BR112021000121A2 - Tratamento e prevenção de lesões devido a exposição à radiação - Google Patents
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Abstract
a invenção se refere ao tratamento e/ou prevenção de danos por radiação pela administração de um sistema de micela reversa.
Description
[001] A invenção se refere ao tratamento e/ou prevenção de lesões devido a exposição à radiação pela administração de um sistema de micela reversa.
[002] Houve avanços significativos no desenvolvimento de contramedidas de radiação seguras e eficazes para lesões por radiação. No entanto, apenas alguns agentes foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para uso humano em um ambiente não clínico (por exemplo, bomba suja, acidente nuclear em massa). Por exemplo, a amifostina (Ethyol®) não foi aprovada pela FDA como radioprotetor para o tratamento da síndrome aguda de radiação (ARS), mas apenas para um uso clínico limitado para pacientes submetidos a radioterapia ou quimioterapia. Além disso, a amifostina é eficaz apenas quando administrada intravenosamente (i.v.) ou subcutaneamente (s.c.), e tem uma janela de eficácia de curto prazo, e, portanto, não está adaptada à situação de vítimas em massa.
[003] Dois fatores estimuladores de colônias de granulócitos (G-CSF) (Neupogen® e Neulasta®) foram melhorados pela FDA como radioatenuadores para o tratamento da sub-síndrome hematopoiética de ARS (H-ARS). Mas esses agentes recombinantes têm limitações, como a necessidade de serem injetados, múltiplas doses são requeridas e o monitoramento dos efeitos colaterais.
[004] Diversos fármacos estão em diferentes estágios de avaliação pela FDA como contramedidas de radiação para a prevenção ou tratamento de ARS, mas até agora nenhuma possui todas as qualidades necessárias para ser uma contramedida de radiação ideal, por exemplo, baixa toxicidade, ampla janela de proteção, estabilidade sob condições extremas, fácil de manusear e administrar.
[005] Superóxido dismutases (SOD) são enzimas que catalisam a dismutação dos ânions superóxidos em oxigênio e peróxido de hidrogênio e são conhecidas pelo envolvimento em mecanismos de defesa antioxidante (Huang, 2012). Como a aplicação clínica da superóxido dismutase de manganês (Mn- SOD) é limitada por causa de sua meia-vida curta, alto peso molecular e incapacidade de atravessar a membrana celular livremente, outras estratégias, tais como miméticos de SOD, foram desenvolvidas (Miriyala, 2012). Por exemplo, AEOL10150, um mimético de metaloporfirina Mn-SOD desenvolvido pela Aeolus Pharmaceuticals, atenua a lesão pulmonar aguda induzida por radiação após múltiplas injeções (MacVittie, 2017).
[006] Greenberger e colegas de trabalho investigaram uma estratégia de terapia gênica com base em SOD. Eles mostraram que o plasmídeo Mn-SOD em lipossomas administrados intravenosamente em roedores antes da exposição à radiação ionizante tem uma eficácia potente para proteger os tecidos normais (Epperly, 2008). Em outro estudo eles mostraram que a administração diária de uma dieta rica em uma mistura de micronutrientes multivitamínicos e oligoelementos, incluindo manganês, antioxidantes e agentes quimiopreventivos e, opcionalmente, uma mistura de ácidos graxos, não melhora a sobrevivência até a marca dos trinta dias, mas, em animais que sobrevivem aos efeitos agudos da radiação ionizante, a dieta melhora o encurtamento da vida induzida pela exposição à radiação (Epperly, 2011 e US2014/0023701).
[007] Murata e colegas de trabalho mostraram que o cloreto de manganês, administrado via intraperitoneal, não protege contra lesão aguda por radiação da pele ou das células de cripta (Murata, 1995).
[008] Manganês não é fácil de administrar devido à sua baixa biodisponibilidade oral e toxicidade, incluindo danos neurodegenerativos progressivos com uma síndrome de disfunção motora associada semelhante à observada na doença de Parkinson (Williams, 2012).
[009] Diversos sistemas micelares reversos são conhecidos no estado da técnica. Esses sistemas requerem componentes específicos e/ou são direcionados a usos diferentes do tratamento e/ou prevenção de danos por radiação. Por exemplo, a Patente US Nº 9,592,218 revela um sistema de micela reversa compreendendo pelo menos um íon metálico, um esterol, um acilglicerol, lecitina, álcool e água, e métodos para o tratamento ou melhora de sintomas de várias doenças ou distúrbios, mas não revela o tratamento e/ou prevenção de danos por radiação.
[010] A Patente dos EUA de Nº 9,452,136 revela um sistema de micela reversa compreendendo pelo menos um ácido nucleico, um esterol, um acilglicerol, um fosfolipídeo ou um esfingolipídeo, um álcool e água, e métodos para o tratamento ou melhora dos sintomas de várias doenças ou distúrbios.
[011] A Pub. US Nº 2017/0035909 revela um sistema micelar reverso compreendendo pelo menos um agente quelante ou sequestrante, um acilglicerol, lecitina, um álcool e água, e métodos de uma doença ligada ao acúmulo e/ou sobrecarga de pelo menos um radionuclídeo ou metal.
[012] WO 2017/005899 revela a preparação de nanopartículas de metal em ponte cianeto dentro de um sistema micelar reverso biocompatível. O sistema micelar reverso biocompatível ou as nanopartículas de metal em ponte cianeto compreendidas no mesmo são usados como um agente de contraste e/ou um agente de diagnóstico. O sistema micelar reverso biocompatível ou as nanopartículas de metal em ponte cianeto compreendidas no mesmo são usados para substituição por e/ou sequestro de radionuclídeo e/ou cátions metálicos.
[013] Li e colegas de trabalho descrevem que o beta-sitosterol teve efeitos radioprotetores nos timócitos irradiados ao regular os balanços redox intracelulares (diminuição de ROS, aumento da atividade de enzima antioxidante tal como SOD, catalase) (Li, 2007). O efeito antioxidante foi confirmado em ratos irradiados por Moustafa e colegas de trabalho (Moustafa, 2017).
[014] As publicações anteriores são incorporadas na presente invenção por referência em sua totalidade. • Research progress in the radioprotective effect of superoxide dismutase. Huang XJ, Song CX, Zhong CQ, Wang FS. Drug Discov Ther. Agosto de 2012; 6(4):169-77. • Manganese superoxide dismutase, MnSOD and its mimics. Miriyala S, Spasojevic I, Tovmasyan A, Salvemini D, Vujaskovic Z, St Clair D, Batinic-Haberle I.Biochim Biophys Acta. Maio de 2012; 1822 (5): 794-814. • AEOL 10150 Mitigates Radiation-Induced Lung Injury in the Nonhuman Primate: Morbidity and Mortality are Administration Schedule-Dependent. MacVittie TJ, Gibbs A, Farese AM, Barrow K, Bennett A, Taylor-Howell C, Kazi A, Prado K, Parker G, Jackson W. III. Radiat Res. Março de 2017; 187 (3): 298-318. • Epperly MW, Dixon T, Wang H, Schlesselman J, Franicola D, Greenberger JS. Radiat Res. Outubro de 2008; 170 (4): 437-43. • Antioxidant-chemoprevention diet ameliorates late effects of total-body irradiation and supplements radioprotection by MnSOD-plasmid liposome administration. Epperly MW, Wang H, Jones JA, Dixon T, Montesinos CA, Greenberger JS. Radiat Res. Junho de 2011; 175 (6): 759-65. • Manganese chloride treatment does not protect against acute radiation injury of skin or crypt cells. Murata R, Nishimura Y, Hiraoka M., Abe M., Satoh M. Radiat Res. Setembro de 1995;143 (3): 316-9. • Toxicological Profile for Manganese. Williams M, Todd GD, Roney N, Crawford J, Coles C, McClure PR, Garey JD, Zaccaria K, Citra M. Atlanta (GA): Agency for Toxic Substances and Disease Registry (EUA); Setembro de 2012.
• Beta-sitosterol decreases irradiation-induced thymocyte early damage by regulation of the intracellular redox balance and maintenance of mitochondrial membrane stability. Li CR, Zhou Z, Lin RX, Zhu D, Sun YN, Tian LL, Li L, Gao Y, Wang SQ. J Cell Biochem. 15 de outubro de 2007; 102 (3): 748-58. • Beta-sitosterol upregulated paraoxonase-1 via peroxisome proliferator- activated receptor-γ in irradiated rats. Moustafa EM, Thabet NM. Can J Physiol Pharmacol. 2017 Junho; 95 (6): 661-666. • US2014/0023701, US2017/0035909, Patentes US Nº 9,592,218 e 9,452,136, WO 2017/005899.
[015] A invenção fornece métodos para tratamento de um indivíduo exposto a radiação e/ou na prevenção de danos por radiação em um indivíduo em risco de exposição à radiação, compreendendo a administração de um sistema micelar reverso que compreende pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20% de lecitina, etanol, água e, opcionalmente, um agente ativo. Em outras modalidades, o agente ativo compreende pelo menos um íon manganês. Em outras modalidades, o sistema micelar reverso não inclui um ácido nucleico ou um agente quelante. A invenção fornece para um sistema micelar reverso que compreende pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20% de lecitina, etanol, água e, opcionalmente, um agente ativo, para uso no tratamento de um indivíduo exposto a radiação e/ou na prevenção de danos por radiação em um indivíduo em risco de exposição à radiação.
[016] A invenção também fornece um sistema micelar reverso compreendendo pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20% de lecitina, etanol e água, e em que o sistema micelar reverso é livre de metal e livre de um quelante. Em outras modalidades, o sistema micelar reverso também não inclui um ácido nucleico. Em uma modalidade particular, o sistema micelar reverso consiste em pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20% de lecitina, etanol e água. Este sistema micelar reverso pode ser usado em métodos para tratar um indivíduo exposto a radiação e/ou na prevenção de danos por radiação em um indivíduo em risco de exposição à radiação.
[017] É um objetivo desta invenção fornecer composições para tratar e/ou prevenir lesão de células, tecidos ou órgãos, em um indivíduo vivo, devido à exposição à radiação ionizante sem quaisquer efeitos colaterais. É também um objetivo fornecer composições que sejam fáceis de administrar a uma grande população.
[018] FIG. 1: Sobrevivência pós-TBI em camundongos CD1 Swiss após uma dose de irradiação de 5,6 Gy a taxa de dose de 0,16 Gy/min (LD 50/30). Tratamentos: (Fig. 1A): Amostra A: sistema micelar reverso exemplar e não tratado; (Fig. 1B): Amostra B: manganês formulado a 500 μg/g em sistema micelar reverso e não tratado; rm=radioatenuação; rpm=radioproteção/radioatenuação.
[019] FIG. 2: Sobrevivência pós-TBI em camundongos CD1 Swiss após uma dose de irradiação de 6,2 Gy a taxa de dose de 0,16 Gy/min (LD 90/30). Tratamentos: Amostra C: manganês formulado a 300 μg/g em sistema micelar reverso, Amostra D: manganês formulado a 500 μg/g em sistema micelar reverso e não tratado; rpm = radioproteção/radioatenuação.
[020] FIG. 3: Sobrevivência pós-TBI em camundongos CD1 Swiss após uma dose de irradiação de 7 Gy a taxa de dose de 0,16 Gy=/min (LD99,9/30). Tratamentos: Amostra E: sistema micelar reverso exemplar, Amostra F: manganês formulado a 500 μg/g em sistema micelar reverso e não tratado; rpm=radioproteção/radioatenuação.
[021] A invenção fornece um sistema micelar reverso compreendendo pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20 (por exemplo, 5 a 15% de lecitina), etanol e água, em que a razão em peso de lecitina para acilglicerol é de 0,05 a 0,4. O sistema micelar reverso pode compreender ainda um agente ativo, tal como o manganês. O sistema micelar reverso pode ser usado no tratamento ou prevenção de lesão de uma célula, tecido ou órgão em um indivíduo vivo devido a exposição à radiação ionizante. Por exemplo, a invenção fornece um método para tratar danos por radiação em um indivíduo (por exemplo, exposto à terapia de radiação para o tratamento de uma doença), compreendendo a administração ao indivíduo de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção em uma quantidade eficaz para reduzir os danos induzidos por radiação. Sistema Micelar Reverso
[022] O sistema micelar reverso é geralmente uma microemulsão que compreende uma dispersão de nanogotículas de água em óleo. A dispersão é estabilizada por dois tensoativos (acilglicerol, mais preferencialmente um diacilglicerol e lecitina) e um co-tensoativo (etanol) que estão mais provavelmente na interface água/óleo. A água forma a fase interna e as caudas hidrofóbicas dos lipídios formam a fase contínua. Micelas reversas contendo óleo(s), tensoativo(s), co-tensoativo(s) e uma fase aquosa também são caracterizadas como microemulsões de água em óleo. Essas microemulsões são termodinamicamente estáveis e visualmente límpidas.
[023] Em algumas modalidades, o sistema micelar reverso é um sistema de fase reversa que compreende uma fase aquosa dispersa em uma fase oleosa. O sistema de fase reversa pode compreender micelas inchadas reversas ou reversas, mas estas podem ser organizadas em estruturas isotrópicas de ordem superior, tais como microemulsão de água em óleo ou estruturas anisotrópicas,
tais como organizações cúbicas, hexagonais, lamelares.
[024] Geralmente, o tamanho das micelas é muito pequeno, tal como menos de 10 nm, menos de 8 nm, ou menos de 6 nm. O tamanho pode variar com a quantidade de água adicionada e lecitina. A presente invenção refere-se mais particularmente a micelas reversas com um núcleo aquoso de cerca de 4 nm, preferencialmente 3 a 5 nm, mais preferencialmente de 3,5 a 5 nm, em particular de 3,7 a 4,5 nm.
[025] As razões dos constituintes lipídicos (incluindo esterol, acilglicerol e lecitina) no sistema micelar reverso de acordo com a invenção podem variar. Por exemplo, a razão em peso esterol/ acilglicerol pode variar de 0,01 a 0,1, mais particularmente de 0,03 a 0,07. A razão em peso de lecitina/acilglicerol pode variar de 0,05 a 0,40, em particular de 0,06 a 0,25. Preparação dos Sistemas Micelares Reversos
[026] Os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem ser preparados por qualquer técnica conhecida no estado da técnica. Eles são mais particularmente obtidos pelo seguinte método: (a) contatar (i) lecitina, (ii) etanol, (iii) esterol, (iv) acilglicerol, preferencialmente diacilglicerol e (v) água, preferencialmente água purificada, e (b) agitar mistura obtida na etapa (a), a 40 °C ou menos, e por um tempo suficiente para obter a formação do sistema micelar reverso.
[027] O sistema micelar reverso descrito na presente invenção que compreende ainda um agente ativo pode ser preparado por qualquer técnica conhecida no estado da técnica. Eles são mais particularmente obtidos pelo seguinte método: (a) contatar (i) lecitina, (ii) etanol, (iii) esterol, (iv) acilglicerol, preferencialmente diacilglicerol, (v) água, preferencialmente água purificada, e (vi) pelo menos um agente ativo, e
(b) agitar mistura obtida na etapa (a), a 40 °C ou menos, e por um tempo suficiente para obter a formação do sistema micelar reverso.
[028] Os parâmetros de agitação (por exemplo, duração e velocidade da agitação mecânica) podem ser facilmente determinados por qualquer técnico no assunto e dependem das condições experimentais. Na prática, esses parâmetros são tais que um sistema micelar reverso homogêneo é obtido; a velocidade é determinada de modo a permitir a formação de uma formulação visualmente límpida e a duração da agitação é tal que a agitação pode ser interrompida alguns minutos após a obtenção da formulação visualmente límpida. Componentes dos Sistemas Micelares Reversos Lecitina
[029] O termo lecitina refere-se a fosfatidilcolina. A fosfatidilcolina também é conhecida como 1,2-diacil-glicero-3-fosfocolina ou PtdCho. É composta por uma colina, um grupo fosfato, um glicerol e dois ácidos graxos. É um grupo de moléculas, em que as composições de ácidos graxos variam de uma molécula para outra. A fosfatidilcolina pode ser obtida a partir de lecitina comercial que contém fosfatidilcolina em frações de peso de 20 a 98%. Preferencialmente, a lecitina compreende mais de 92% em peso de fosfatidilcolina. A lecitina usada nos exemplos é LIPOID S100 (vendido pela empresa de lipoides) e contém fosfatidilcolina em uma fração de mais de 94%.
[030] Como mencionado acima, as razões dos constituintes lipídicos (lecitina, esterol e acilglicerol) no sistema de micela reversa podem variar. A razão em peso de lecitina/acilglicerol pode variar de 0,05 a 0,40, em particular de 0,06 a 0,25. O peso da lecitina corresponde ao peso total da mistura contendo fosfatidilcolina, tal como LIPOID S100 descrito acima. Esteróis
[031] Os esteróis úteis para a preparação dos sistemas de micela reversa descritos na presente invenção são preferencialmente esteróis naturais, tais como colesterol ou fitoesteróis (esteróis vegetais). Sitosterol e colesterol são os esteróis preferidos úteis para os sistemas de micela reversa. Preferencialmente, o sistema micelar reverso compreende sitosterol, tal como beta-sitosterol.
[032] Sitosterol e colesterol estão disponíveis comercialmente. Mais particularmente, pode ser usado sitosterol comercial, que é extraído de uma variedade de pinheiro chamada colofônia líquida. Em tal produto, o sitosterol geralmente representa de 70 a 80% em peso do produto e é geralmente encontrado em uma mistura com campesterol e sitostanol em proporções respectivas da ordem de 10% cada. O sitosterol comercial que é extraído da soja também pode ser usado.
[033] Preferencialmente, a razão em peso esterol/acilglicerol pode variar de 0,01 a 0,1, mais particularmente de 0,03 a 0,07. O peso do esterol corresponde ao peso total dos esteróis usados na formulação. Acilgliceróis
[034] Os acilgliceróis úteis para a preparação dos sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem ser isolados da maioria dos animais e mais preferencialmente das plantas. Acilgliceróis incluem mono, di e triacilgliceróis. Em uma modalidade particular, os acilgliceróis preferenciais usados têm a seguinte fórmula (I): na qual: R1 é um resíduo acila de um ácido graxo linear ou ramificado, saturado ou insaturado tendo entre 14 e 24 átomos de carbono;
R2 é um resíduo acila de um ácido graxo insaturado linear ou ramificado tendo entre 2 e 18 átomos de carbono, ou um átomo de hidrogênio; R3 é um resíduo acila de um ácido graxo linear ou ramificado, saturado ou insaturado tendo entre 14 e 24 átomos de carbono, ou um átomo de hidrogênio.
[035] De acordo com uma modalidade particular, R1 ou R3, preferencialmente apenas um de R1 e R3, em particular apenas R1, representa um resíduo acila de ácido oleico (C18: 1[cis]-9).
[036] De acordo com um aspecto particular, R2 tem vantajosamente 18 átomos de carbono, preferencialmente R2 é um resíduo de ácido oleico (grupo oleoíla), um de seus isômeros posicionais em relação à ligação dupla (cis-6, 7, 9, 11 e 13) ou um de seus isômeros iso-ramificados.
[037] De acordo com outro aspecto particular, R1 representa um grupo oleoíla.
[038] De acordo com outro aspecto particular, R3 é um átomo de hidrogênio.
[039] De acordo com outro aspecto particular, R2 e R3 são átomos de hidrogênio.
[040] Como uma regra geral, o óleo contendo uma concentração elevada de ácido oleico será escolhido como uma fonte útil de acilgliceróis de acordo com a invenção. Tal óleo geralmente contém uma elevada proporção de acilgliceróis úteis de acordo com a invenção.
[041] De acordo com um aspecto particular da invenção, os digliceróis de ácidos graxos preferidos são 1,2-dioleoilglicerol (ou também denominado na presente invenção 1,2-dioleína) e 1-oleoil-2-acetilglicerol.
[042] Os acilgliceróis estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, o monooleato de glicerol 40 contém cerca de 32 a 52% de monoacilglicerol, 30 a 50% de diacilglicerol, 5 a 20% de triacilglicerol e é farmaceuticamente aceito
(Farmacopeia Europeia (9ª Edição), USP 25/NF20, e Japanese Standard of food Additives).
[043] Tal produto está disponível comercialmente pela Gattefossé Company sob o nome Peceol®. Em particular, Peceol® pode compreender cerca de 43% em peso de monoacilglicerol, cerca de 44% em peso de diacilglicerol e cerca de 11% em peso de triacilglicerol (a fração acila de Peceol® é feita principalmente de oleoíla - geralmente cerca de 80% de o resíduo acila é fração oleoíla).
[044] O peso de acilglicerol corresponde ao peso total da mistura contendo um acilglicerol, ou uma mistura de acilgliceróis, com glicerol e ácidos graxos derivados do(s) referido(s) acilglicerol(s). Etanol
[045] O etanol é geralmente uma solução etanol-água, em que a quantidade de etanol é de cerca de 90% a 99% em volume. Em outra modalidade, o etanol é álcool absoluto ou anidro (que se refere ao etanol com um baixo teor de água). Existem vários graus com teores máximos de água variando de níveis de 1% a algumas partes por milhão (ppm). O etanol absoluto é preferido. Água
[046] A água útil para a preparação dos sistemas de micela reversa descritos na presente invenção é preferencialmente água purificada; mais particularmente água destilada ou deionizada. Outros componentes
[047] Os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem compreender qualquer tipo de componentes adicionais, tais como álcoois diferentes de etanol.
[048] Os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem compreender pelo menos um álcool além do etanol como definido acima. Os álcoois que podem ser usados são preferencialmente monoálcoois lineares ou ramificados com dois a quatro átomos de carbono. Exemplos de álcoois são 1-propanol, 2-propanol, 2-metil-1-propanol, isopropanol e qualquer mistura dos mesmos. Os polióis que podem ser usados de acordo com a invenção são preferencialmente glicerol e propilenoglicol.
[049] As quantidades dos componentes do sistema micelar reverso podem ser adaptadas dependendo das propriedades desejadas para o sistema, tais como aparência visual, viscosidade e/ou concentração do agente ativo por exemplo.
[050] Em algumas modalidades, as quantidades dos componentes do sistema micelar reverso são ajustadas de modo que o sistema micelar reverso esteja na forma de um líquido. Um técnico no assunto pode adaptar as quantidades relativas de acilglicerol, esterol, lecitina, etanol e água no sistema micelar reverso para obter um líquido com as propriedades desejadas, tais como aparência visual, viscosidade e/ou concentração de agente ativo por exemplo.
[051] Exemplos de quantidades para os diferentes componentes dos sistemas micelares reversos são os seguintes: O sistema micelar reverso pode compreender de 1 a 20%, preferencialmente 5 a 15% de lecitina; O sistema micelar reverso pode compreender de 1 a 15%, preferencialmente de 5 a 15% de água; O sistema micelar reverso pode compreender de 5 a 15% de álcoois, incluindo etanol; O sistema micelar reverso pode compreender de 0,825 a 5% de esterol; O sistema micelar reverso pode compreender de 50 a 90% de acilglicerol.
[052] A menos que especificado de outra forma, os valores percentuais usados na presente invenção são porcentagens em peso em relação ao peso total do sistema micelar reverso. As quantidades especificadas na presente invenção serão adaptadas para corresponder mais especificamente às razões em peso identificadas acima.
[053] Em algumas modalidades, o sistema micelar reverso não compreende lipossomas, ácidos nucleicos e/ou agentes quelantes. Agente Ativo
[054] Em algumas modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem compreender opcionalmente um agente ativo. O agente ativo é um composto capaz de prevenir e/ou tratar danos causados pela exposição à radiação ionizante de qualquer tipo e capaz de aumentar a eficiência do sistema micelar reverso por si só.
[055] Em outras modalidades, o agente ativo não é usado por suas propriedades de radionuclídeo ou quelante/sequestrante de metal. Por exemplo, em algumas modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção estão livres dos agentes quelantes/sequestrantes revelados na Pub. US Nº 2017/0035909, incorporada na presente invenção para referência em sua totalidade. Por exemplo, em algumas modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção são livres de DTPA, bisfosfonatos, azul da Prússia, EDTA, Trientina, D-penicilamina, Deferoxamina, BAL, DMSA, DMPS, ácido Fítico, Hidroxipiridonatos (HOPO), Mercaptoacetiltriglicina (MAG3), peptídeos quelantes, derivados dos mesmos e combinações dos mesmos.
[056] Em outras modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção estão livres dos ácidos nucleicos (por exemplo, DNA, RNA) descritos na Patente US Nº 9,452,136, incorporada na presente invenção por referência em sua totalidade.
[057] Em outras modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção estão livres das nanopartículas de metal em ponte cianeto, descritas no documento WO 2017/005899, incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade.
[058] Em uma modalidade, o agente ativo pode ser um composto desconhecido no estado da técnica para ser útil para prevenção e/ou tratamento dos danos causados pela exposição à radiação ionizante de qualquer tipo.
[059] Em outra modalidade, o agente ativo pode ser um composto conhecido no estado da técnica para prevenção e/ou tratamento dos danos causados pela exposição à radiação ionizante de qualquer tipo, mas não usado devido aos seus efeitos colaterais.
[060] Em algumas modalidades, o agente ativo compreende um ou mais de manganês, lítio, selênio, cobre e/ou zinco. Em modalidades particulares, o agente ativo é um sal farmaceuticamente aceitável de manganês, tal como sulfato de manganês; um sal de lítio farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de lítio; um sal de selênio farmaceuticamente aceitável, tal como selenito de sódio ou sulfato de selenito; um sal de cobre farmaceuticamente aceitável, tal como sulfato de cobre; e/ou um sal de zinco farmaceuticamente aceitável, tal como sulfato de zinco. Em outras modalidades particulares, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção compreendem pelo menos 300 µg/g de manganês, ou pelo menos 500 µg/g de manganês; pelo menos 600 µg/g de lítio; pelo menos 100 µg/g de selênio, pelo menos 100 µg/g de cobre; e/ou pelo menos 500 µg/g de zinco. Em uma modalidade particular, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção compreendem de 1.000 a
2.000 µg/g de manganês. O técnico no assunto será capaz de adaptar as razões dos componentes do sistema micelar reverso e a quantidade de agente ativo para encapsular qualquer agente ativo no sistema micelar reverso, como descrito na presente invenção. Indivíduo
[061] “Indivíduo” refere-se a um organismo ao qual os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem ser administrados. O indivíduo pode ser um humano ou um animal não humano, tal como um mamífero. Tratamento
[062] A invenção contempla vários métodos de tratamento. Por exemplo, a invenção fornece métodos para tratar um indivíduo de dano por radiação, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção a um indivíduo que foi exposto a radiação.
[063] “Tratamento” refere-se a uma intervenção terapêutica que melhora um sinal ou sintoma de uma doença ou condição patológica após ter começado a se desenvolver. Como usado na presente invenção, o termo “melhoria”, com referência a uma doença ou condição patológica, refere-se a qualquer efeito benéfico observável do tratamento. O efeito benéfico pode ser evidenciado, por exemplo, por um início tardio dos sintomas clínicos da doença em um indivíduo suscetível, uma redução na gravidade de alguns ou todos os sintomas clínicos da doença, uma progressão mais lenta da doença, uma melhora na saúde geral ou bem-estar do indivíduo, ou por outros parâmetros bem conhecidos no estado da técnica que são específicos para a doença em particular. A frase “tratar uma doença” refere-se a inibir o desenvolvimento completo de uma doença, por exemplo, em um indivíduo que está em risco de uma doença tal como o câncer.
[064] Em algumas modalidades, o tratamento inibe danos por radiação em um indivíduo. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo exposto à terapia de radiação para tratamento de câncer. Em modalidades particulares, as células cancerígenas são mais sensíveis à terapia de radiação do que as células não cancerígenas. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo exposto a radioisótopos para diagnóstico médico. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo após o combate militar. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo após um ataque ou acidente nuclear. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo exposto a radiação, mas antes que os sintomas de dano por radiação apareçam. Prevenção
[065] A invenção contempla vários métodos de prevenção. Por exemplo, a invenção fornece métodos de prevenção de um indivíduo de danos por radiação, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso a um indivíduo em risco de exposição à radiação.
[066] “Prevenir” uma doença ou condição refere-se à administração profilática de uma composição a um indivíduo que não exibe sinais de uma doença ou exibe apenas sinais precoces com a finalidade de diminuir o risco de desenvolver uma patologia ou condição, ou minimizar a gravidade de uma patologia ou condição.
[067] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo em risco de exposição à radiação. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo antes da terapia de radiação (por exemplo, para tratamento de câncer). Em modalidades particulares, após a terapia de radiação para o tratamento de câncer, as células cancerígenas são mais sensíveis à terapia de radiação do que as células não cancerígenas. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo antes da administração de radioisótopos para diagnóstico médico. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo antes que o indivíduo entre em combate militar. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção é administrada a um indivíduo antes de um ataque ou acidente nuclear. Regime de dosagem
[068] Os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção são capazes de ser absorvidos através da mucosa. O sistema micelar reverso pode ser administrado por meio de diferentes vias, incluindo uma via transmucosa, através do tecido da mucosa bucal, ou por via permucosa.
[069] Como usado na presente invenção, os termos “mucosa” e “mucosa” referem-se a um tecido mucoso, tal como o respiratório, digestivo ou genital. “Liberação transmucosa”, “liberação mucosa”, “administração mucosa” e termos análogos, conforme usados na presente invenção, referem-se à administração de uma composição através de um tecido mucoso. “Liberação transmucosa”, “liberação mucosa”, “administração mucosa” e termos análogos incluem, mas não estão limitados à liberação de um sistema micelar reverso descrito na presente invenção por meio de brônquios, tecido gengival, lingual, nasal, oral, bucal, esofágico, vaginal, retal e da mucosa gastrointestinal.
[070] Os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem ser administrados a qualquer momento em relação à exposição a radiação. Em algumas modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção são administrados antes da exposição à radiação ionizante, tal como dias antes da exposição à radiação ionizante. Em outras modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção são administrados após a exposição à radiação ionizante, tal como no primeiro dia, na primeira hora ou nos primeiros 15 minutos, após a exposição à radiação ionizante. Em outras modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção são administrados mais de 24 horas, mais de 48 horas, ou mais de 96 horas após o final da exposição à radiação ionizante. Em outras modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem continuar a ser administrados por diversos dias ou semanas após o final da exposição à radiação ionizante. Em outras modalidades, os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção são administrados antes e após a exposição à radiação ionizante.
[071] Como usado na presente invenção, os termos radioproteção ou radioprotetor (rp) referem-se a sistemas micelares reversos administrados antes da exposição à radiação.
[072] Como usado na presente invenção, os termos radioatenuação ou radioatenuador (rm) referem-se a sistemas micelares reversos administrados após a exposição à radiação.
[073] Como usado na presente invenção, os termos radioproteção/radioatenuação (rpm) referem-se a sistemas micelares reversos administrados antes e após a exposição à radiação.
[074] O técnico no assunto será capaz de adaptar o número de administrações diárias do sistema micelar reverso, a quantidade a ser administrada, a frequência de administração e/ou o momento em que o tratamento é iniciado ou interrompido em função do tipo e intensidade da irradiação.
[075] O técnico no assunto será capaz de adaptar o número de administrações diárias do sistema micelar reverso compreendendo um agente ativo, a quantidade a ser administrada, a frequência de administração e/ou o momento em que o tratamento é iniciado ou interrompido em função do tipo e intensidade da irradiação e a quantidade do agente ativo presente nos sistemas micelares reversos.
[076] Os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem ser formulados em uma composição compreendendo ainda um suporte farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um suporte farmaceuticamente aceitável e um sistema micelar reverso que compreende um acilglicerol, lecitina, etanol, esterol de água e, opcionalmente, um agente ativo. As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma cápsula, um comprimido oval, um aerossol, um spray, uma solução ou uma cápsula de gelatina elástica mole.
[077] O termo “suporte farmaceuticamente aceitável” refere-se a qualquer excipiente, veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável, bem conhecido pelo técnico no assunto. Outros aditivos bem conhecidos pelos técnicos no assunto, tais como estabilizantes, agentes de secagem, aglutinantes ou tampões de pH, também podem ser usados nas composições farmacêuticas descritas na presente invenção. Em modalidades particulares, os excipientes que promovem a aderência do produto acabado à mucosa são incluídos nas composições farmacêuticas. Em outras modalidades, o sistema micelar reverso por si só ou compreendendo um agente ativo pode ser usado em combinação com um ou mais agentes adicionais. Radiação Ionizante
[078] A invenção fornece sistemas micelares reversos para tratar e/ou prevenir lesões de radiação, tal como radiação ionizante. As radiações ionizantes referem-se a partículas ou ondas tendo energia suficientemente alta para ionizar um átomo ou uma molécula em um corpo vivo. As radiações de partículas incluem alfa, beta ou nêutrons. As ondas eletromagnéticas incluem raios X ou .
[079] Como usado na presente invenção, “exposição à radiação” ou “irradiação” refere-se a estar exposto ou em risco de ser exposto a radiações ionizantes. A radiação ionizante pode resultar de uma série de fontes, incluindo, mas não se limitando a, evento nuclear, acidente em uma usina nuclear, ataque terrorista intencional com uma bomba suja, prática médica tal como diagnóstico por imagem nuclear e radiações terapêuticas.
[080] A exposição à radiação externa e interna refere-se à localização da fonte de radiação. “Exposição à radiação ionizante externa” se refere à localização da fonte fora do corpo, enquanto “exposição à radiação ionizante interna” se refere à localização da fonte dentro do corpo (por exemplo, um radionuclídeo inalado, ingerido ou presente na corrente sanguínea, tal como após a injeção ou através de feridas). Dano Ionizante
[081] A extensão dos danos internos induzidos por radiação dependerá da duração, dose e tipo de exposição à radiação e da sensibilidade dos diferentes tecidos e órgãos. Os efeitos colaterais da radiação podem ser classificados como agudos, ocorrendo durante ou imediatamente após a exposição a radiação, ou tardios, tais como fibrose, ocorrendo semanas a meses depois.
[082] Como usado aqui, “Síndrome Aguda da Radiação” ou ARS se refere a um dano causado por irradiação de corpo inteiro ou parcial em um humano com alta dose de radiação penetrante em um período muito curto de tempo (geralmente uma questão de minutos). As manifestações clínicas incluem sub- síndromes gastrointestinais, hematopoiéticas e neurovasculares.
[083] Em algumas modalidades, a radiação é potencialmente letal. Em outras modalidades, as radiações ionizantes induzem etapas sequenciais de lesão celular, de tecido, órgão e corpo total. Lesão e morte de células são uma combinação de danos diretos e indiretos por radiação ionizante.
[084] Os mecanismos exatos dos sistemas micelares reversos descritos na presente invenção para tratar danos induzidos por radiação permanecem incertos. Sem qualquer intenção de ser limitado por qualquer teoria, uma explicação é que os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção atuam nas membranas celulares danificadas em todo o corpo. O agente ativo opcionalmente compreendido nos sistemas micelares reversos é liberado em todo o corpo e adiciona sua própria atividade terapêutica em seus sítios alvo.
[085] Várias modalidades serão agora particularmente descritas por meio de exemplos. As seguintes descrições de modalidades específicas são apresentadas para fins de ilustração e descrição. Elas não se destinam a ser exaustivas ou a limitar a invenção. Exemplo 1: Estudos in vivo da eficácia de micelas reversas na sobrevivência de camundongos irradiados em 30 dias. Amostras Amostra A
[086] 2,5 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foi dissolvida em 4,5 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 1,2 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foi adicionado à mistura e agitado nas mesmas condições. 38,7 g de Peceol® foram adicionados a esta e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo. 0,4 g de água purificada foram adicionados a 5,6 g da mistura de óleo e agitados à temperatura ambiente durante alguns minutos para formar um sistema micelar reverso.
Amostra B
[087] 0,5 g de água purificada contendo 13,9 mg de sulfato de manganês (4,5 mg de manganês metálico) foi adicionado a 8,5 g da mistura de óleo descrita na amostra A e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 500 µg de manganês metálico/g ou 470 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra C
[088] 0,3 g de água purificada contendo 5,6 mg de sulfato de manganês (1,8 mg de manganês metálico) foi adicionado a 5,7 g da mistura de óleo descrita na amostra A e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 300 µg de manganês metálico/g ou 282 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra D
[089] 0,4 g de água purificada contendo 9,3 mg de sulfato de manganês (3,0 mg de manganês metálico) foi adicionado a 5,6 g da mistura de óleo descrita na amostra A e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 500 µg de manganês metálico/g ou 470 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra E
[090] 10,0 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 18,0 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 5,0 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foram adicionados à mistura e agitados nas mesmas condições. 155,0 g de Peceol® foram adicionados ao mesmo e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo. 1,2 g de água purificada foram adicionados a 18,8 g da mistura de óleo e agitados à temperatura ambiente durante alguns minutos para formar um sistema micelar reverso. Amostra F
[091] 1,2 g de água purificada contendo 31,0 mg de sulfato de manganês (10,0 mg de manganês metálico) foi adicionado a 18,8 g da mistura de óleo descrita na amostra E e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 500 µg de manganês metálico/g ou 470 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94). Materiais e Métodos
[092] 3 estudos, conduzidos de acordo com os regulamentos europeus e franceses para experimentação animal (diretiva europeia 2010/63/EU, 22 de setembro de 2010 e decreto francês 2013-118, 1º de fevereiro de 2013), são descritos abaixo e na Tabela 1.
[093] Os animais usados foram cepa de camundongo CD1 Swiss macho não consanguíneo de 4,5 a 6 semanas de idade no momento do recebimento no laboratório. Os camundongos tiveram acesso livre à dieta comercial (SSNIFF com 21% de proteínas cruas na primeira etapa de vida e durante o experimento) distribuída em funis de comida e garrafas de água acidificadas pré-preenchidas durante a aclimatação e experimentação. 6 ou 12 camundongos formam uma batelada de teste.
[094] Camundongos foram expostos a um feixe de raios-X vertical (de cima para baixo), a 78-79 cm da fonte (FSD), em uma cabine autoprotegida SARRP (Small Animal Radiation Research Platform, X-Strahl). Eles foram mantidos em vigia, em contenção em uma caixa de Plexiglas, um indivíduo por gaiola.
[095] Irradiação corporal total (TBI) foi calculada para ser 50% (estudo 1), 90% (estudo 2) ou 99,9% (estudo 3) letal no dia 30, ou seja, LD50/30; LD90/30 ou LD99,9/30. Foi escolhida uma taxa de dose “média” de 0,16 Gy/min (intensidade programada de 3,2 mA). A irradiação durou cerca de 35 minutos e 54 segundos para uma dose de produção de 5,6 Gy (estudo 1), cerca de 39 minutos e 42 segundos para uma dose de produção de 6,2 Gy (estudo 2) e cerca de 44 minutos, para uma dose de produção de 7 Gy (estudo 3). Com os animais mantidos em contenção, o estresse adicional deve ser levado em consideração, muito provavelmente crescendo à medida que a duração da contenção aumenta.
[096] Os tratamentos (Amostras A a F) foram administrados aos camundongos por via permucosa retal, usando uma micropipeta com pontas. A liberação foi realizada lentamente para não machucar o animal e cobrir a superfície máxima de mucosa. Apesar desse cuidado, a introdução das pontas no reto pode estimular a defecação. Em caso de suspeita de perda de produto por defecação dentro de 2 a 3 minutos após a injeção retal, uma segunda administração da mesma quantidade (30 μl/camundongo de 30 g) foi feita. Na prática, a grande maioria dos animais defecou, de modo que o experimentador realizou uma segunda injeção intra-retal em todos os animais.
[097] O tratamento foi iniciado antes da irradiação e continuou após a irradiação (rpm) ou foi iniciado após a irradiação (rm).
[098] Os pontos finais dos 3 estudos foram a porcentagem de sobrevivência dos camundongos em 30 dias após o TBI e a evolução das curvas de sobrevivência durante o período intermediário. Os camundongos sobreviventes foram sacrificados sob anestesia com isoflurano por decapitação no dia 77 ou 74 (estudo 1) ou no dia 30 (estudos 2 e 3) após a exposição à irradiação. RADIOPROTEÇÃO RADIOATENUAÇÃO Percentual de sobrevivência (%) Tratamentos Tempo de tratamento (h, t0 – irradiação) Estudo 1 Estudo 2 Estudo 3 LD50/30d LD90/30d LD99.9/30d H-2 H-1 H+0.5 H+2 H+24 H+48 H+96 n=12/grupo n=12/grupo n=6/grupo Sem 58 tratamento Amostra A x x x x x 83 Amostra B x x x x x 92 (Mn500) Amostra B x x x 92 (Mn500)
Sem 8 tratamento Amostra C x x x 25 (Mn300) Amostra D x x x 33 (Mn500) Sem 0 tratamento Amostra E x x x x x x 0 Amostra F x x x x x x 33 (Mn500) Tabela 1 Resultados Estudo 1:
[099] Camundongos (n=12/grupo) não tratados ou tratados com a amostra A ou B foram expostos a um TBI de 5,6 Gy (LD50/30). Os camundongos do grupo amostra A foram tratados com o sistema micelar reverso por administração retal 1 e 2 horas antes do TBI e 0,5, 2 e 24 horas após o TBI. Amostra B (manganês formulado em micelas reversas) foi administrada dependendo de dois cronogramas: os camundongos foram tratados por administração retal 1 e 2 horas antes de TBI e 0,5, 2 e 24 horas após TBI (grupo amostra B rpm) ou foram tratados por administração retal 0,5, 2 e 24 horas após TBI (grupo amostra B rm). Sob este protocolo de irradiação, a sobrevivência de animais não tratados atingiu 58% no dia 30 e aumentou para 83% em animais tratados com a amostra A (ver Fig.1A). A sobrevivência de animais tratados com a amostra B (grupos amostra B rpm e amostra B rm) foi de 92%, independentemente do cronograma de tratamento (ver FIG.1B). Estudo 2:
[0100] Camundongos (n=12/grupo) não tratados ou tratados foram expostos a um TBI de 6,2 Gy (LD90/30). Os camundongos foram tratados por administração retal com amostra C ou D seguindo o mesmo cronograma: 1 e 2 horas antes do TBI e 24 horas após o TBI. Como mostrado na FIG.2, sob este protocolo de irradiação, os animais não tratados exibiram uma sobrevivência de
8% e a eficácia do tratamento em 30 dias era dependente da dosagem de manganês no sistema micelar reverso: 300 µg/g na amostra C ou 500 µg/g na amostra D, com uma sobrevivência de 25% e 33%, respectivamente. Estudo 3:
[0101] Os camundongos (n=6/grupo) não tratados ou tratados com a amostra E ou F foram expostos a 7 Gy TBI (LD99,9/30). Sob este protocolo de irradiação, camundongos tratados por administração retal com o sistema micelar reverso (amostra do grupo E), 1 e 2 horas antes de TBI e 0,5, 24, 48 e 96 horas após o TBI, exibiram uma sobrevivência no dia 30 de 0% tal como grupo não tratado. No entanto, durante o período intermediário, o tratamento com a amostra E estendeu a sobrevivência em 5 dias adicionais em relação aos camundongos não tratados. Os camundongos tratados seguindo o mesmo cronograma com manganês formulado em micelas reversas (amostra do grupo F) exibiram uma sobrevivência no dia 30 de 33% (ver FIG. 3). Conclusões
[0102] Os resultados globais (resumidos na Tabela 1) mostram a eficácia do sistema micelar reverso por si só ou compreendendo manganês para aumentar a taxa de sobrevivência em 30 dias de camundongos tratados em comparação com grupos não tratados.
[0103] A sobrevivência dos animais é inversamente proporcional à dose de TBI, uma melhor eficácia sendo observada sob o protocolo de irradiação em LD50/30 em comparação com LD99,9/30 e LD90/30 na mesma taxa de dose (0,16 Gy/min). Na dose mais alta de TBI (LD99,9/30), a adição de manganês no sistema micelar reverso prolonga além de 30 dias sua eficácia intermediária.
[0104] Em LD50/30, a eficácia do tratamento com um sistema micelar reverso não depende de seu tempo de início (ou seja, antes ou após a irradiação).
[0105] Estes resultados sugerem que os sistemas micelares reversos descritos na presente invenção podem ser uma contramedida médica eficaz contra lesões graves e letais induzidas por radiação. Exemplo 2: Formulações com altas concentrações de manganês Amostra G
[0106] 5,0 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 4,5 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 1,2 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foram adicionados à mistura e agitados nas mesmas condições. 36,3 g de Peceol® foram adicionados a mesma e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo.
[0107] 0,2 g de água purificada contendo 12,5 mg de sulfato de manganês (4,0 mg de manganês metálico) foi adicionado a 3,8 g da mistura de óleo e agitados à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 1000 µg de manganês metálico/g ou 940 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra H
[0108] 6,0 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 4,5 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 1,2 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foram adicionados à mistura e agitados nas mesmas condições. 33,7 g de Peceol® foram adicionados a esta e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo.
[0109] 0,4 g de água purificada contendo 25,2 mg de sulfato de manganês (8,0 mg de manganês metálico) foi adicionado a 3,6 g da mistura de óleo e agitados à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 2000 µg de manganês metálico/g ou 1880 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94).
Amostra I
[0110] 0,4 g de água purificada contendo 37,7 mg de sulfato de manganês (12,2 mg de manganês metálico) foi adicionado a 3,6 g da mistura de óleo descrita na amostra H e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 3000 µg de manganês metálico/g ou 2820 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra J
[0111] 3,8 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 2,2 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 0,6 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foi adicionado à mistura e agitado nas mesmas condições. 15,4 g de Peceol® foram adicionados a esta e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo.
[0112] 0,5 g de água purificada contendo 49,3 mg de sulfato de manganês (16,0 mg de manganês metálico) foi adicionado a 3,5 g da mistura de óleo e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 4000 µg de manganês metálico/g ou 3800 µg de manganês metálico/mL (densidade de 0,95). Exemplo 3: Formulações com outros agentes ativos Amostra K
[0113] 10,0 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 18,0 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 5,0 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foram adicionados à mistura e agitados nas mesmas condições. 155,0 g de Peceol® foram adicionados a esta e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo.
[0114] 0,7 g de água purificada contendo 4,0 mg de sulfato de selenito (1,2 mg de selênio metálico) foi adicionado a 11,3 g da mistura de óleo e agitados à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 100 µg de selênio metálico/g ou 94 µg de selênio metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra L
[0115] 94,0 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 84,6 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 23,5 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foram adicionados à mistura e agitados nas mesmas condições. 647,9 g de Peceol® foram adicionados a esta e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo.
[0116] 90,9 g de água purificada contendo 8,2 g de citrato de lítio (0,6 g de lítio metálico) foram adicionados a 850,0 g da mistura de óleo e agitados à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 638 µg de lítio metálico/g ou 600 µg de lítio metálico/mL (densidade de 0,94). Amostra M
[0117] 3,0 g de lecitina disponível comercialmente, contendo mais de 94% de fosfatidilcolina, foram dissolvidos em 5,4 g de etanol absoluto sob agitação magnética a 300 r/min à temperatura ambiente. 1,5 g de fitosterol, contendo mais de 70% de beta-sitosterol, foi adicionado à mistura e agitado nas mesmas condições. 46,5 g de Peceol® foram adicionados a esta e a agitação magnética foi realizada a 700 r/min a 37 °C para formar uma mistura de óleo.
[0118] 0,1 g de água purificada contendo 2,8 mg de sulfato de zinco (1,0 mg de zinco metálico) foi adicionado a 1,9 g da mistura de óleo e agitada à temperatura ambiente por alguns minutos para formar um sistema micelar reverso compreendendo 500 µg de zinco metálico/g ou 470 µg de zinco metálico/mL (densidade de 0,94).
Claims (23)
1. Um sistema micelar reverso para uso no tratamento de um indivíduo exposto a radiação e/ou na prevenção de danos por radiação em um indivíduo em risco de exposição à radiação, em que o sistema micelar reverso compreende pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20% de lecitina, etanol e água, e a razão em peso de lecitina para acilglicerol é de 0,05 a 0,4, e em que o sistema micelar reverso está livre de um quelante.
2. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o sistema micelar reverso compreende manganês.
3. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sistema micelar reverso compreende pelo menos 300 µg/g de manganês.
4. O sistema para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o sistema micelar reverso compreende 5 a 15% de lecitina.
5. O sistema para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo em risco de exposição à radiação.
6. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 5, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo antes da terapia de radiação.
7. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 5, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo antes da terapia de radiação para tratamento de câncer ou antes da administração de radioisótopos para diagnóstico médico.
8. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 7, em que após a terapia de radiação para o tratamento de câncer, células cancerígenas são mais sensíveis à terapia de radiação do que células não cancerígenas.
9. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 5, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo antes que o indivíduo entre em combate militar.
10. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 5, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo antes de um ataque ou acidente nuclear.
11. O sistema para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 4, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo exposto a radiação.
12. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 11, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo exposto a terapia de radiação.
13. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 11, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo exposto a terapia de radiação para tratamento de câncer.
14. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 13, em que células cancerígenas são mais sensíveis à terapia de radiação do que células não cancerígenas.
15. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 11, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo após combate militar.
16. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 11, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo após um ataque ou acidente nuclear.
17. O sistema para uso de acordo com a reivindicação 11, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do referido sistema micelar reverso a um indivíduo exposto a radioisótopos para diagnóstico médico.
18. O sistema para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 17, em que os sistemas micelares reversos compreendem manganês, e o manganês é distribuído homogeneamente em todas as células do corpo.
19. O sistema para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 18, em que o sistema micelar reverso é administrado por via permucosa.
20. O sistema para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 19, em que o sistema micelar reverso é livre de DTPA, bisfosfonatos, azul da Prússia, EDTA, Trientina, D-penicilamina, Deferoxamina, BAL, DMSA, DMPS, ácido Fítico, Hidroxipiridonatos (HOPO), mercaptoacetiltriglicina (MAG3), peptídeos quelantes, derivados dos mesmos e combinações dos mesmos.
21. Um sistema micelar reverso compreendendo pelo menos um esterol, 50 a 90% de acilglicerol, 1 a 20% de lecitina, etanol e água, e a razão em peso de lecitina para acilglicerol é de 0,05 a 0,4, e em que o sistema micelar reverso é livre de metal e livre de um quelante.
22. O sistema micelar reverso da reivindicação 21, compreendendo 5 a 15% de lecitina.
23. O sistema micelar reverso da reivindicação 21 ou 22, em que o sistema micelar reverso é livre de DTPA, bisfosfonatos, azul da Prússia, EDTA, Trientina, D-penicilamina, Deferoxamina, BAL, DMSA, DMPS, ácido Fítico, Hidroxipiridonatos (HOPO), mercaptoacetiltriglicina (MAG3), peptídeos quelantes, derivados dos mesmos e combinações dos mesmos.
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