BR112012029170B1 - uso de um fármaco antimalárico que contém ácido 5-aminolevulínico ou um derivado do mesmo - Google Patents
uso de um fármaco antimalárico que contém ácido 5-aminolevulínico ou um derivado do mesmo Download PDFInfo
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Abstract
fármaco antimalárico que contém ácido 5-aminolevulínico ou um derivado de mesmo como um princípio ativo a presente invenção refere-se a um fármaco antimalárico que é útil para a prevenção e o tratamento de doenças infecciosas causadas por parasitas causadores da malária. um agente preventivo e/ou terapêutico para malária que contém, como um princípio ativo 5-amiolevulínico (ala), um derivado do mesmo, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, é usado.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DE UM FÁRMACO ANTIMALÁRICO QUE CONTÉM ÁCIDO 5AMINOLEVULÍNICO OU UM DERIVADO DO MESMO.
Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um fármaco antimalárico útil para a prevenção e o tratamento de doenças infecciosas causadas por parasitas causadores da malária e mais particularmente a um agente preventivo e um agente terapêutico para malária contendo, como um princípio ativo, ácido 5-aminolevulínico (ALA) ou um derivado do mesmo.
Antecedentes da Invenção
[002] Malária é uma doença infecciosa que é causada por parasitas da malária mediados por anófelos. Como mostra a história, a malária tem sido a doença infecciosa mais temida pelos humanos principalmente nas regiões tropicais e subtropicais. Uma redução no número de pessoas infectadas pela malária foi temporariamente observada por conta de fármacos específicos tais como quinina e cloroquina. Desde o final dos anos 1950s, no entanto, vêm sendo descobertos parasitas resistentes aos fármacos e mesmo hoje em dia, 300 a 500 milhões pessoas por ano são infectadas por parasitas causadores da malária como uma doença infecciosa reemergente. Acredita-se que 1 a 2 milhões de pessoas morrem de malária a cada ano. Muitas outras doenças infecciosas são tratadas ou prevenidas por vacinação. Por exemplo, a varíola foi completamente erradicada. No caso da malária, no entanto, como esta é uma infecção causada por parasitas, ou como os parasitas apresentam um ciclo de vida complicado, nem mesmo um indício para o desenvolvimento de uma vacina ainda não foi encontrado, embora muitos estudos já tenham sido conduzidos. Acredita-se que é essencialmente difícil desenvolver uma vacina para ser usada contra a malária.
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2/21
[003] Muitos estudos foram conduzidos visando o desenvolvimento de novos fármacos ou o mecanismo de resistência medicamentosa. Por outro lado, parasitas que tenham desenvolvido resistência a fármacos vêm sendo encontrados com sucesso. Em consequência, estamos enfrentando uma crise. Em geral, os fármacos antimaláricos existentes têm efeitos colaterais fortes e por isso esses fármacos não podem ser usados de maneira preventiva em uma área onde a malária esteja se espalhando. Além disso, custos vultuosos são necessários para o desenvolvimento de um novo fármaco e portanto tal desenvolvimento de fármacos acarreta um sério problema econômico.
[004] Convencionalmente, já se conhece um método terapêutico, a terapia fotodinâmica (terapia TFD). A terapia TFD é um método de tratamento que envolve combinar um fotossensibilizador com radiação luminosa. O ALA por si só não tem propriedades fotossensibilizadoras. No entanto, como o ALA é metabolizado para a substância fotossensibilizadora protoporfirina IX (PPIX) no corpo, ele é usado na terapia TFD para câncer (vide, por exemplo, os documentos de patente 1 a 3). No que diz respeito ao método terapêutico TFD usando ALA, foram conduzidos estudos em uma placa de petri usando parasitas causadores da malária (vide, por exemplo, o documento de não patente 1). A terapia TFD certamente exibiu efeitos sobre a malária. No entanto, para que a terapia TFD exiba algum efeito por iluminação com a luz interna comum, tanto quanto 2 mM de ALA precisam ser adicionados a um meio. Isto significa que pelo menos 20 g de cloridrato de ALA precisam ser administrados a uma pessoa pesando 60 kg e é impossível administrar ALA em uma quantidade tão alta por causa do problema de toxicidade. A fim de obter um efeito parasiticida suficiente quando ALA foi adicionado a um meio em uma concentração de 0,2 mM correspondendo a 2 g, isto é, o dobro da dosagem que o corpo humano em geral pode tolerar, foi necessária uma radiação luminosa de uma lâmpada de projetor forte de 410 W por um período de 30 minutos. Esses resul
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3/21 tados de testes usando um meio transparente sobre uma placa de petri e propriedades de transmissão de luz foram elevados. Na realidade, no entanto, como os parasitas causadores da malária são parasíticos nos eritrócitos no sangue, a radiação luminosa é irreal, e estudos subsequentes ainda não evoluíram.
[005] Além disso, um restaurador de cabelo contendo ALA e um composto de ferro como princípios ativos (vide, por exemplo, o documento de patente 4) e um fármaco para prevenir e/ou melhorar a pele áspera (vide, por exemplo, o documento de patente 5) foram propostos.
Documentos da Técnica Anterior
Documentos Patentários
[006] Documento de patente 1: Patente Japonesa N° 2731032
[007] Documento de patente 2: Publicação de Pedido de Patente
Japonesa não examinada N° 2006-124372
[008] Documento de patente 3: Publicação de Pedido de Patente
Japonesa não examinada (Tradução do Pedido PCT) N° 2002-512205 [009] Documento de patente 4: Patente Japonesa N° 3810018
[0010] Documento de patente 5: Patente Japonesa N° 3991063
Documento não Patente
[0011] Documento de não patente 1: JID (Journal of Infectious Disease) 2004: 190, 184-191
Sumário da Invenção
Objetivo a ser resolvido pela invenção
[0012] Tem sido desejável o desenvolvimento de um fármaco antimalárico com boa eficiência econômica, que seja realmente eficaz e que tenha poucos efeitos colaterais, e para o qual dificilmente surjam parasitas resistentes ao fármaco. Constitui um objetivo da presente invenção fornecer um fármaco antimalárico útil para a prevenção e o tratamento da malária que contém, como um princípio ativo, ácido 5Petição 870190080416, de 19/08/2019, pág. 8/31
4/21 aminolevulínico (ALA) ou um derivado do mesmo.
Meios para atingir o objetivo
[0013] Os presentes inventores revisaram meticulosamente estudos sobre o ciclo de vida dos parasitas da malária, o mecanismo de ação de fármacos antimaláricos incluindo quinina e cloroquina como exemplos típicos, e a resistência dos parasitas causadores da malária a esses fármacos antimaláricos. Como resultado, os presentes inventores descobriram que os parasitas da malária são parasíticos nos eritrócitos e se alimentam de hemoglobina, que os parasitas da malária são danificados pela heme remanescente na hemoglobina digerida, que para evitar tal dano, os parasitas da malária têm capacidade de polimerizar a heme e desintoxicar a heme em hemozoína, que os fármacos antimaláricos existentes inibem esta polimerização da heme como seu principal mecanismo de ação, e que um mecanismo de resistência medicamentosa baseia-se na promoção da eliminação do fármaco ou de desintoxicação do fármaco. Resumido, os parasitas da malária têm um ciclo de vida complicado e enganam até mesmo o sistema imunológico. No entanto, como os parasitas da malária se alimentam de hemoglobina, eles podem ter acesso à heme. Como resultado, os parasitas causadores da malária são danificados pela heme. Esta é a maior desvantagem dos parasitas causadores da malária.
[0014] Os presentes inventores supuseram que o ALA que está em uma etapa determinadora de índice da síntese da heme, ou um derivado do mesmo, pode ter uma ação antimalárica, seja direta ou mediada por seu metabolismo intermediário. Isto é, os inventores pensaram o seguinte. O ALA, conhecido como um composto que tem um efeito que melhora a anemia, ou um derivado do mesmo, causaria danos aos parasitas da malária, seja diretamente ou sendo convertidos em heme. Ao contrário, metabólitos intermediários tais como porfobilinogênio (PBG), uroporfirina, coproporfirina e protoporfirina, que são intermediários do metabolismo da heme, causariam direta ou indiretamente da
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5/21 nos aos parasitas, ou tais metabólitos intermediários agiriam sobre os parasitas da malária de maneira a suprimir a atividade dos mesmos por um método de inibição da eliminação dos fármacos existentes, entre outros.
[0015] Essas ideias pertencem a uma técnica que utiliza ALA. Entretanto, essas ideias são completamente diferentes da terapia TFD que utiliza o mesmo ALA descrito na seção Antecedentes da Invenção e não precisa de radiação luminosa.
[0016] O ALA, que é convencionalmente conhecido como um alimento saudável tendo uma variedade de efeitos que melhora a saúde, foi examinado no sentido de ter algum efeito sobre a malária. Como resultado, constata-se que sintomas específicos da malária foram imediatamente suprimidos, a febre desapareceu, e até mesmo a proliferação de parasitas da malária foi suprimida. Levando em consideração uma alta taxa de reação, é evidente que este é um mecanismo que é nitidamente diferente da reação de imunoestimulação de ALA, que os inventores já haviam descoberto. Como descrito acima, como os parasitas causadores da malária parasitam eritrócitos enganando o sistema imunológico, o efeito acima mencionado do ALA na malária não pode por natureza ser explicado com imunoestimulação.
[0017] Os presentes inventores conduziram ainda vários estudos sobre um método de administração, uma combinação do fármaco antimalárico atual com fármacos aos quais os parasitas da malária já desenvolveram resistência, uma dosagem etc., e estabeleceram então um agente terapêutico e um agente preventivo para malária, que compreendem ALA como um princípio ativo. Assim, os inventores concluíram a presente invenção.
[0018] Especificamente, a presente invenção refere-se a:
(1) um agente preventivo e/ou terapêutico para malária que contém, como um princípio ativo, ácido 5-aminolevulínico (ALA), um derivado do mesmo, ou um sal farmacologicamente aceitável do mes-
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6/21 mo;
(2) o agente preventivo e/ou terapêutico para malária de acordo com o item (1) acima, onde ALA ou um derivado do mesmo é um composto representado pela fórmula (I) a seguir:
O
O (onde R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo acila e R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo aralquila, ou um grupo arila); e (3) o agente preventivo e/ou terapêutico para malária de acordo com o item (2) acima, onde R1 e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogênio.
[0019] Além disso, a presente invenção refere-se a:
(4) o agente preventivo e/ou terapêutico para malária de acordo com qualquer um dos itens (1) a (3) acima, onde um ou mais tipos de compostos contendo metal são usados em combinação; e (5) o agente preventivo e/ou terapêutico para malária de acordo com o item (4) acima, onde a porção metal do composto contendo metal é ferro, magnésio ou zinco.
[0020] Além disso, a presente invenção refere-se a:
(6) o agente preventivo e/ou terapêutico para malária de acordo com qualquer um dos itens (1) a (5) acima, onde um ou mais tipos de fármacos antimaláricos existentes são usadas em combinação; e (7) o agente preventivo e/ou terapêutico para malária de acordo com qualquer um dos itens (1) a (6) acima, que é usado sendo
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7/21 administrado a paciente resistente a fármacos antimaláricos.
[0021] Além disso, a presente invenção refere-se a:
[0022] o ALA de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, um derivado do mesmo, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é usado para a prevenção e/ou o tratamento da malária;
[0023] uso do ALA de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, um derivado do mesmo, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para a prevenção e/ou o tratamento da malária;
[0024] uso do ALA de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, um derivado do mesmo, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento da malária;
[0025] um método para a prevenção e/ou o tratamento da malária usando uma composição farmacêutica contendo, como um princípio ativo, o ALA de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, um derivado do mesmo, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; e
[0026] um método para a prevenção e/ou o tratamento da malária, que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do ALA de acordo com qualquer um dos itens (1) a (7) acima, de um derivado do mesmo, ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
Efeito da Invenção
[0027] Um fármaco antimalárico contendo o ALA da presente invenção como um princípio ativo tem um excelente efeito de tratamento e/ou prevenção da malária. Além disso, o uso do presente fármaco antimalárico em combinação com fármacos antimaláricos existentes, o presente fármaco antimalárico tem o efeito de aumentar a eficácia do fármaco e de reduzir as dosagens dos fármacos antimaláricos existentes, que têm efeitos colaterais fortes. O fármaco antimalárico da presente invenção tem um mecanismo que é completamente diferente daPetição 870190080416, de 19/08/2019, pág. 12/31
8/21 quele dos fármacos antimaláricos existentes, e no que diz respeito ao presente fármaco antimalárico, dá-se atenção ao metabolismo da heme. Por conseguinte, considera-se que os parasitas da malária dificilmente vão desenvolver resistência ao fármaco antimalárico da presente invenção. Além disso, o uso combinado do presente fármaco antimalárico com os fármacos antimaláricos existentes, para os quais os parasitas causadores da malária já desenvolveram resistência, pode vencer esta resistência medicamentosa, e pode aumentar os efeitos dos fármacos antimaláricos existentes, econômicos e comumente usados.
Modo de Realização da Invenção
[0028] Quanto às definições dos grupos individuais em um composto representado pela fórmula (I) acima (doravante denominado composto (I)), que é usado como um fármaco antimalárico na presente invenção, o grupo alquila é, por exemplo, alquila linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butial, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, e octial.
[0029] O grupo cicloalquila é cicloalquila contendo 3 a 8 átomos de carbono, que tem opcionalmente uma ligação saturada ou parcialmente insaturada. Exemplos específicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclododecila, e 1ciclo-hexenila.
[0030] A porção arila do grupo aralquila tem as mesmas definições que aquelas de um grupo arila descrito abaixo, e sua porção alquila tem as mesmas definições que aquelas do grupo alquila mencionado acima. O grupo aralquila é, por exemplo, aralquila contendo 7 a 15 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem benzila, fenetila, fenilpropila, fenilbutila, benzo-hidrila, tritila, naftilmetila, e naftiletila.
[0031] O grupo arila é, por exemplo, arila contendo 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem fenila, naftila, antrila, e fePetição 870190080416, de 19/08/2019, pág. 13/31
9/21 nantrila.
[0032] O grupo acila é um grupo alcanoil linear ou ramificado contendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem: formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, valerila, isovalerila, pivaloila, hexanoial, octanoila e benzilcarbonila. Alternativamente, o grupo acila é um grupo aroila contendo 7 a 14 átomos de carbono. Exemplos específicos incluem: benzoila, 1-naftoila e 2-naftoila.
[0033] Um exemplo de um derivado tipo ALA do composto (I) usando como o fármaco antimalárico da presente invenção é um composto no qual um grupo amino do ALA é acilado e/ou um grupo carboxila do mesmo é esterificado. Exemplos preferidos de derivados tipo ALA incluem: um composto no qual o grupo acila é formil, acetil, propionil e butiril; e um composto no qual o grupo éster é metil éster, etil éster, propil éster, butil éster e pentil éster. Outros exemplos do derivado tipo ALA incluem combinações de formil e metil éster, acetil e metil éster, propionil e metil éster, butiril e metil éster, formil e um grupo etil éster, acetil e etil éster, propionil e etil éster, e butiril e etil éster.
[0034] Exemplos de um sal farmacologicamente aceitável do composto (I) incluem sais de adição de ácido, sais metálicos, sais de amônio e sais de adição de amina orgânicos farmacologicamente aceitáveis. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem: sais de ácidos inorgânicos tais como cloridretos, bromidretos, iodidretos, fosfatos, nitratos e sulfatos; e sais de adição de ácidos orgânicos tais como fomiatos, acetatos, propionatos, toluenossulfonatos, succinatos, oxalatos, lactatos, tartaratos, glicolatos, metanossulfonatos, butiratos, valeratos, citratos, fumaratos, maleatos e malatos. Exemplos dos sais metálicos incluem: sais de metais alcalinos tais como sais de lítio, sais de sódio e sais de potássio; sais de metais alcalinos terrosos tais como sais de magnésio e de cálcio; e sais metálicos tais como alumínio e zinco. Exemplos dos sais de amônio incluem sais de amônio e sais de alquil amônio tais como sais de tetrametilamônio. Exemplos de sais de amina
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10/21 orgânicos incluem sais de trietilamina, sais de piperidina, sais de morfolina e sais de toluidina.
[0035] O composto (I) pode ser produzido por quaisquer métodos tais como síntese química, produção usando micro-organismos e produção usando enzima. Por exemplo, um grupo acila no grupo amino do derivado tipo ALA, um grupo éster no grupo carboxila do derivado tipo ALA pode ser produzido por acilação do grupo amino, esterificação do grupo carboxila, entre outros procedimentos, de acordo com métodos de síntese química usuais.
[0036] Quando é para ser obtido o sal do composto (I), se o composto (I) for obtido na forma de um sal, ele pode ser diretamente purificado. Por outro lado, se o composto (I) é obtido em uma forma livre, ele pode ser dissolvido ou suspendido em um solvente orgânico adequado, um ácido ou uma base pode ser então adicionado ao solvente, e um sal pode ser formado por um método usual.
[0037] O composto (I) e um sal farmacologicamente aceitável do mesmo podem estar presentes na forma de um produto de adição com água ou vários solventes. Esses produtos de adição também podem ser usados como os fármacos antimaláricos da presente invenção.
[0038] O composto (I) útil como o fármaco antimalárico da presente invenção não é particularmente limitado, contanto que seja um composto (I). Os compostos (I) podem ser usados isoladamente ou em combinações de dois ou mais compostos (I), conforme apropriado. Exemplos desejáveis dos compostos (I) incluem: ALA; vários ésteres do mesmo, tais como metil éster, etil éster, propil éster, butil éster e pentil éster; e seu cloridreto, fosfato e nitrato. Exemplos dos compostos mais desejáveis incluem o cloridrato de ALA e o fosfato de ALA.
[0039] Além disso, na presente invenção, um composto contendo metal pode ser usado em combinação com o composto (I). Tal composto contendo metal pode ser usado em uma faixa que não provoque um sintoma excessivo. Por exemplo, tal composto contendo metal é
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11/21 usado em combinação em uma quantidade de 0,1 a 10 (p/p) vezes, de preferência 0,5 a 5 (p/p) vezes, e mais preferivelmente 0,8 a 2 (p/p) vezes a quantidade do composto (I).
[0040] Exemplos preferidos de uma porção metal do composto contendo metal incluem ferro, magnésio, zinco, níquel, vanádio e cobalto. Entre estes, os metais envolvidos na biossíntese da porfirina ou heme, tais como ferro, magnésio e zinco, são mais preferíveis. Esses compostos contendo metal não são particularmente limitados, contanto que estes sejam compostos contendo o metal mencionado acima em uma molécula dos mesmos e que não causem efeitos adversos na presente invenção. Exemplos de um composto contendo ferro em uma molécula do mesmo incluem citrato ferroso, citrato de sódio férrico, citrato de amônio férrico, pirofosfato férrico, ferro heme, ferro dextrano, lactato ferroso, gliconato ferroso, dietilenotriaminapenta-acetato de sódio, dietilenotriaminapenta-acetato de amônio, etilenodiaminatetraacetato de sódio, etilenodiaminapenta-acetato de amônio, trietilenotetramina de ferro, dicarboximetilglutamato misto de ferro e sódio, dicarboximetilglutamato misto de ferro e amônio, ferro lactoferrina, ferro transferrina, cloreto férrico, sesquióxido de ferro, clorofilina mista de sódio e ferro, ferro ferritina, fumarato ferroso, pirofosfato ferroso, óxido sacarado de ferro, acetato de ferro, oxalato de ferro, succinato ferroso, citrato de succinato misto de ferro e sódio, sulfato de ferro e sulfato de glicina ferroso. Entre estes, o citrato ferroso e citrato misto de ferro e sódio são preferíveis.
[0041] Exemplos preferidos de um composto contendo magnésio em uma molécula do mesmo incluem citrato de magnésio, benzoato de magnésio, acetato de magnésio, óxido de magnésio, cloreto de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, sulfato de magnésio, silicato de magnésio, nitrato de magnésio, dietilenotriaminapenta-acetato diamoniacal de magnésio, etilenodiaminatetra-acetato dissódico de magnésio e protoporfirina de magnésio.
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[0042] Exemplos preferidos de um composto contendo zinco em uma molécula do mesmo incluem cloreto de zinco, óxido de zinco, nitrato de zinco, carbonato de zinco, sulfato de zinco, dietilenotriamina penta-acetato diamoniacal de zinco, etilenodiaminatetra-acetato dissódico de zinco, protoporfirina de zinco e levedura contendo zinco.
[0043] Esses compostos contendo metal podem ser usados isoladamente ou em combinações de dois ou mais. Esses compostos contendo metal podem ser administrados simultaneamente com o composto (I) ou separadamente. A forma de dosagem ou o método de administração do composto contendo metal podem ser os mesmos que aqueles usados para o composto (I), ou podem ser diferentes daqueles usados para o composto (I).
[0044] Além disso, na presente invenção, os fármacos antimaláricos existentes podem ser usados em combinação com o composto (I). Os fármacos antimaláricos existentes usados em combinação com o composto (I) não são particularmente limitados. Exemplos de tais fármacos antimaláricos existentes incluem quinina, cloroquina, mefloquina, sulfadoxina, pirimetamina, atovaquona, proguanil, artemether, lumefantrina, artesunato, primaquina e artemisinina. Em particular, cloroquina, mefloquina, sulfadoxina, pirimetamina e similares são fármacos antimaláricos econômicos que são usados há muito tempo. No entanto, sabemos que existem muitos parasitas resistentes a fármacos que já desenvolveram resistência aos mesmos. Portanto, seria significativamente expressivo se a resistência dos parasitas a esses fármacos fosse eliminada pelo uso combinado do composto (I) com os mesmos. Um efeito aditivo, ou em alguns casos, um efeito sinergístico pode ser previsto. Esses fármacos antimaláricos podem ser usados isoladamente ou em combinações de dois ou mais. Esses fármacos antimaláricos podem ser administrados simultaneamente com o composto (I) ou separadamente. A forma de dosagem ou o método de administração desses fármacos antimaláricos podem ser os mesmos que
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13/21 aqueles usados para o composto (I), ou podem ser diferentes daqueles usados para o composto (I).
[0045] Além disso, na presente invenção, o composto (i) pode ser usado sendo administrado a um paciente com malária, e especialmente a um paciente com malária que tenha adquirido resistência aos fármacos antimaláricos existentes, por uso isolado do mesmo ou por uso combinado do mesmo com os fármacos antimaláricos existentes.
[0046] O composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser administrado isolado a um paciente com malária. No entanto, se necessário, outros princípios tais como outros princípios medicinais e nutrientes podem ser acrescentados ao composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. Em geral, é desejado produzir várias preparações farmacêuticas. Tal preparação farmacêutica pode ser produzida misturando-se um princípio ativo com um ou mais veículos farmacologicamente aceitáveis de acordo com um método farmacêutico usual. Como o veículo que pode ser misturado com o composto (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, um material veículo orgânico ou inorgânico, sólido ou líquido, farmacologicamente aceitável, que é adequado para administração e geralmente é inativo, pode ser usado. Exemplos específicos de tal veículo incluem celulose cristalina, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, gordura e óleo vegetal ou animal, goma e polialquileno glicol.
[0047] Exemplos de vias de administração incluem administração oral incluindo administração sublingual, administração por inalação, administração intravenosa incluindo infusão por gotejamento, administração transdérmica usando um cataplasma e similares, e administração parenteral tal como um supositório.
[0048] Exemplos de formas de dosagem incluem uma injeção, uma gota, um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um xarope, um cataplasma, e um supositório. Essas preparações podem ser produzidas usando-se um solvente, um dispersante, um espessante, um excipienPetição 870190080416, de 19/08/2019, pág. 18/31
14/21 te etc., conforme apropriado, de acordo com um método comum.
[0049] Por exemplo, uma injeção pode ser produzida por adição de água, uma solução salina, um óleo vegetal, um solubilizante, um conservante entre outros de acordo com um método comum. Um comprimido pode ser produzido por mistura de vários aditivos tais como lactose, amido, estearato de magnésio, hidroxipropil celulose, álcool polivinílico, um tensoativo e glicerina de acordo com um método comum. Um inalante pode ser produzido por adição, por exemplo, de lactose de acordo com um método comum. Quando essas preparações são preparadas na forma de uma solução aquosa, deve-se atentar para não converter a solução aquosa em uma solução alcalina a fim de impedir a decomposição do composto (I). Se a solução aquosa for convertida em uma solução alcalina, a decomposição do princípio ativo pode ser impedida com a remoção do oxigênio.
[0050] A quantidade eficaz e o número de administrações do composto (I) ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo são diferentes dependendo da sua forma de dosagem e da idade, do peso corporal, dos sintomas etc. de um paciente. A quantidade total do composto (I) compreendida na preparação geralmente pode variar de 1 mg a 3000 mg, desejavelmente de 3 mg a 1000 mg, e mais desejavelmente de 10 mg a 700 mg, por adulto, em relação ao número de moles de cloridrato de ALA. O período de administração não é particularmente limitado e o composto (I) pode ser administrado ao paciente seja pela manhã ou à noite. O composto (I) é de preferência administrado uma vez ao dia ou fracionado em diversas administrações por dia quando a dosagem é alta. O número de dias em que o composto (I) é administrado a um paciente difere dependendo dos sintomas. Como a malária se caracteriza pelo fato de seus sintomas aparecerem de forma intermitente, é desejável que o composto (I) seja continuamente administrado a um paciente por 3 a 4 dias mesmo depois de alívio dos sintomas.
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[0051] A presente invenção será descrita de forma mais específica nos exemplos que se seguem. No entanto, esses exemplos não se destinam a limitar o escopo técnico da presente invenção.
Exemplo 1
[0052] Uma única cápsula compreendendo 50 mg de fosfato de
ALA e 57,36 mg de citrato ferroso de sódio, que fora produzida no exemplo de preparação 1, foi administrada por via oral a cada um de cinco pacientes infectados com malária (dois pacientes de 8 anos de idade, e cada um de três pacientes de 9, 10 ou 12 anos de idade) sob a supervisão de um médico. Uma ou duas horas após a administração, sintomas tais como dor de cabeça, vertigem, náusea e mal-estar foram reduzidos em todos os pacientes. Também foi observada um tal melhora que as crianças que haviam ficado moles começaram a brincar. Além disso, duas ou três horas após a administração, a febre baixou, e seis horas depois, a febre havia cedido. Deve ser observado que a presença de parasitas causadores da malária foi confirmada em exames de sangue efetuados antes da administração da cápsula.
[0053] Uma única cápsula igual à cápsula descrita acima foi administrada a todos os pacientes uma vez ao dia e no 5o dia, o sangue dos mesmos foi novamente examinado. Como resultado, a presença de parasitas causadores da malária ainda foi confirmada, embora o número de parasitas tenha diminuído. Durante esse período, os sintomas da malária inclusive febre não voltaram a aparecer. Depois de mais dois dias, uma cápsula igual àquela descrita acima foi administrada aos pacientes e, depois disso, a administração foi suspendida. No entanto, os sintomas da malária não voltaram. Como os sintomas desapareceram por completo, foi considerado que os pacientes estavam curados e não foi feito nenhum exame de sangue depois da cura.
[0054] Pelos resultados do presente exemplo, constatamos que o
ALA é eficaz para o tratamento da malária.
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Exemplo 2
[0055] Uma única cápsula compreendendo 250 mg de cloridrato de
ALA, que fora produzida no exemplo de preparação 2, foi administrada a um paciente de 24 anos do sexo masculino que estava infectado com parasitas causadores da malária e estava com febre alta. Uma hora depois da administração, sintomas tais como dor de cabeça, vertigem, náusea e mal-estar haviam melhorado. Duas horas depois, a febre diminuíra, e um dia depois, os sintomas haviam desaparecido por completo. Depois disso, uma única cápsula igual à cápsula descrita acima foi administrada ao paciente uma vez ao dia durante 3 dias. Como resultado, os sintomas da malária não voltaram a aparecer. A temperatura corporal do paciente ficou aproximadamente 0,5 grau abaixo de sua temperatura corporal normal. Em um exame de parasitas causadores da malária realizado no 3o dia, a presença dos parasitas foi confirmada, porém o número dos mesmos não aumentou. Por esses resultados, fica claro que o ALA é eficaz para o tratamento da malária.
Exemplo 3
[0056] Uma quantidade predeterminada de cloroquina foi administrada a um paciente de 32 anos do sexo masculino que desenvolveu malária. No entanto, não foi possível obter efeitos suficientes provavelmente por causa de resistência medicamentosa. Ele sofria de dor de cabeça, vertigem e náusea, e sua temperatura corporal se mantinha em torno de 38 graus. Durante a administração de cloroquina, uma única cápsula igual à cápsula usada no exemplo 1 também foi administrada ao paciente uma vez ao dia. Como resultado, os sintomas melhoraram em aproximadamente meio dia. Depois de administração da cápsula durante 3 dias, a administração foi suspendida. No entanto, os sintomas não voltaram a aparecer.
[0057] Esses resultados sugerem que o ALA agiu de forma eficaz no tratamento de malária agindo diretamente nos parasitas causadores
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17/21 da malária resistentes à cloroquina ou eliminando a resistência medicamentosa dos parasitas da malária.
Exemplo 4
[0058] Uma única cápsula compreendendo 25 mg de fosfato de
ALA e 28,68 mg de citrato ferroso de sódio, que fora produzida no exemplo de preparação 3, foi administrada diariamente a cada uma de dez pessoas que trabalhavam em áreas severamente contaminadas pela malária. Elas trabalharam sem proteção durante 1 mês, mas nenhuma delas foi infectada pela malária durante esse período. Empiricamente, cerca de metade das pessoas trabalhando em tais condições teriam sido infectadas pela malária. Portanto, considera-se que a administração de ALA agiu de forma preventiva na infecção por malária.
Exemplo 5
[0059] Uma solução aquosa de cloreto de ferro (II) foi adicionada a ml de meio de cultura contendo Plasmodium falciparum 3D7 tendo um índice de infecção de 0,3% até uma concentração final de 0,1, 1, 10, e 100 qM. Como controle, um meio de cultura ao qual água esterilizada fora adicionada foi usado. Três meios de cultura foram preparados para cada uma das concentrações mencionadas acima, e uma placa de 12 compartimentos foi usada. Depois de cada meio de cultura ter sido cultivado por 48 horas, o índice de infecção foi medido por coloração com uma solução de Giemsa. Além disso, como um meio com ALA adicionado, uma solução aquosa de cloreto de ALA foi adicionada ao meio até atingir uma concentração final de 200 qM, e uma solução aquosa de cloreto de ferro (II) foi então adicionada ao mesmo até atingir uma concentração final de 0,1, 1, 10, e 100 qM. Como descrito acima, o meio de cultura foi cultivado por 48 horas, e o índice de infecção foi então medido por coloração com uma solução de Giemsa.
[0060] O índice de infecção (proliferação) (%) foi calculado usando-se a seguinte fórmula:
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[0061] [(índice de infecção depois de 48 horas - índice de infecção no início do cultivo) / (índice de infecção do controle depois de 48 horas - índice de infecção no início do cultivo)] x 100. Deve ser observado que o índice de infecção no início do cultivo foi fixado em 0,3%.
[0062] A razão de um aumento no índice de infecção causado pelo cultivo foi indicada fixando-se em 100% uma região à qual nem ferro nem ALA fora adicionado. Os resultados estão mostrados na tabela 1.
índice de infecção (%) por cultura aleatória
| 0 | 0. luM | UM | 10u M | 100 ZíM | |
| SEM ALA | 100 | 98 | 97 | 96 | 82 |
| COM ALA | 36 | 88 | 86 | 59 | 57 |
[0063] Como é evidente pela tabela 1, ficou constatado que o ALA tem o efeito de suprimir o índice de infecção por malária e que uma combinação de ALA e um composto contendo metal aumenta o efeito mencionado acima, mas que o simples uso do composto contendo metal não tem tal efeito. Foi constatado que nos indivíduos mostrados nos exemplos 1 a 4 é uma redução no índice de infecção por parasitas da malária.
Exemplo 6
[0064] De acordo com um método comum, foi preparado um meio de cultura de Plasmodium falciparum 3D7 tendo um índice de infecção de 0,3%, que foi submetido à cultura sincronizada no estágio anelar por tratamento com sorbitol a 5%. O índice de infecção foi medido pelo mesmo método que aquele descrito no exemplo 5. A concentração final de cloridrato de ALA foi fixada em 200 μΜ. Os resultados estão mostrados na tabela 2.
[0065] índice de infecção (%) por cultura sincronizada (estágio anelar)
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| 0 | 0. UM | 1 μΜ | 10 uM | 1 OOjlíM | |
| SEM ALA | 95 | 69 | 58 | 51 | 5 |
[0066] Como é evidente pela tabela 2, ficou constatado que o ALA tem o efeito de suprimir a infecção por malária e que uma combinação de ALA e um composto contendo metal aumenta significativamente o efeito mencionado acima. Além disso, em comparação com o exemplo 5, ficou constatado que o efeito de supressão do índice de infecção do ALA, ou do ALA e um composto contendo metal, é particularmente acentuado no estágio anelar. Se os parasitas causadores da malária podem ser suprimidos no estágio anelar, eles não conseguem passar para o estágio trofozoíto. Portanto, se o ALA for administrado continuamente a um paciente, o paciente conseguirá livrar-se da infecção por malária. Essas descobertas coincidem com os resultados observados nos exemplos 1 a 4.
Exemplo 7
[0067] Um meio de cultura foi preparado da mesma maneira que no exemplo 5 com a diferença de que foram usados 2 ml de um meio de cultura tendo um índice de infecção de 2%. Ao meio de cultura preparado dessa maneira, cloreto de ferro (II) (concentração final: 10 μΜ) e cloridreto de ALA (concentração final: 200 μΜ) foram adicionados, seguido por cultura durante 8 horas. Em seguida, o índice de infecção foi medido por coloração com uma solução de Giemsa. Como resultado, foi verificado que o índice de infecção era de 0,47%. Por outro lado, foi verificado que o índice de infecção de um sistema ao qual nada fora adicionado era de 3,1%. Esses resultados demonstram que uma combinação de ALA e um composto contendo metal é eficaz para suprimir a infecção por malária, mesmo em casos em que o índice de infecção é elevado.
Exemplo 8
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[0068] Cloridreto de ALA foi adicionado a uma concentração final de 200 pM a um meio de cultura que fora preparado da mesma maneira que no exemplo 7. A mistura obtida foi cultivada durante 8 horas, e em seguida, irradiada com LED branco durante 15 minutos. A mistura resultante foi ainda cultivada durante 8 horas e o índice de infecção foi então medido por coloração com uma solução de Giemsa. Como resultado, foi verificado que o índice de infecção era de 1,8%. Esses resultados demonstram que o ALA é eficaz para suprimir a infecção por malária, mesmo em casos em que o índice de infecção é elevado.
Exemplo de Preparação 1
[0069] Uma preparação é preparada a partir de uma composição consistindo em 50,0 mg de fosfato de ALA, 57,36 mg de citrato ferroso de sódio, 150 mg de amido pré-gelatinizado e 2,5 mg de dióxido de silício, usando uma cápsula dura de n° 2, de acordo com um método comum.
Exemplo de Preparação 2
[0070] Uma cápsula dura contendo 250 mg de cloridreto de ALA é preparada de acordo com um método comum.
Exemplo de Preparação 3
[0071] Uma preparação é preparada a partir de uma composição consistindo em 25,0 mg de fosfato de ALA, 28,68 mg de citrato ferroso de sódio, 204 mg de amido pré-gelatinizado e 2,5 mg de dióxido de silício, usando uma cápsula dura de n° 2, de acordo com um método comum.
Aplicabilidade Industrial
[0072] O fármaco antimalárico da presente invenção contendo ALA como um princípio ativo pode ser usado como um agente terapêutico e/ou preventivo para malária. Além disso, usando-se o presente fármaco antimalárico em combinação com fármacos antimaláricos existentes, a eficácia do fármaco pode ser aumentada, ou as quantidades dos
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21/21 fármacos antimaláricos existentes usadas, que têm efeitos colaterais fortes, podem ser reduzidas. O uso combinado do fármaco antimalárico da presente invenção com os fármacos antimaláricos existentes, para os quais a malária já desenvolveu resistência, pode superar tal resistência medicamentosa e pode aumentar os efeitos dos fármacos antimaláricos existentes, econômicos e comumente usados.
Claims (4)
1. Uso de um composto representado pela fórmula (I):
O
o (na qual R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo acila, e R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo aralquila, ou um grupo arila), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é na produção de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento da malária, sem a presença de radiação luminosa, sendo que um ou mais tipos de compostos que contém metal são usados em combinação e que a porção de metal dos compostos que contém metal é ferro, magnésio, ou zinco.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogênio.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que um ou mais tipos de compostos que contém metal são usados em combinação.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado a um paciente resistente a fármacos antimaláricos.
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