кампестерином и ситостанолом в соответствующих пропорциях порядка 10% каждого. Также можно использовать коммерческий ситостерин, который экстрагирован из сои.
Предпочтительно массовое отношение стерин/ацилглицерин может колебаться от 0,01 до 0,1, предпочтительнее от 0,03 до 0,07. Масса стерина согласуется с общей массой стеринов, используемых в композиции.
Ацилглицерины.
Ацилглицерины, применимые для получения обратно-мицеллярнвх систем, описанных в настоящем описании, можно выделить из многих животных и, предпочтительно, растений. Ацилглицерины включают моно-, ди- и триацилглицерины. В конкретном воплощении преимущественно используемые ацилглицерины имеют следующую формулу (I):
(I.) сн2аК|
CHOR.
I ' ch2or3 в которой
R1 представляет собой ацильный остаток линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 14 до 24 атомов углерода;
R2 представляет собой ацильный остаток линейной или разветвленной ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 2 до 18 атомов углерода, или атом водорода;
R3 представляет собой ацильный остаток линейной или разветвленной, насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 14 до 24 атомов углерода, или атом водорода.
Согласно определенному воплощению, R1 или R3, предпочтительно только один из R1 и R3, в частности, только R1, представляет собой ацильный остаток олеиновой кислоты (С18: 1[цис]9).
Согласно определенному аспекту, R2 имеет преимущественно 18 атомов углерода, предпочтительно R2 представляет собой остаток олеиновой кислоты (олеоильную группу), один из ее изомеров положения относительно двойной связи (цис-6, 7, 9, 11 и 13) или один из ее изо-разветвленных изомеров.
- 4 046253
Согласно другому определенному аспекту, R1 представляет собой олеоильную группу.
Согласно другому определенному аспекту, R3 представляет собой атом водорода.
Согласно другому определенному аспекту, R2 и R3 представляют собой атомы водорода.
Как общее правило, в качестве применимого источника ацилглицеринов согласно изобретению будет выбираться масло, содержащее олеиновую кислоту в высокой концентрации. Такое масло обычно содержит большую долю ацилглицеринов, применимых согласно изобретению.
Согласно определенному аспекту изобретения, предпочтительными диглицеринами жирных кислот являются 1,2-диолеилглицерин (или также называемый в настоящем описании 1,2-диолеином) и 1олеоил-2-ацетилглицерин.
Ацилглицерины доступны коммерчески. Например, глицерин моноолеат 40 содержит примерно 3252% моноациолглицерина, 30-50% диацилглицерина, 5-20% триацилглицерина и признан фармацевтически приемлемым (Европейская фармакопея (9-ое издание, USP 25/NF20 и Японский стандарт пищевых добавок).
Такой продукт коммерчески доступен от Gattefosse Company под названием Peceol®. В частности, Peceol® может включать около 43 мас.% of моноацилглицерина, около 44 мас.% диацилглицерина и около 11 мас.% триацилглицерина (ацильная фракция Peceol® состоит главным образом из олеолила обычно около 80% ацильных остатков приходится на долю олеоила).
Масса ацилглицерина согласуется с общей массой смеси, содержащей ацилглицерин или смесь ацилглицеринов с глицерином и жирными кислотами, происходящими из указанного(ых) ацилглицерина(ов).
Этанол.
Этанол, как правило, представляет собой водный раствор этанола, причем количество этанола составляет от примерно 90 об.% до примерно 99 об.%. В другом воплощении этанол является абсолютным или безводным спиртом (который называют этанолом с низким содержанием воды). Существуют различные сорта, причем максимальное содержание воды колеблется от 1% до уровней в несколько частей на миллион (ч./млн). Предпочтителен абсолютный этанол.
Вода.
Вода, применимая для получения обратно-мицеллярных систем, описанных в настоящем описании, предпочтительно представляет собой очищенную воду, предпочтительно дистиллированную или деионизованную воду.
Другие компоненты.
Обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, могут включать любой тип дополнительных компонентов, таких как спирты иные, чем этанол.
Обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, могут включать по меньшей мере один спирт, кроме этанола, указанного выше. Спирты, которые можно использовать, предпочтительно являются линейными или разветвленными моноспиртами с двумя-четырьмя атомами углерода. Примерами спиртов являются 1-пропанол, 2-пропанол, 2-метил-1-пропанол, изопропанол и их любые смеси. Полиолами, которые можно использовать согласно изобретению, предпочтительно являются глицерин и пропиленгликоль
Количества компонентов обратно-мицеллярной системы можно адаптировать в зависимости от желательных свойств системы, таких как, например, внешний вид, вязкость и/или концентрация активного агента.
В некоторых воплощениях количества компонентов обратно-мицеллярной системы регулируют таким образом, чтобы обратно-мицеллярная система находилась в форме жидкости. Специалист в данной области техники может приспособить соотносительные количества ацилглицерина, стерина, лецитина, этанола и воды в обратно-мицеллярной системе для получения жидкости с желательными свойствами, такими, как, например, внешний вид, вязкость и/или концентрация активного агента.
Примеры количеств различных компонентов в обратно-мицеллярных системах приводятся далее.
Обратно-мицеллярная система может включать от 1 до 20%, предпочтительно 5-15% лецитина.
Обратно-мицеллярная система может включать от 1 до 15%, предпочтительно от 5 до 15% воды.
Обратно-мицеллярная система может включать от 5 до 15% спиртов, включая этанол.
Обратно-мицеллярная система может включать 0,825-5% стерина.
Обратно-мицеллярная система может включать от 50 до 90% ацилглицерина.
Если не указано иное, процентные величины, используемые в настоящем описании, являются массовыми процентами относительно общей массы обратно-мицеллярной системы. Количества, конкретно указанные в настоящем описании, будут адаптироваться для более конкретного соответствия массовым отношениям, указанным выше.
В некоторых воплощениях обратно-мицеллярная система не включает липосомы, нуклеиновые кислоты и/или хелатирующие агенты.
Активный агент.
В некоторых воплощениях обратно-мицеллярная система, описанная в настоящем описании, может необязательно включать активный агент. Активный агент представляет собой соединение, способное
- 5 046253 предупреждать и/или лечить повреждение, вызванное ионизирующим излучениеи любого типа, и способное повышать эффективность обратно-мицеллярной системы per se.
В других воплощениях активный агент не используется за его радионуклидные или хелатирующие/секвестирующие металлы свойства. Например, в некоторых воплощениях обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, свободны от хелатирующих/секвестирующих агентов, раскрытых в публ. заявки на патент США № 2017/0035909, полностью включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Например, в некоторых воплощениях обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, свободны от DTPA, бисфосфонатов, берлинской лазури, ЭДТК, триентина, Dпеницилламина, дефероксамина, BAL, DMSA, DMPS, фитиновой кислоты, гидроксипиридонатов (НОРО), меркаптоацетилглицерина (MAG3), хелатирующих пептидов, их производных и их комбинаций.
В других воплощениях обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, свободны от нуклеиновых кислот (например, ДНК, РНК), как описано в патенте США № 9452136, полностью включенном в настоящее описание в качестве ссылки.
В других воплощениях обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, свободны от цианомостиковых металлических наночастиц, описанных в WO 2017/005899, полностью включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
В одном воплощении активный агент может представлять собой соединение, неизвестное на известном уровне техники, которое применимо для предупреждения и/или лечения повреждения, вызванного воздействием ионизирующего излучения любого типа.
В другом воплощении активный агент может представлять собой соединение для предупреждения и/или лечения повреждения, вызванного воздействием ионизирующего излучения любого типа, известное на известном уровне техники.
В некоторых воплощениях активный агент включает один или несколько элементов из числа марганца, лития, селена, меди и/или цинка. В отдельных воплощениях активный агент представляет собой фармацевтически приемлемую соль марганца, такую как сульфат марганца; фармацевтически приемлемую соль лития, такую как цитрат лития; фармацевтически приемлемую соль селена, такую как селенит натрия или селенсодержащий сульфат; фармацевтически приемлемую соль меди, такую как сульфат меди; и/или фармацевтически приемлемую соль цинка, такую как сульфат цинка. В других отдельных воплощениях обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, включают по меньшей мере 300 мкг/г марганца или по меньшей мере 500 мкг/г марганца; по меньшей мере 600 мкг/г лития; по меньшей мере 100 мкг/г селена, по меньшей мере 100 мкг/г меди и/или по меньшей мере 500 мкг/г цинка. В отдельном воплощении обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, включают от 1000 до 2000 мкг/г марганца. Специалист в данной области техники будет способен адаптировать соотношения компонентов обратно-мицеллярной системы и количества активного агента для инкапсулирования любого активного агента в обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании.
Субъект.
Субъектом называют организм, которому может быть введена обратно-мицеллярная система. Субъектом может являться человек или животное, не являющееся человеком, такое как млекопитающее.
Лечение.
Раскрытие предполагает различные способы лечения. Например, раскрытие относится к способам лечения субъекта от радиационного повреждения, включающим введение субъекту, на которого воздействовала радиация, эффективного количества обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании.
Термин лечение относится к терапевтическому вмешательству, которое уменьшает интенсивность признака или симптома заболевания или патологического состояния после того, как оно начало развиваться. При использовании в настоящем описании термин уменьшает интенсивность в отношении заболевания или патологического состояния относится к любому наблюдаемому благоприятному эффекту лечения. Благоприятный эффект может быть очевиден, например, по отсроченному появлению клинических симптомов заболевания у чувствительного субъекта, уменьшению тяжести некоторых или всех клинических симптомов заболевания, замедленному прогрессированию заболевания, улучшению общего состояния или здоровья субъекта, или по другим параметрам, хорошо известным в технике, которые специфичны для определенного заболевания. Выражение лечение заболевания относится к подавлению развития болезни до высшей степени, например, у субъекта, который находится в опасности в случае заболевания, такого как рак.
В некоторых воплощениях лечение подавляет радиационное повреждение у субъекта. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту, подвергающемуся лучевой терапии для лечения рака. В отдельных воплощениях раковые клетки являются более чувствительными к лучевой терапии, чем нераковые клетки. В других воплощениях обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании, вводят субъекту, получающему радиоизотопы для установления диагноза. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту после окончания боевых действий. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описан
- 6 046253 ной в настоящем описании, вводят субъекту после ядерной атаки или аварии. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту, подвергшемуся радиации, но до появления симптомов радиационного повреждения.
Предупреждение.
Раскрытие предполагает различные способы предупреждения. Например, раскрытие относится к способам предупреждения радиационного повреждения у субъекта, включающим введение субъекту в опасности радиационного повреждения эффективного количества обратно-мицеллярной системы.
Термин предупреждение заболевания или состояния относится к профилактическому введению композиции субъекту, у которого не проявляются признаки заболевания или проявляются только ранние признаки, с целью уменьшения опасности развития патологии или состояния или уменьшения тяжести патологии или состояния.
В некоторых воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту в опасности воздействия радиации. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту перед лучевой терапией (например, в случае лечения рака). В отдельных воплощениях в ходе лучевой терапии для лечения рака раковые клетки являются более чувствительными к лучевой терапии, чем нераковые клетки. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту перед введением радиоизотопов для установления диагноза. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту перед началом боевых действий. В других воплощениях эффективное количество обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, вводят субъекту перед началом ядерной атаки или аварии.
Схема приема.
Обратно-мицеллярная система, описанная в настоящем описании, способна абсорбироваться через слизистую оболочку. Обратно-мицеллярную систему можно вводить различными путями, включая трансмукозальный путь, через слизистую оболочку щеки или пермукозально.
При использовании в настоящем описании термины слизистая оболочка или слизистая относятся к слизистой оболочке, такой как оболочки дыхательных путей, пищеварительного тракта или половых путей. Трансмукозальная доставка, мукозальная доставка, мукозальное введение и аналогичные термины, используемые в настоящем описании, относятся к введению композиции через слизистую оболочку. Трансмукозальная доставка, мукозальная доставка, мукозальное введение и аналогичные термины включают, но без ограничения, доставку обратно-мицеллярной системы, описанной в настоящем описании, через бронхиальную слизистую оболочку, десну, легочную, назальную, ротовую, буккальную, озеофагеальную, вагинальную, ректальную и гастроинтестинальную слизистую оболочку.
Обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании, можно вводить в любое время относительно воздействия радиации. В некоторых воплощениях обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании, вводят до воздействия ионизирующего излучения, например, за дни до воздействия ионизирующего излучения. В других воплощениях обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании, вводят после воздействия ионизирующего излучения, например, в первый день, в первый час или в первые 15 минут после воздействия ионизирующего излучения. В других воплощениях обратно-мицеллярную систему, описанную в настоящем описании, вводят позднее, чем через 24 часа, 48 часов или 96 часов после воздействия ионизирующего излучения. В других воплощениях обратномицеллярную систему, описанную в настоящем описании, вводят до и после воздействия ионизирующего излучения.
При использовании в настоящем описании термины радиозащита и радиопротектор (rp) относятся к обратно-мицеллярным системам, вводимым перед воздействием радиации.
При использовании в настоящем описании термины радиомитигация и радиомитигатор (rm) относятся к обратно-мицеллярным системам, вводимым после воздействия радиации.
При использовании в настоящем описании термины радиомитигация/радиопротектор (rpm) относятся к обратно-мицеллярным системам, вводимым до и после воздействия радиации.
Специалист в данной области техники сможет адаптировать число ежедневных введений обратномицеллярной системы, вводимое количество, частоту введения и/или момент, когда лечение начнется или прекратится, с учетом типа и интенсивности излучения.
Специалист в данной области техники сможет адаптировать число ежедневных введений обратномицеллярной системы, включающей активный агент, вводимое количество, частоту введения и/или момент, когда лечение начнется или прекратится, с учетом типа и интенсивности излучения и количества активного агента, присутствующего в обратно-мицеллярных системах.
Обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, могут находиться в копозиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Некоторые воплощения относятся к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и обратно-мицеллярную систему, включающую ацилглицерин, лецитин, этанол, стерин, воду и, необязательно, активный агент. Фармацевтические композиции могут находиться в форме капсулы, каплеты, аэрозоля, спрея, раствора
- 7 046253 или мягкой эластичной желатиновой капсулы.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к любому фармацевтически приемлемому эксципиенту, наполнителю или носителю, хорошо известному специалисту в данной области техники. Другие добавки, хорошо известные специалисту в данной области техники, такие как стабилизаторы, осушители, связующие вещества или рН-буферы, также могут использоваться в фармацевтических композициях, описанных в настоящем описании. В отдельных воплощениях в фармацевтические композиции включаются эксципиенты, которые промотируют прилипание конечного продукта к слизистой оболочке. В других воплощениях обратно-мицеллярная система per se или включающая активный агент, может использоваться в комбинации с одним или несколькими дополнительными агентами.
Ионизирующее излучение.
Раскрытие относится к обратно-мицеллярным системам для лечения и/или предупреждения повреждения от излучения, такого как ионизирующее излучение. Ионизирующими излучениями называются корпускулы или волны, имеющие достаточно высокую энергию для ионизации атома или молекулы в живом организме. Корпускулярные излучения включают альфа-, бета-лучи или нейроны. Электромагнитные волны включают рентгеновское или γ-излучение.
При использовании в настоящем описании радиационное воздействие или облучение относятся к имеющимся воздействиям или к опасности возможных воздействий ионизирующих излучений. Ионизирующее излучение может исходить из ряда источников, включая, но без ограничения, ядерное событие, аварию на атомной электростанции, международный теракт с грязной бомбой, медицинскую практику, такую как диагностическая ядерная визуализация и терапевтические излучения.
Внешнее и внутреннее облучение относится к местоположению источника излучения. Воздействие внешнего ионизирующего излучения относится к местоположению источника вне организма, в то время как воздействие внутреннего ионизирующего излучения относится к местоположению источника внутри организма (например, радионуклид, ингалированный, проглоченный или присутствующий в кровотоке, как после инъекции или ранения).
Повреждающее действие ионизирующего излучения.
Степень вызываемых излучением повреждений будет зависеть от длительности, дозы и типа воздействующего излучения и от чувствительности различных тканей и органов. Побочные эффекты излучения можно классифицировать как немедленные, имеющие место во время или непосредственно после воздействия излучения, или как поздние, такие как фиброз, происходящие неделями или месяцами позднее.
При использовании в настоящем описании термин острый лучевой синдром или ARS относится к повреждению, вызванному у человека облучением всего тела или части тела при высокой дозе проникающего излучения за очень короткий период времени (обычно в течение нескольких минут). Клинические проявления включают гастроинтестинальный и нейроваскулярный субсиндромы.
В некоторых воплощениях облучение потенциально летально. В других воплощениях ионизирующие излучения вызывают последовательные стадии повреждения клеток, тканей и всего организма. Повреждение и гибель клеток является комбинацией прямых и косвенных повреждений от ионизирующего излучения.
Точные механизмы действия обратно-мицеллярных систем, описанных в настоящем описании, для лечения вызванного излучением повреждения остаются неясными. Без связи с какой-либо теорией, одним объяснением является то, что обратно-мицеллярные системы, описанные в настоящем описании, действуют на поврежденные клеточные мембраны во всем организме. Активный агент, необязательно включенный в обратно-мицеллярные системы, доставляется по всему организму и добавляет свою собственную терапевтическую активность в их участки-мишени.
Примеры
Теперь различные воплощения будут описываться конкретно с помощью примеров. Последующее описание конкретных воплощений приводится с целью пояснения и описания. Они не предназначены для того, чтобы быть исчерпывающими или ограничивать раскрытие.
Пример 1. Исследования in vivo действия обратных мицелл на выживаемость облученных мышей за 30 дней.
Образцы.
Образец А.
Растворяют 2,5 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 4,5 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 1,2 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситотерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 38,7 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси. К 5,6 г масляной смеси добавляют 0,4 г очищенной воды и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратномицеллярной системы.
Образец В.
К 8,5 г масляной смеси, описанной в примере А, добавляют 0,5 г очищенной воды, содержащей
- 8 046253
13,9 мг сульфата марганца (4,5 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 500 мкг металла марганца/г или 470 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Образец С.
К 5,7 г масляной смеси, описанной в примере А, добавляют 0,3 г очищенной воды, содержащей 5,6 мг сульфата марганца (1,8 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 300 мкг металла марганца/г или 282 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Образец D.
К 5,6 г масляной смеси, описанной в примере А, добавляют 0,4 г очищенной воды, содержащей 9,3 мг сульфата марганца (3,0 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько мин с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 500 мкг металла марганца/г или 470 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Образец Е.
Растворяют 10,0 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 18,0 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 5,0 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 155,0 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси. К 18,8 г масляной смеси добавляют 1,2 г очищенной воды и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратномицеллярной системы.
Образец F.
К 18,8 г масляной смеси, описанной в примере Е, добавляют 1,2 г очищенной воды, содержащей 31,0 мг сульфата марганца (10,0 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 500 мкг металла марганца/г или 470 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Материалы и методы.
Ниже и в таблице описаны 3 исследования, проведенные в соответствии с Европейскими правилами проведения экспериментов на животных и правилами, принятыми во Франции (Европейская директива 2010/63/EU, сентябрь 22, 2010, и французский декрет 2013-118, 1-е февраля 2013).
Используемыми животными являются неродственные самцы мышиной линии Swiss CD1 в возрасте 4,5-6 недель при поступлении в лабораторию. Во время акклиматизации и эксперимента мышам предоставляется свободный доступ к промышленному корму (SSNIFF с 21% сырых белков на первой стадии жизни и во время эксперимента), распределенному в кормушки, и предварительно наполненным подкисленной водой поилкам. Тестовую группу образуют 6 или 12 мышей.
На мышей воздействуют вертикальным пучком рентгеновских лучей (сверху вниз) в 78-79 см от источника (FSD) в камере SARRP с собственной защитой (Small Animal Radiation Research Platform, XStrahl). Их держат бодрствующими на виду друг друга в ящике из плексигласа по одной особи в клетке.
Вычисляют тотальное облучение тела (TBI), составляющее 50% (исследование 1), 90% (исследование 2) или 99,9% (исследование 3), летальное на день 30, т.е. LD50/30; LD90/30 или LD99,9/30. Выбирают среднюю мощность дозы 0,16 Гр/мин (запрограммированная интенсивность 3,2 мА). Облучение продолжается 35 минут и 54 секунды в случае выхода дозы 5,6 Гр (исследование 1), примерно 39 мин и 42 с в случае выхода дозы 6,2 Гр (исследование 2) и примерно 44 мин в случае выхода дозы 7 Гр (исследование 3). Животные находятся в напряжении, следует принимать во внимание дополнительный стресс, вполне вероятно усиливающийся, когда возрастает длительность ограничения.
Лечения (образцы A-F) вводят мышам через слизистую оболочку прямой кишки с использованием пипетки с наконечниками. Доставку выполняют медленно для того, чтобы не травмировать животное и перекрыть максимальную поверхность слизистой. Несмотря на эту предосторожность, введение наконечников в прямую кишку может вызвать дефекацию. В случае любого подозрения на потерю продукта путем дефекации в пределах 2-3 минут после ректальной инъекции осуществляют второе введение в том же количестве (30 мкл/мышь в 30 г). На практике подавляющее большинство животных испаражняются, так что испытатель выполняет вторую интраректальную инъекцию всем животным.
Лечение начинают до облучения и продолжают после облучения (rpm) или начинают после облучения (rm).
Конечными точками 3-х исследований является процент выживаемости мышей через 30 дней после TBI и эволюция кривых выживаемости в промежуточный период. Выживших мышей умервщляют обезглавливанием под изофлурановой анестезией в день 77 или 74 (исследование 1) или день 30 (исследования 2 и 3) после воздействия излучения.
- 9 046253
Результаты
| Лечения | РАДИОЗАЩИТА | РАДИОМИТИГАЦИЯ | Процент выживаемости (%) | |||||||
| Время лечения (час, tO - облучение) | Исслед. 1 LDso/зод п=12/группа | Исслед. 2 ЫЭад/зод п=12/группа | Исслед. 3 LD99.9/30fl п=6/группа | |||||||
| Н-2 | Н-1 | Н+0.5 | Н+2 | Н+24 | Н+48 | Н+96 | ||||
| Без лечения | 58 | |||||||||
| Образец А | X | X | X | X | X | 83 | ||||
| Образец В (Мп500) | X | X | X | X | X | 92 | ||||
| Образец В (Мп500) | X | X | X | 92 | ||||||
| Без лечения | 8 | |||||||||
| Образец С (МиЗОО) | X | X | X | 25 | ||||||
| Образец D (Мп500) | X | X | X | 33 | ||||||
| Без лечения | 0 | |||||||||
| Образец Е | X | X | X | X | X | X | 0 | |||
| Образец F (Мп500) | X | X | X | X | X | X | 33 |
Исследование 1.
Мышей (п=12/группа), необработанных или обработанных образцом А или В, подвергают TBI 5,6 Гр (LD50/30). Мышей из группы образца А обрабатывают обратно-мицеллярной системой путем ректального введения за 1 или 2 часа до TBI и через 0,5, 2 и 24 часа после TBI. Образец В (марганец в обратных мицеллах) вводят в зависимости от одной из двух схем приема: мышей обрабатывают путем ректального введения за 1 или 2 часа до TBI и через 0,5, 2 и 24 часа после TBI (группа образца В rpm) или обрабатывают путем ректального введения через 0,5, 2 и 24 часа после TBI (группа образца В rm). По такому протоколу облучения выживаемость необработанных мышей достигает 58% в день 30 и повышается до 83% для животных, обработанных образцом А (см. фиг. 1А). Выживаемость животных, обработанных образцом В ( группы образца В rpm и образца В rm) составляет 92% независимо от схемы обработки (см. фиг. 1В).
Исследование 2.
Мышей ^=12/группа), необработанных или обработанных, подвергают TBI 6,2 Гр (LD90/30). Мышей обрабатывают путем ректального введения образца С или D, следуя той же схеме: за 1 или 2 часа до TBI и через 24 часа после TBI. Как видно на фиг. 2. по такому протоколу облучения необработанные мыши показывают выживаемость 8%, и эффективность обработки на 30 день зависит от дозировки марганца в обратно-мицеллярной системе: 300 мкг/г в образце С или 500 мкг/г в образце D, с выживаемостью 25 и 33%, соответственно.
Исследование 3.
Мышей (п=6/группа), необработанных или обработанных образцом Е или F, подвергают TBI 7 Гр (LD99,9/30). По этому протоколу облучения мыши, обработанные путем ректального введения обратномицеллярной системы (группа образца Е) за 1 или 2 часа до TBI и через 0,5, 24, 48 и 96 часов после TBI, показывают выживаемость в день 30 0%, как в необработанной группе. Однако в промежуточный период обработка образцом Е продлевает выживаемость на 5 дополнительных дней относительно необработанных мышей. Мыши, обработанные следуя такой же схеме обратно-мицеллярной системой с марганцем (группа образцы F), показывают выживаемость в день 30 33% (см. фиг. 3 ).
Выводы.
В целом результаты (суммированные в таблице) показывают эффективность обратно-мицеллярной системы per se или включающей марганец в отношении увеличения выживаемости на 30 день обработанных мышей по сравнению с необработанными группами.
Выживаемость животных обратно пропорциональна дозе TBI, причем более хорошую эффективность наблюдают по протоколу облучения LD50/30 по сравнению с LD99,90/30 и LD90/30 при одной и той же мощности дозы (0,16 гр/мин). При самой высокой дозе TBI (LD99,90/30) добавление марганца в обратномицеллярную систему пролонгирует ее промежуточную эффективность за 30 дней.
При LD50/30 эффективность обработки обратно-мицеллярной системой не зависит от времени ее начала (т.е., до или после облучения).
Эти результаты предполагают, что обратно-мицеллярная система, описанная в настоящем описании, может являться эффективной медицинской контрмерой против тяжелых и летальных травм, вызванных излучением.
Пример 2. Композиции с высокими концентрациями марганца.
Образец G.
Растворяют 5,0 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в
- 10 046253
4,5 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 1,2 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 36,3 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси.
К 3,8 г масляной смеси добавляют 0,2 г очищенной воды, содержащей 12,5 мг сульфата марганца (4,0 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 1000 мкг металла марганца/г или 940 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Образец Н.
Растворяют 6,0 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 4,5 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 1,2 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 33,7 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси.
К 3,6 г масляной смеси добавляют 0,4 г очищенной воды, содержащей 25,2 мг сульфата марганца (8,0 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 2000 мкг металла марганца/г или 1880 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Образец I.
К 3,6 г масляной смеси, описанной в примере Н, добавляют 0,4 г очищенной воды, содержащей 37,7 мг сульфата марганца (12,2 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 3000 мкг металла марганца/г или 2820 мкг металла марганца/мл (плотность 0,94).
Образец J.
Растворяют 3,8 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 2,2 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 0,6 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 15,4 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси.
К 3,5 г масляной смеси добавляют 0,5 г очищенной воды, содержащей 49,3 мг сульфата марганца (16,0 мг металла марганца), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 4000 мкг металла марганца/г или 3800 мкг металла марганца/мл (плотность 0,95).
Пример 3. Композиции с другими активными агентами.
Образец K.
Растворяют 10,0 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 18,0 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 5,0 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 155,0 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси.
К 11,3 г масляной смеси добавляют 0,7 г очищенной воды, содержащей 4,0 мг селенсодержащего сульфата (1,2 мг металла селена), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратно-мицеллярной системы, включающей 100 мкг металла селена/г или 94 мкг металла селена/мл (плотность 0,94).
Образец L.
Растворяют 94,0 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 84,6 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 23,5 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 647,9 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси.
К 850,0 г масляной смеси добавляют 90,9 г очищенной воды, содержащей 8,2 г цитрата лития (0,6 г металла лития), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образованием обратномицеллярной системы, включающей 638 мкг металла лития/г или 600 мкг металла лития/мл (плотность 0,94).
Образец М.
Растворяют 3,0 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 94% фосфатидилхолина, в 5,4 г абсолютного этанола при перемешивании магнитной мешалкой при 300 об/мин при комнатной температуре. К смеси добавляют 1,5 г фитостерина, содержащего более 70% бета-ситостерина, и перемешивают в тех же условиях. К смеси добавляют 46,5 г Peceol®, и перемешивают магнитной мешалкой при 700 об/мин при 37°С для образования масляной смеси.
К 1,9 г масляной смеси добавляют 0,1 г очищенной воды, содержащей 2,8 мг сульфата цинка (1,0 мг металла цинка), и перемешивают при комнатной температуре несколько минут с образовани
-
Claims (18)
- ем обратно-мицеллярной системы, включающей 500 мкг металла цинка/г или 470 мкг металла цинка/мл (плотность 0,94).ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение обратно-мицеллярной системы для лечения субъекта, на которого воздействовало излучение, и/или при предупреждении радиационного повреждения у субъекта в опасности воздействия излучения, где обратно-мицеллярная система включает по меньшей мере стерин, 50-90% ацилглицерина, 1-20% лецитина, этанол и воду, и массовое отношение лецитина к ацилглицерину составляет от 0,05 до 0,4, и где обратно-мицеллярная система включает по меньшей мере 300 мкг/г марганца качестве активного агента, где обратно-мицеллярная система свободна от хелатора и где обратно-мицеллярная система свободна от цианомостиковых металлических наночастиц.
- 2. Применение по п.1, где обратно-мицеллярная система включает 5-15% лецитина.
- 3. Применение по любому из пп.1 или 2, включающее введение эффективного количества обратномицеллярной системы субъекту в опасности воздействия радиации.
- 4. Применение по п.3, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту перед воздействием лучевой терапии.
- 5. Применение по п.3, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту перед воздействием лучевой терапии для лечения рака или перед введением радиоизотопов для диагностики.
- 6. Применение по п.5, где после лучевой терапии для лечения рака раковые клетки являются более чувствительными к лучевой терапии, чем нераковые клетки.
- 7. Применение по п.3, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту перед участием субъекта в военных действиях.
- 8. Применение по п.3, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту до ядерной атаки или аварии.
- 9. Применение по любому из пп.1, 2, включающее введение эффективного количества обратномицеллярной системы субъекту, подвергшемуся воздействию радиации.
- 10. Применение по п.9, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту, подвергшемуся воздействию лучевой терапии.
- 11. Применение по п.9, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту, подвергшемуся воздействию лучевой терапии для лечения рака.
- 12. Применение по п.11, где раковые клетки являются более чувствительными к лучевой терапии, чем нераковые клетки.
- 13. Применение по п.9, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту после военных действий.
- 14. Применение по п.9, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту после ядерной атаки или аварии.
- 15. Применение по п.9, включающее введение эффективного количества обратно-мицеллярной системы субъекту, подвергшемуся воздействию радиоизотопов для диагностики.
- 16. Применение по любому из пп.1-15, где марганец распределяется равномерно по всем клеткам организма.
- 17. Применение по любому из пп.1-16, где обратно-мицеллярную систему вводят пермукозально.
- 18. Применение по любому из пп.1-17, где обратно-мицеллярная система свободна от DTPA, бисфосфонатов, берлинской лазури, ЭДТК, триентина, D-пеницилламина, дефероксамина, BAL, DMSA, DMPS, фитиновой кислоты, гидроксипиридонатов (НОРО), меркаптоацетилглицерина (MAG3), хелатирующих пептидов, их комбинаций.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/694,637 | 2018-07-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA046253B1 true EA046253B1 (ru) | 2024-02-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4815446A (en) | Process for treating metastasis of cancerous tumors | |
| US20040071770A1 (en) | Method to reduce free radical-mediated tissue damage induced by caustic gas exposure using an antioxidant composition | |
| US20090047340A1 (en) | Liposomal reduced glutathione and 1-arginine, including with other ingredient(s), capable of multipath administration for reversal and prevention of obesity and for mitochondrial biogenesis | |
| CN102781438A (zh) | 用于阿尔茨海默病和脑衰老的补给疗法 | |
| JP2002513383A (ja) | 患者の脳組織でのアスコルビン酸の濃度を増加させる方法 | |
| KR20120046795A (ko) | 신경퇴행성 또는 신경근 퇴행성 질환의 치료 방법 및 이러한 질환들을 치료하기 위한 치료제 | |
| KR102392454B1 (ko) | 방사성 핵종 및 금속의 킬레이트제를 전달하기 위한 역-미셀계의 이용 | |
| WO2007115132A2 (en) | Radiopharmaceutical in self-forming liposomal formulation capable of multipath administration including other ingredients | |
| JPH09509139A (ja) | 酪酸エステル細胞分化薬 | |
| EP2139465B1 (en) | Composition comprising s-allylmercapto-n-acetylcysteine (assnac) for up-regulation of cellular glutathione level | |
| US8497300B2 (en) | Arsenic therapy for APLS-type autoimmune lymph-oproliferative syndrome in mice and humans | |
| US11793831B2 (en) | Treatment and prevention of injury due to radiation exposure | |
| EA046253B1 (ru) | Лечение и предупреждение повреждения из-за воздействия радиационного излучения | |
| EP2407176B1 (en) | Ameliorating agent for chronic obstructive pulmonary disease | |
| CA2671668A1 (en) | Therapeutic composition for interstitial pheumonia | |
| AU2001271310A1 (en) | Phytoestrogenic Isoflavone Compositions, Their Preparation and Use Thereof for Protection Against and Treatment of Radiation Injury | |
| EP1289556A2 (en) | Phytoestrogenic isoflavone compositions | |
| WO2017173308A1 (en) | Radiation mitigator and method of use thereof | |
| WO2001095937A2 (en) | Phytoestrogenic isoflavone compositions | |
| RU2804132C1 (ru) | Применение фосфолипидной эмульсии, содержащей дигидрокверцетин, для защиты тканей донорского органа и профилактики его отторжения в трансплантологии | |
| DE68908146T2 (de) | Schutzstoff gegen strahleneffekte. | |
| JP2006169128A (ja) | 熱傷治療剤 | |
| RU2347572C1 (ru) | Способ локальной терапии аутоиммунного артрита | |
| DE3334751C2 (ru) | ||
| TWI620566B (zh) | 三萜混合物用以治療多發性硬化的用途 |