EA042836B1

EA042836B1 - Приготовление циано-мостиковых металлических наночастиц в биосовместимой обращенной мицеллярной системе in situ

Info

Publication number: EA042836B1
Application number: EA201890255
Authority: EA
Inventors: Жан-Клод Морель; Эльза Компт; Сириль Лаво; Янник ГАРИ; Юлия Гари; Жером Лон
Original assignee: Медзис Фарма; Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик; Юниверсите Де Монпелье
Priority date: 2015-07-09
Filing date: 2016-07-08
Publication date: 2023-03-29

Description

Фиг. 1. Схематический обзор стадий для in situ синтеза наночастиц РВ в обращенной мицеллярной системе, НОВР означает гомогенную масляную фазу, MSP означает солевой предшественник металла, WP означает водную фазу, CMSP означает предшественник на основе соли цианометаллата, RMS означает обращенную мицеллярную систему и CBMNP означает циано-мостиковые металлические наночастицы.

Фиг. 2. Спектры FTIR (Fourier Transform InfraRed) (1) Fe(II)-CN-Fe(III) наночастиц (образец А) в обращенной мицеллярной системе и (2) предшественник ферроцианида (образец А6) в обращенной мицеллярной системе.

Фиг. 3. FTIR-спектры (1) предшественника ферроцианида (образец А6), (2) наночастицы Fe(III)-CN{Mn (II), Zn (II)) (образец Е), (3) Fe(III)-CN-Mn(II) (образец С) и (4) Fe(III)-CN-Zn(II) (образец В), все в обращенной мицеллярной системе.

Фиг. 4. УФ-видимые спектры (1) наночастиц РВ (образец А), (2) предшественник ферроцианида (образец А6), (3) предшественник хлорида железа (образец A3), все в обращенной мицеллярной системе и (4) Образец А7.

Фиг. 5. Изображения ТЕМ (просвечивающая электронная микроскопия) образца А, содержащего наночастицы РВ в обращенной мицеллярной системе.

Фиг. 6. Cs⁺ изотерма обращенной мицеллярной системы, содержащей (1) in situ полученные наночастицы РВ согласно настоящему изобретению, и (2) коммерческую РВ.

Фиг. 7. Процент извлеченного Cs⁺ через 4 дня по сравнению с исходной дозой Cs⁺ 0,5 мг на крысу в моче и кале для 4 групп (в среднем по 4 крысы): необработанные, образец L гаваж, образец М буккальное введение и образец L ректальное введение с кумулятивной выводящей дозой РВ 0-8-4-2 мг, соответственно (стандартная ошибка от среднего представлена планками погрешностей).

Фиг. 8. Процент эффективности выведения Cs⁺ в сердце по сравнению с контрольными группами для 7 групп, обработанных через гаваж (на 5 крысах): образцы О, Р, Q & R с кумулятивной выводящей дозой РВ 4-8-16-80 мг на крысу, соответственно, и образцы S, Т & U с кумулятивной выводящей дозой РВ 4-8-16 мг на крысу, соответственно (стандартная ошибка от среднего представлена планками погрешностей).

Фиг. 9. Процент извлеченного Cs⁺ через 2 и 4 дня по сравнению с Cs⁺ начальной дозы 0,05 мг на крысу в кале для 9 групп (в среднем по 5 крыс): вода, образцы О, Р, Q & R с кумулятивной выводящей дозой РВ 4-8-16-80 мг на крысу, соответственно, и образцы N, S, Т & U с кумулятивной выводящей дозой РВ от 0 до 4-8-16 мг на крысу, соответственно (стандартная ошибка среднего представлена планками погрешностей).

Подробное описание изобретения

Первой целью изобретения является способ получения in situ циано-мостиковых координационных полимеров в виде наночастиц в биосовместимой обращенной мицеллярной системе.

Термин циано-мостиковый координационный полимер относится к повторению последовательной сборки металлического катиона M^p+ и цианометаллатных анионов [M'(CN)_n]^q-, полученных путем роста циано-мостиковой сети (содержащей лиганды CN) внутри обращенной мицеллярной системы. Как правило, указанные полимеры образуют сеть полимеров. Этот полимер называется координационным полимером, когда металлический предшественник М связан с другим металлическим предшественником М' через лиганд CN с образованием субъединицы M'-CN-M, причем такая субъединица многократно повторяется в реакционной среде.

Настоящий способ включает следующую стадию, состоящую из:

смешивания (i) по меньшей мере одной биосовместимой обращенной мицеллярной системы, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол, водный раствор, содержащий по меньшей мере одну соль металла, в качестве предшественника, и воду, с (ii) биосовместимой обращенной мицеллярной системой, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол, водный раствор, содержащий по меньшей мере одну соль цианометаллата, в качестве предшественника, и воду.

Согласно изобретению, соль металла относится к металлическому катиону, как правило, с хлоридным или азотным анионами в качестве противоанионов и молекулами воды. Предпочтительной является ситуация, когда противоанион представляет собой хлорид. Металлический катион (Mp+) можно выбрать из числа переходных металлов и катионов лантанидов. Металлические катионы могут иметь один или несколько положительных зарядов (р⁺), р обычно представляет собой целое число от 1 до 10, более конкретно р равно 2, 3, 4 или 5, а количество противоанионов и молекул воды зависит от количества положительных зарядов.

Катионы переходных металлов (упоминаемые как М) могут быть выбраны среди всех существующих катионов переходных металлов. Катионы переходных металлов, используемых в соответствии с изобретением, представляют собой железо, цинк и марганец. Предпочтительно катион переходного металла, используемый в изобретении, представляет собой железо.

Катионы лантаноидов (также упоминаемые как М) могут быть выбраны из всех существующих ка- 5 042836 тионов лантанидов, включая гадолиний (Gd), тербий (Tb) или иттербий (Yb). Катион лантанидов, более конкретно используемый в соответствии с изобретением, представляет собой гадолиний.

Более конкретно, металлический катион (Mp+) может представлять собой железо (Fe²⁺ или Fe³⁺), цинк (Zn²⁺), марганец (Mn²⁺) или гадолиний (Gd³⁺), который образует соответственно FeCl₂, 4H₂O; FeCl₃,

6H₂O; ZnCl₂, 4Н₂О; MnCl₂, 4Н₂О; или Gd(NO₃)₃, 6H₂O.

Водный раствор, содержащий по меньшей мере одну соль металла, может содержать одну, две или три соли металлов (т.е. одна соль металла или смесь солей металлов).

Согласно изобретению, цианометаллатная соль (Alk⁺ _x[M'(CN)n]^q-) относится к металлическому катиону (М'), обычно с CN-лигандами и щелочными катионами (Alk⁺). Металлический катион (М') можно выбрать из катионов переходных металлов, которые задают число CN-лигандов и связанных с ними катионов щелочных металлов, q обычно представляет собой целое число, равное х, более конкретно q равно 2, 3 или 4; и n обычно представляет собой целое число, более конкретно n равно 4, 6 или 8; и х обычно представляет собой целое число, более конкретно х равно 2, 3 или 4.

Более конкретно, металлический катион (М') может представлять собой железо (Fe²⁺ или Fe³⁺), кобальт (Со²⁺ или Со³⁺), никель (Ni²⁺), молибден (Мо⁴⁺, Мо⁵⁺) или вольфрам (W⁴⁺). M' предпочтительно представляет собой железо.

Катион щелочного металла (Alk⁺) может представлять собой литий (Li⁺), рубидий (Ru⁺), натрий (Na⁺), калий (K⁺) или цезий (Cs⁺) (в случае выведения). Катион натрия является более предпочтительным, когда циано-мостиковые металлические наночастицы предназначены для применения в медицинских и фармацевтических областях.

Формула Alk⁺x[M'(CN)n]^q- может быть следующей: Na4[Fe(CN)₆], Na₃[Fe(CN)₆], Na₂[Ni(CN)₄], Na₄[Mo(CN)₈] или Na₄[W(CN)₈]. В вышеприведенных формулах натрий можно заменить калием.

Соответственно, смешивание способа согласно изобретению позволяет синтезировать in situ цианомостиковые металлические наночастицы в обращенной мицеллярной системе.

Как правило, количества солей металлов и цианометаллатных солей в биосовместимых обращенных мицеллярных системах (i) и (ii) могут меняться в значительной степени. Количество биосовместимых обращенных мицеллярных систем (i) и (ii), подлежащих смешиванию, также может варьироваться в значительной степени. В конкретных воплощениях смешивание указанных биосовместимых обращенных мицеллярных систем (i) и (ii) осуществляют таким образом, что соли металлов и цианометаллатные соли находятся в эквивалентных молярных количествах.

Согласно конкретным воплощениям изобретения (i) по меньшей мере одна биосовместимая обращенная мицеллярная система может содержать одну или несколько (например, 2 или 3) солей металлов.

В соответствии с другими воплощениями по меньшей мере одна биосовместимая обращенная мицеллярная система (i) может быть одной, двумя или тремя биосовместимыми обращенными мицеллярными системами, каждая из которых содержит соль металла, отличную от другой. Соответственно, биосовместимые обращенные мицеллярные системы (i), содержащие по меньшей мере одну соль металла, могут быть смешаны вместе с биосовместимыми обращенными мицеллярными системами, содержащими по меньшей мере одну соль цианометаллата (ii).

Термин биосовместимая система относится к совместимости с живыми клетками, тканями, органами или системами; более конкретно, это относится к системе, которая не представляет риска получения травм, токсичности или отторжения иммунной системой млекопитающих и, более предпочтительно, человека.

Специалисты в данной области техники могут легко определить условия смешивания, в частности время и температуру. На практике температура может варьироваться от комнатной температуры (1825°С) до 40°С при атмосферном давлении. Время для смешивания таково, чтобы получалась гомогенная обращенная мицеллярная система, а более конкретно-визуально прозрачная композиция.

В соответствии с конкретным воплощением перед смешиванием указанные (i) и (ii) биосовместимые обращенные мицеллярные системы могут быть получены способом, включающим следующие стадии:

Стадия 1: отдельное приготовление водных растворов, каждый из которых содержит по меньшей мере один предшественник металла (то есть по меньшей мере один водный раствор содержит по меньшей мере одно солевое соединение металла, а другой водный раствор содержит по меньшей мере одну соль цианометаллата) путем растворения каждого предшественника металла в воде, предпочтительно деионизированной водой,

Стадия 2: каждый из водных растворов, полученных на стадии 1, солюбилизируется в гомогенной фазе на масляной основе, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин и этанол и, необязательно, воду, с образованием гомогенной обращенной мицеллярной системы, где указанные гомогенные фазы на масляной основе предпочтительно являются одинаковыми (с точки зрения качества и количества, то есть тех же самых соединений в тех же количествах).

Согласно предпочтительному воплощению стадии 1 предшественники металлов растворяли в воде в соответствующих концентрациях, чтобы получить искомую конечную концентрацию наночастиц в обращенной мицеллярной системе. Таким образом, специалист в данной области техники будет оцени- 6 042836 вать количество растворяемых металлических предшественников для получения искомой конечной концентрации наночастиц. Водный раствор определяется как раствор, в котором растворитель является по существу водой. Слово водный определено как свойственный воде, относящийся к воде, аналогичный воде или растворенный в воде.

Более конкретно, обращенные мицеллярные системы, полученные на стадии 2, представляют собой биосовместимые обращенные мицеллярные системы (i) и (ii), которые затем смешиваются вместе в соответствии со способом по изобретению, предпочтительно количество по массе биосовместимых обращенных мицеллярных систем (i) совпадает с количеством биосовместимой обращенной мицеллярной системы (ii). Указанные биосовместимые обращенные мицеллярные системы предпочтительно являются одинаковыми (с точки зрения качества и количества, т.е. одних и тех же соединений в тех же количествах), за исключением металлических предшественников, которые различны в каждой биосовместимой обращенной мицеллярной системе.

Более конкретно, смешивание в соответствии со способом по изобретению позволяет металлическим предшественникам взаимодействовать и, следовательно, индуцировать образование цианомостиковых металлических наночастиц in situ в полученной обращенной мицеллярной системе.

Гомогенная фаза на основе масла по изобретению, используемая на стадии (2), может быть получена любым способом, известным в данной области техники. В частности, их можно получить следующим способом:

(a) вводят в контакт (i) ацилглицерин, предпочтительно диацилглицерин, (ii) лецитин, (iii) этанол (iv) стерин и (v) необязательно воду, предпочтительно очищенную воду, (b) смесь, полученную на стадии (а), перемешивают при 40°С или ниже, и в течение времени, достаточного для образования гомогенной фазы на основе масла.

Параметры перемешивания, более конкретно продолжительность и скорость механического перемешивания, могут быть легко определены любым специалистом в данной области техники и зависят от условий эксперимента. На практике эти параметры таковы, чтобы получалась гомогенная фаза на основе масла; скорость определяется так, чтобы обеспечить формирование визуально прозрачной композиции, и продолжительность перемешивания такова, что перемешивание может быть остановлено через несколько минут (например, 2, 3, 4, 5 или 6 минут) после получения визуально прозрачной композиции.

Термин гомогенная или обращенная мицеллярная система относится к системе, которая визуально прозрачна.

На фиг. 1 представлен обзор получения in situ конкретных циано-мостиковых металлических наночастиц.

Как правило, способ по изобретению проводят от комнатной температуры (то есть от 18 до 25°С) до 40°С, если не указано иное.

Компоненты гомогенных масляных фаз или обращенных мицеллярных систем

Ацилглицерины.

Ацилглицерины, используемые в обращенной мицеллярной системе или гомогенной масляной фазе согласно изобретению, могут быть выделены из большей части животных и более предпочтительно растений.

Ацилглицерины, используемые в соответствии с изобретением, включают моно-, ди- и триацилглицерины следующей формулы (I): CH₂(OR₁)-CH(OR₂)-CH₂(OR₃), в которой:

R1 представляет собой ацильный остаток линейной или разветвленной ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 14 до 24 атомов углерода;

R₂ представляет собой ацильный остаток линейной или разветвленной ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 2 до 18 атомов углерода, или атом водорода;

R₃ представляет собой ацильный остаток линейной или разветвленной ненасыщенной жирной кислоты, имеющей от 14 до 24 атомов углерода, или атом водорода.

В соответствии с конкретным воплощением R1 или R₃, предпочтительно только один из R1 и R₃, в частности только R₁, представляют собой ацильный остаток олеиновой кислоты (С18:1 [цис]-9).

В соответствии с конкретным аспектом R2 имеет 18 атомов углерода, предпочтительно R2 представляет собой остаток олеиновой кислоты (олеоильная группа), один из его позиционных изомеров по отношению к двойной связи (цис-6,7,9,11 и 13) или один из его изо-разветвленных изомеров.

В соответствии с другим конкретным аспектом R1 представляет собой олеоильную группу.

В соответствии с другим конкретным аспектом R3 представляет собой атом водорода.

В соответствии с другим конкретным аспектом R2 и R3 представляют собой атомы водорода.

Как правило, масло, содержащее высокую концентрацию олеиновой кислоты, будет выбрано в качестве полезного источника ацилглицеринов в соответствии с изобретением. Такое масло обычно содержит высокую долю ацилглицеринов, полезных в соответствии с изобретением.

В соответствии с конкретным аспектом изобретения предпочтительными ацилглицеринами являются глицерин 1-моноолеат и глицерин 1,2-диолеат.

Некоторые из них, и особенно те из них, которые считаются наиболее активными в искомых при- 7 042836 ложениях, также доступны на коммерческой основе. Например, моноолеат глицерина 40 содержит от 32 до 52% моноацилглицерина, от 30 до 50% диацилглицерина, от 5 до 20% триацилглицерина и является фармацевтически приемлемым (European Pharmacopeia (8-е издание), USP 25/NF20 и Японский стандарт пищевых добавок).

Такой продукт, например, коммерчески доступен у компании Gattefosse под названием Peceol®. В частности, Peceol® может содержать около 45,3 мас.% моноацилглицерина, около 44,5 мас.% диацилглицерина и около 8,6 мас.% триацилглицерина (ацильная фракция Peceol® в основном состоит из олеоила: обычно около 80% ацильного остатка - это олеольная фракция).

В соответствии с настоящим описанием масса ацилглицерина соответствует общей массе смеси, обычно содержащей ацилглицерин или смесь ацилглицеринов, с глицерином и жирными кислотами, полученными из указанного ацилглицерина(ов), такого как Peceol®, описанного выше.

Ацилглицерины являются природными соединениями и могут быть извлечены и/или получены из возобновляемых растительных источников. Поэтому их использование выгодно с точки зрения биосовместимости и экологических проблем по сравнению с синтетическими соединениями.

Стерин.

Гомогенная фаза на основе масла или обращенная мицеллярная система в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один стерин, предпочтительно природный стерин, такой как холестерин или фитостерин (растительные стерины). Ситостерин и холестерин являются предпочтительными стеринами, которые могут присутствовать в обращенной мицеллярной системе в соответствии с изобретением. Предпочтительно обращенная мицеллярная система включает ситостерин, такой бета-ситостерин.

Ситостерин и холестерин являются коммерчески доступными. В частности, может использоваться коммерческий ситостерин, который извлекается из сои. В таком продукте на ситостерин обычно приходится от 50 до 80 мас.% продукта, и обычно находится в смеси с кампестерином и ситостанолом в соответствующих пропорциях в количестве 15% каждого. Также можно использовать коммерческий ситостерин, который извлекается из разновидности сосны, называемый талловым маслом.

Лецитин.

В настоящем изобретении термин лецитин относится к фосфатидилхолину. Фосфатидилхолин также известен как 1,2-диацил-глицеро-3-фосфохолин или PtdCho. Он состоит из холина, фосфатной группы, глицерина и двух жирных кислот. На самом деле это группа молекул, в которой состав жирных кислот варьируется от одной молекулы к другой. Фосфатидилхолин может быть получен из коммерческого лецитина, который содержит фосфатидилхолин в массовых фракциях от 20 до 98%. Лецитин, предпочтительно используемый в соответствии с изобретением, представляет собой Epikuron 200® (продается компанией Cargill) и содержит фосфатидилхолин в количестве более 90%. Предпочтительно, лецитин, используемый в соответствии с изобретением, содержит более 92 мас.% фосфатидилхолина.

Вода.

Вода, пригодная для получения обращенной мицеллярной системы или гомогенной фазы на основе масла в соответствии с изобретением, предпочтительно является очищенной водой; более конкретно дистиллированной или деионизированной водой.

Этанол.

Этанол обычно представляет собой раствор этанол-вода, где количество этанола составляет от примерно 90% до 99 об.%. В более конкретном воплощении этанол представляет собой абсолютный или безводный спирт (который относится к этанолу с низким содержанием воды). Существуют различные сорта с максимальным содержанием воды от 1% до нескольких частей на миллион (ppm). Абсолютный этанол является предпочтительным.

Другие компоненты.

Гомогенная фазовая или обращенная мицеллярная система согласно изобретению может содержать любые дополнительные компоненты. В качестве примера дополнительного компонента можно привести спирты, отличные от этанола.

Гомогенная фаза на основе масла или обращенная мицеллярная система в соответствии с изобретением могут содержать по меньшей мере один спирт в дополнение к этанолу, как определено выше. Спирты, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, предпочтительно представляют собой линейные или разветвленные моноспирты с двумя-четырьмя атомами углерода. Примерами спиртов являются 1-пропанол, 2-пропанол, 2-метил-1-пропанол, изопропанол и любая их смесь. Полиолы, которые могут быть использованы в соответствии с изобретением, предпочтительно представляют собой глицерин и пропиленгликоль.

Количества компонентов гомогенной фазы на основе масла или обращенной мицеллярной системы могут быть адаптированы любым специалистом в данной области техники в зависимости от желаемых свойств фазы или системы, таких как, например, внешний вид, вязкость и/или концентрация активный агент.

В предпочтительном воплощении гомогенная фаза на основе масла или обращенная мицеллярная система не содержат липосомы.

- 8 042836

В воплощении изобретения количества компонентов гомогенной фазы на масляной основе или обращенной мицеллярной системы регулируют таким образом, чтобы обращенные мицеллярные системы (i) или (ii) находились в форме жидкости. Специалист в данной области техники может адаптировать относительные количества ацилглицерина, стерина, лецитина, этанола и воды в гомогенных масляных фазах или обращенных мицеллярных системах для получения жидкости с требуемыми свойствами, таких как, например, внешний вид, вязкость, и/или концентрацию активного агента.

Примеры количеств для различных компонентов биосовместимой обращенной мицеллярной системы, содержащей циано-мостиковые координационные полимеры, полученные в соответствии с изобретением, следующие:

Обращенная мицеллярная система может содержать от 1 до 30%, предпочтительно от 1 до 20%, в частности от 5 до 15% лецитина.

Обращенная мицеллярная система может содержать от 0,1 до 20%, предпочтительно от 1 до 20%, в частности от 5 до 15% воды.

Обращенная мицеллярная система может содержать от 5 до 20%, предпочтительно от 5 до 15% спиртов, включая этанол.

Обращенная мицеллярная система может содержать от 0,82 до 4,5% стерина.

Обращенная мицеллярная система может содержать от 30 до 90%, предпочтительно от 50 до 90% ацилглицерина.

Кроме того, количество полученных циано-мостиковых координационных полимеров более предпочтительно составляет от 0,4 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 5%, более предпочтительно 1-2% по массе от общего количества воды и циано-мостиковых координационных полимеров в пределах системы.

Специалисты в данной области техники адаптируют количество компонентов в биосовместимых обращенных мицеллярных системах, содержащих предшественники и, следовательно, гомогенные фазы на масляной основе и водные растворы, содержащие предшественники металлов, для получения предпочтительных количеств, как указано выше.

Если не указано иное, процентные значения, используемые в настоящем изобретении, представляют собой массовые проценты по отношению к общей массе названных соединений или обращенной мицеллярной системы.

В настоящем изобретении термин обращенная мицеллярная система относится к системе с обращенной фазой, содержащей водную фазу, диспергированную в масляной фазе. Предпочтительно система с обращенной фазой включает обращенные или обращенные набухшие мицеллы, но они могут быть организованы в более упорядоченные изотропные структуры, такие как микроэмульсия вода-в-масле или анизотропные структуры, такие как кубические, гексагональные, слоистые организации.

Циано-мостиковые металлические наночастицы.

Согласно способу изобретения, описанному выше, таким образом, получали циано-мостиковые металлические наночастицы.

Другое воплощение изобретения относится к биосовместимой обращенной мицеллярной системе, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол, циано-мостиковые металлические наночастицы, воду, причем указанная биосовместимая обращенная мицеллярная система не содержит стабилизирующего агента. Более конкретно, биосовместимую обращенную мицеллярную систему можно получить по способу, подробно описанному в данном документе.

Как упоминалось выше, количества различных компонентов биосовместимой обращенной мицеллярной системы, содержащей циано-мостиковые координационные полимеры, более конкретно полученные в соответствии с изобретением, являются следующими:

Кроме того, количество полученных циано-мостиковых координационных полимеров более предпочтительно составляет от 0,4 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 5%, более предпочтительно 1-2% от общего количества воды и циано-мостиковых координационных полимеров в пределах системы.

В соответствии с другим воплощением изобретение относится к композиции, содержащей биосовместимую обращенную мицеллярную систему по изобретению. Композиция более конкретно используется для лечения или диагностики, как описано ниже. В соответствии с конкретным воплощением изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей биосовместимую обращенную мицеллярную систему по изобретению в фармацевтически приемлемом носителе или подложке.

- 9 042836

Более конкретно, циано-мостиковые металлические наночастицы, входящие в биосовместимую обращенную мицеллярную систему в соответствии с изобретением, преимущественно стабилизировались обращенной мицеллярной системой. Таким образом, циано-мостиковые металлические наночастицы, содержащиеся в нем, не требуют специального стабилизирующего агента.

Термин стабилизирующий агент относится к любому соединению, способному стабилизировать наночастицы, более конкретно их размер. Обычно стабилизирующим агентом являются полиэтиленгликоли (ПЭГ) или их производные, такие как ПЭГ-амин или полисахариды, такие как декстраны.

В настоящем изобретении термин циано-мостиковые металлические наночастицы относится к соединениям в форме наночастиц (размер наночастиц предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 100 нм), включающим металлический катион Mp+ и цианометаллатные анионы [M'(CN)_n]^q-, как определено выше.

Более конкретно, циано-мостиковые металлические наночастицы содержат M'-CN-М связи, такие как Fe(II)-CN-Fe(III), Fe(II)-CN-Zn(II), Fe (II)-CN-Mn(II), Fe(II)-CN-[Fe(III)Mn(II)] или Fe(II)-CN[Mn(II)Zn(II)].

Количество CN-групп может варьироваться от 4 до 8, в зависимости от используемого катиона переходного металла. Например, число групп CN составляет 4 с никелем, 6 - с железом и 8 - с молибденом.

Термин циано-мостиковые металлические наночастицы также включает РВ и любые РВА.

Термин наночастицы в соответствии с изобретением относится, в частности, к частицам, размер которых составляет от 0,5 до 20 нм, предпочтительно от 1 до 10 нм, более предпочтительно от 1 до 5 нм. Например, наночастицы РВ в обращенных мицеллярных системах, приготовленные в соответствии с изобретением (см. образец А примеров), распознаются с помощью просвечивающей электронной микроскопии (упоминается как ТЕМ), что позволяет утверждать, что наночастицы РВ согласно изобретению более конкретно имеют диаметр в диапазоне от 1 до 5 нм.

Области применения

Циано-мостиковые координационные полимеры обладают собственными вакансиями, которые могут обеспечить сорбцию ионных соединений. В зависимости от природы этих ионных соединений области применения довольно широки.

Одной из целей изобретения является связывание катионов радионуклидов в циано-мостиковых металлических наночастицах в органических тканях, что называется выведением.

В частности, можно рассмотреть вариант выведения цезия. Многие циано-мостиковые металлические наночастицы могут использоваться для выведения с различной эффективностью (Vincent, 2014). Традиционными циано-мостиковыми металлическими наночастицами являются РВ, которые, как известно, эффективно выводят цезий (McCargar, 1988 и Henge, 2000). РВ не всасывается при пероральном введении, а так называемый Radiogardase® представляет собой коммерческий препарат для выведения цезия. При этом, как упоминалось ранее, частицы РВ остаются в желудочно-кишечном тракте, ожидая связывания атомов цезия, которые следуют по пути калия. Наночастицы РВ в обращенной мицеллярной системе в соответствии с изобретением могут значительно повысить, в частности, путем перорального введения, сорбцию цезия с меньшим количеством доз и, следовательно, предотвратить нежелательные побочные эффекты.

Соответственно, целью изобретения является биосовместимая обращенная мицеллярная система, содержащая циано-мостиковые металлические наночастицы в соответствии с настоящим изобретением, в которой биосовместимая обращенная мицеллярная система или циано-мостиковые металлические наночастицы, содержащиеся в ней, используются для замещения и/или связывания радионуклида и/или катиона металла.

Термины катионы радионуклидов и катионы металлов в настоящем изобретении относятся к любой химической форме указанных катионов радионуклидов и металлов. Например, катионы радионуклидов и/или металлов, которые замещаются и/или захватываются в соответствии с настоящим изобретением, могут быть в ионной форме, необязательно по меньшей мере с одним контр-анионом или в комплексе по меньшей мере с одним другим лигандом, сольватированными или в форме оксида, перед замещением или связыванием.

В соответствии с настоящим изобретением замещение и производные этого термина относятся к замене одного или нескольких атомов из циано-мостиковых металлических наночастиц одним или несколькими радионуклидами и/или металлическим катионом (катионами) в среде. Более конкретно, термин замещение используется для катионов гадолиния и марганца.

Согласно изобретению, связывание и производные этого термина относятся к захвату одного или нескольких атомов одной или несколькими вакансиями циано-мостиковых металлических наночастиц в среде. Более конкретно, термин связывание используется для катионов цезия и таллия.

Например, биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или содержащиеся в ней циано-мостиковые металлические наночастицы могут быть использованы для замещения катионом металла, что, таким образом, способствует выделению катиона металла, содержащегося в теле пациента. Указанный металлический катион может являться результатом, например, внешней интоксикации (воздействие катиона металла) или патогенеза, вызывающего накопление катионов в теле пациента.

- 10 042836

Термин выведение используется в настоящем изобретении в связи с катионом радионуклидов для того, чтобы обозначить устранение по меньшей мере части указанного радионуклидного катиона из тела пациента.

В одном воплощении биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или циано-мостиковые металлические наночастицы, входящие в нее в соответствии с изобретением, или композиция, содержащая ее, используются для выведения по меньшей мере одного радионуклидного катиона и/или лечения по меньшей мере одной интоксикации катионом металла организма пациента. В этом воплощении выведение или лечение интоксикации включает в себя замещение и/или связывание катиона металла и/или радионуклида с использованием биосовместимой обращенной мицеллярной системой по изобретению или содержащимися в ней циано-мостиковыми наночастицами металла и элиминирование и/или экскрецию замещенного и/или связанного катиона металла или радионуклида из организма пациента. В предпочтительном воплощении экскреция осуществляется через естественные пути, такие как моча или кал.

В настоящем изобретении термины лечения или выведения относятся к любому профилактическому и/или лечебному действию, которое способно подавлять или уменьшать длительность или интенсивность любого симптома из-за воздействия катиона радионуклида и/или металла или улучшать любым образом состояние здоровья или комфорт пациента.

В одном воплощении катион металла или радионуклида является токсичным для пациента, или количество указанного катиона металла или радионуклида, присутствующего у пациента, является токсичным.

Термин радионуклидный катион или катион радиоактивного нуклида относится к катиону атома с неустойчивым ядром, характеризуемому избыточной энергией, доступной для передачи либо вновь возникающей частице излучения в ядре, либо посредством внутренней конверсии. Считается, что во время этого процесса радионуклидный катион подвергается радиоактивному распаду, что приводит к выбросу гамма-лучей и/или субатомных частиц, таких как альфа- или бета-частицы.

В зависимости от природы циано-мостиковых металлических наночастиц, входящих в обращенную мицеллярную систему, указанная система подходит для выведения катионов любого типа радионуклидов. Если радионуклидный катион является специфическим изотопом элемента, обращенная мицеллярная система не обязательно будет более избирательно замещать радиоактивный изотоп по сравнению с другими изотопами того же элемента.

В воплощениях изобретения катион радионуклидов выбирают из группы, состоящей из плутония, например ²³⁸Pu, ²³⁹Pu или ²⁴⁰Pu, америция, например ²⁴¹Am, урана, например ²³³U, ²³⁴U, ²³⁵U или ²³⁸U, цезия, например ¹³⁴Cs, ¹³⁵Cs или ¹³⁷Cs, таллия, например ²⁰¹Tl или ²⁰⁴Tl, индия, например ^In, стронция, например ⁸⁵Sr, ⁸⁹Sr или ⁹⁰Sr, молибдена, например ⁹⁹Мо или ¹⁰⁰Мо, свинца, например ²¹⁰Pb, хрома, например ⁵¹Cr, полония, например ²¹⁰Ро, кобальта, например ⁵⁷Со, ⁵⁸Со или ⁶⁰Со, меди, например ⁶⁴Cu или ⁶⁷Cu, галлия, например ⁶⁷Ga, технеция, например ^99mTc, и продуктов их распада. Радионуклидный катион является, более предпочтительно, цезием, таллием или некоторыми катионами лантанидов.

Селективность обращенной мицеллярной системы в соответствии с изобретением при замещении или связывании катионов радионуклидов и/или металлов связана с селективностью катионов металлов в циано-мостиковых металлических наночастицах.

Соответственно, циано-мостиковые металлические наночастицы предпочтительно являются селективными в отношении двух основных атомов, таких как цезий (¹³⁵Cs или ¹³⁷Cs) и таллий (²⁰¹Tl или ²⁰⁴Tl).

В качестве примера, известно, что РВ подходит для связывания цезия и/или таллия. Соответственно, когда циано-мостиковые металлические наночастицы, входящие в биосовместимую обращенную мицеллярную систему по изобретению, представляют собой наночастицы РВ, биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или содержащиеся в ней наночастицы РВ используются для захвата по меньшей мере одного из цезия или таллия.

Катион металла, который может быть замещен и/или связан циано-мостиковыми металлическими наночастицами в соответствии с изобретением, может представлять собой любой катион металла. Например, катион металла может представлять собой катион переходного металла, катион тяжелого металла, катион лантанида или катион щелочного металла.

В одном воплощении катион металла, который может быть замещен и/или связан, выбран из железа, алюминия, ртути, свинца, мышьяка, кадмия, цезия, меди, золота, бериллия, висмута, кобальта, хрома, никеля, протактиния, полония, серебра, платины, сурьмы, селена, олова, технеция, титана, цинка, марганца и таллия. В конкретном воплощении катион металла представляет собой цезий.

В одном воплощении биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или содержащиеся в ней циано-мостиковые металлические наночастицы или композиция, их содержащая, используются для уменьшения дозы кумулятивного излучения, доставляемой в ткани интернализованными катионами радионуклидов. Действительно, единственной возможностью является выведение катионов радионуклидов путем их связывания, чтобы облегчить их выделение естественными способами, такими как моча или кал. В соответствии с конкретным воплощением изобретения биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или содержащиеся в ней циано-мостиковые металлические нано- 11 042836 частицы или композиция, содержащая их, предназначены для снижения риска развития заболеваний изза кумулятивной дозы облучения, передаваемой в ткани катионами радионуклидов.

В соответствии с конкретным воплощением биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или содержащиеся в ней циано-мостиковые металлические наночастицы или композиция, содержащая их, предназначены для лечения по меньшей мере одного заболевания, связанного с накоплением и/или передозировкой по меньшей мере одного радионуклидного катиона у пациента, нуждающегося в этом.

Заболевания (или патологии), связанные с накоплением и/или передозировкой по меньшей мере одного радионуклидного катиона, могут варьироваться в зависимости от радиационного воздействия (продолжительности и/или количества), могут включать желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота или рвота, симптомы, связанные, например, с предрасположенностью к инфекции или кровотечениям, неврологические расстройства или различные виды злокачественных новообразований (например, лейкозы или рак щитовидной железы).

Воздействие катионов радионуклидов и, таким образом, накопление и/или передозировка катионами радионуклидов могут иметь различное происхождение, например от поражения работников атомной отрасли при разрушении защитной оболочки перчаточной камеры, до контаминации множества людей широким распространением катионов радионуклидов в окружающей среде, таким как: инцидент/авария или стихийное бедствие, влияющие на исследовательские объекты, производственные объекты, объекты эксплуатации или хранения ядерных материалов, военный конфликт с применением ядерного оружия, оружие, содержащее радионуклидные катионы, террористический акт, направленный на эти объекты или характеризующийся взрывным устройством, рассеивающим катионы радионуклидов, называемым грязная бомба.

Катионы интернализованных радионуклидов являются высокотоксичными и могут вызывать как острые, так и хронические лучевые поражения. Наиболее часто встречающиеся нуклиды в этих сценариях включают катионы актинидов, такие как америций, плутоний или уран, и катионы переходных металлов, такие как цезий или стронций. После интернализации в организме нуклид распределяется в различных тканях и/или органах (например, в легких, мышцах, кости и/или печени).

В конкретном воплощении циано-мостиковые металлические наночастицы, входящие в биосовместимую обращенную мицеллярную систему по изобретению, представляют собой наночастицы РВ. Биосовместимая обращенная мицеллярная система согласно изобретению или наночастицы РВ, содержащаяся в ней, или композиция, содержащая ее, используется для выведения по меньшей мере одного из цезия или таллия или для лечения по меньшей мере одного заболевания, связанного с накоплением и/или передозировкой цезием или таллием у пациента, нуждающегося в этом.

Пациентом, которого нужно лечить, может быть любое млекопитающее, не являющееся человеком или человек, а более конкретно дети.

Другой целью изобретения является биосовместимая обращенная мицеллярная система по изобретению или содержащиеся в ней циано-мостиковые металлические наночастицы, или композиция, содержащая их, используется в качестве контрастного агента и/или в качестве диагностического агента.

Циано-мостиковые наночастицы металлов хорошо известны как контрастный агент для магнитнорезонансной томографии (MRI) и визуализирующий агент для сцинтиграфии. При доставке через слизистую может быть увеличено поглощение и/или качество циано-мостиковых металлических наночастиц внутри организма, что может улучшить качество изображений, полученных методами визуализации. В частности, для использования MRI были исследованы контрастный агент на основе марганца (Pan, 2011, Massaad, 2011 и Zhu, 2015) и контрастный агент на основе гадолиния (Mohs, 2007 и Zhou, 2013). Однако оба эти типа довольно токсичны при определенном уровне дозы, и вводимые количества должны быть уменьшены. Таким образом, применение циано-мостиковых металлических наночастиц, содержащих ионы Mn²⁺ и Gd³⁺ в обращенной мицеллярной системе, должно:

(i) улучшить значения продольной релаксации, позволяющие вводить контрастный агент в более низких дозах и/или (ii) улучшить фармакокинетику за счет увеличения времени циркуляции в организме и/или (iii) уменьшить токсичность.

Кроме того, преимущество использования трансмукозальной системы заключается в прохождении через гематоэнцефалический барьер. Более конкретно, циано-мостиковые металлические наночастицы в обращенной мицеллярной системе действительно могут обеспечивать визуализацию мозга.

В зависимости от природы катиона металла, участвующего в циано-мостиковой металлической сети, соединения, представляющие магнитные свойства, интересные для способов визуализации (такие как MRI), могут быть сформированы в обращенной мицеллярной системе.

В соответствии с конкретным воплощением циано-мостиковые металлические наночастицы, входящие в систему обращенной мицеллы по изобретению, представляют собой гадолиний- или марганецзамещенные (содержащие) наночастицы РВ и могут предпочтительно использоваться в качестве контрастного агента и/или в качестве диагностического агента.

Контрастным агентом может быть магнитный контрастный агент (например, как для MRI), средст- 12 042836 во визуализации для сцинтиграфии, спектроскопический контрастный агент или микроскопический контрастный агент. В этом отношении контрастный агент может использоваться как инструмент или агент для диагностики.

Другой задачей изобретения является способ визуализации по меньшей мере части по меньшей мере одного органа пациента, включающий введение биосовместимой обращенной мицеллярной системы по изобретению или циано-мостиковых металлических наночастиц, входящих в нее, или композиции, содержащей их. Указанный способ формирования изображения преимущественно дополнительно включает стадию обнаружения излучаемого излучения и/или сигнала и предпочтительно стадию формирования изображения посредством него.

Другой целью изобретения является использование биосовместимой обращенной мицеллярной системы по изобретению или содержащихся в ней циано-мостиковых металлических наночастиц или композиции, содержащей их, при получении композиции, которая должна использоваться в способе визуализации и/или диагностики.

Количество обращенной мицеллярной системы, которую нужно вводить для реализации способа формирования изображения, может быть легко адаптировано любым специалистом в данной области в зависимости от количества циано-мостиковых металлических наночастиц, области (областей) для визуализации с помощью данного способа визуализации, и используемой техники визуализации.

Способ визуализации может быть, например, сцинтиграфией или MRI. В одном воплощении способ визуализации представляет собой сцинтиграфию костей, почек, печени, головного мозга и/или легких. Термин контрастный агент относится в настоящем изобретении к агенту, который может быть преимущественно использован в способе визуализации для улучшения количества и/или качества испускаемого излучения и/или сигнала или изображения, сформированного из него.

Другим объектом изобретения является, таким образом, обращенная мицеллярная система для использования в качестве контрастного агента в соответствии с изобретением, где контрастный агент используется в сцинтиграфии и/или MRI.

Контрастный агент также может быть использован для изучения почечной перфузии и/или функции мочевыводящих путей или для определения скорости клубочковой фильтрации.

Способ визуализации согласно изобретению может быть частью диагностического способа для определения патологии, предпочтительно патологии визуализированной области, например патологии кости, почки, мозга и/или легкого. Термин диагностический агент относится в настоящем изобретении к агенту, который может быть преимущественно использован для определения наличия патологии или риска развития патологии, например патологии костей, почек, мозга и/или легких.

Введение обращенных мицеллярных систем.

Обращенные мицеллярные системы согласно изобретению способны абсорбироваться через слизистую оболочку и векторизовать циано-мостиковые металлические наночастицы в защищенной форме в любые ткани и/или органы организма.

Обращенную мицеллярную систему можно вводить различными путями. В предпочтительном воплощении изобретения обращенную мицеллярную систему вводят местным, пероральным или трансмукозальным путем.

При использовании в данном документе термины слизистая оболочка и слизистый относятся к слизистой ткани, такой как респираторная, пищеварительная или генитальная ткань. Трансмукозальная доставка, доставка в слизистую оболочку, введение через слизистую оболочку и аналогичные термины, используемые в данном документе, относятся к введению композиции через ткань слизистой оболочки. Трансмукозальная доставка, доставка через слизистую оболочку, введение через слизистую оболочку и аналогичные термины включают, без ограничения указанным, доставку композиции через бронхи, десну, лингвальную, носовую, оральную, буккальную, пищеводную, вагинальную, ректальную и желудочно-кишечную слизистую ткань.

В конкретном воплощении введение слизистой оболочки происходит через с буккальную слизистую ткань.

Согласно другому воплощению обращенная мицеллярная система по изобретению может вводиться перорально для активного применения в желудочно-кишечном тракте. Более конкретно это подходит для частиц РВ по изобретению.

Обращенную мицеллярную систему можно вводить в соответствии с изобретением в любое время относительно воздействия и/или контаминации металлическим и/или радионуклидным катионом (катионами).

В одном воплощении обращенная мицеллярная система вводится превентивно, что означает до воздействия и/или контаминации радионуклеотидным и/или металлическим катионом (катионами).

В другом воплощении обращенная мицеллярная система вводится в первый день, предпочтительно в первые часы, в частности в первые 20 минут, после воздействия и/или контаминации радионуклеотидным и/или металлическим катионом (катионами).

В другом воплощении обращенная мицеллярная система вводится более чем через 24 часов, предпочтительно более чем через 48 часов, в частности более чем через 96 часов, после окончания воздейст- 13 042836 вия радионуклеотидным и/или металлическим катионом (катионами).

Обращенная мицеллярная система по изобретению может быть эффективной для выведения радионуклидного катиона, когда лечение начинается сразу через 1 час, 4 дня после и даже через 7 дней после контаминации, предпочтительно внутренней контаминации.

Практикующий специалист сможет адаптировать количество ежедневных введений, количество вводимых веществ, частоту введения и/или момент начала лечения в зависимости от количества активного агента, присутствующего в обращенной мицеллярной системе, и тип и интенсивность загрязнения катионом металла или радионуклида.

В воплощении, при котором биосовместимая обращенная мицеллярная система используется для лечения патологии, связанной с накоплением по меньшей мере одного катиона металла у пациента, нуждающегося в этом, патология не обязательно инициируется воздействием указанного катиона металла. Патология также может быть связана с хроническим воздействием катиона металла.

Биосовместимая обращенная мицеллярная система может иметь вид композиции, которая может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.

Другой целью изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемую подложку или носитель и биосовместимую обращенную мицеллярную систему по изобретению.

Термин фармацевтически приемлемые подложка или носитель относится к любому фармацевтически приемлемым эксципиенту, среде или носителю, хорошо известным специалисту в данной области техники. Могут также использоваться другие добавки, хорошо известные специалисту в данной области техники, такие как стабилизаторы, осушители, связующие вещества или буферы рН. Предпочтительные эксципиенты в соответствии с изобретением способствуют прилипанию готового продукта к слизистой оболочке.

Согласно конкретным воплощениям фармацевтическая композиция представляет собой капсулу, каплет, аэрозоль, спрей, раствор, мягкую эластичную желатиновую капсулу или сироп.

В соответствии с изобретением термин включает(включают) или включающий может быть в целом интерпретирован так, что включены все конкретно упомянутые признаки и любые необязательные дополнительные и неуказанные признаки; его также можно интерпретировать более конкретно как выражение состоит из, в которое включены только указанные признаки, если не указано иное.

Настоящее изобретение включает конкретные воплощения, как описано выше, и любую их комбинацию.

В настоящем изобретении процентные значения представляют собой массовые процентные значения, если не указано иное.

Термин вокруг или около относится к диапазону от ± 10% от значения.

Следующие примеры приведены только как иллюстративные, а не ограничивающие изобретение.

Примеры

Пример 1. Наночастицы гексацианометаллата переходного металла получали in situ и стабилизировали в обращенной мицеллярной системе.

Получение образца А.

А1: 0,11 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,89 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

А2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и перемешивание с магнитной мешалкой проводили при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы (или гомогенной фазы на основе масла).

A3: 1,20 г А1 добавляли к 8,80 г А2 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд, чтобы получить изотропную и гомогенную обращенную мицеллярную фазу, содержащую первый предшественник РВ.

А4: 0,15 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 9,85 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

А5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

А6: 1,20 г А4 добавляли к 8,80 г А5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВ.

- 14 042836

А: 2,00 г A3 и 2,00 г А6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц in situ PB.

Другая обращенная мицеллярная система без какого-либо активного соединения или предшественника была приготовлена следующим образом: 1,20 г воды для ВЭЖХ добавляли к 8,80 г А2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной системы (образец А7).

Получение образца В.

В1: 0,04 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида цинка с чистотой выше 98% растворяли в 9,96 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

В2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

В3: 1,20 г В1 добавляли к 8,80 г В2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВА.

В4: 0,07 г коммерчески доступного гексацианоферрата калия (III) с чистотой выше 99% растворяли в 9,93 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

В5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

В6: 1,20 г В4 добавляли к 8,80 г В5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВА.

В: 2,00 г В3 и 2,00 г В6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца С.

С1: 0,06 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% растворяли в 9,94 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

С2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

С3: 1,20 г С1 добавили к 8,80 г С2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВА.

С4: 0,07 г коммерчески доступного гексацианоферрата калия (III) с чистотой выше 99% растворяли в 9,93 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

С5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

С6: 1,20 г С4 добавляли к 8,80 г С5 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд, чтобы получить изотропную и гомогенную обращенную мицеллярную фазу, содержащую второй предшественник РВА.

С: 2,00 г С3 и 2,00 г С6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца D (5%)

D1: 0,008 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% и 0,199 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,793 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

D 2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, раство- 15 042836 ряли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли

5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

D3: 1,20 г D1 добавляли к 8,80 г D2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВА.

D4: 0,317 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 9,683 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

D5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

D6: 1,20 г D4 добавляли к 8,80 г D5 при комнатной температуре и смесь перемешивали с помощью вихревой мешалки в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВА.

D (5%): 4,00 г D3 и 4,00 г D6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца D (10%)

D1: 0,016 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% и 0,188 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,796 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке,

D2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

D (10%): 4,00 г D3 и 4,00 г D6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца D (25%)

D1: 0,040 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% и 0,157 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,803 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

D5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, раство- 16 042836 ряли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли

D (25%): 4,00 г D3 и 4,00 г D6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца D (50%)

D1: 0,080 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% и 0,105 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,815 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

D (50%): 4,00 г D3 и 4,00 г D6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца D (75%)

D1: 0,120 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% и 0,052 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,828 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

D (75%): 4,00 г D3 и 4,00 г D6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Получение образца Е.

Е1: 0,06 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида марганца с чистотой выше 99% растворя-

- 17 042836 ли в 9,94 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Е2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

Е3: 1,20 г Е1 добавляли к 8,80 г Е2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВА.

Е4: 0,04 г коммерчески доступного тетрагидрата хлорида цинка с чистотой выше 98% растворяли в 9,96 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Е5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

Е6: 1,20 г Е4 добавляли к 8,80 г Е5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВА.

Е7: 0,07 г коммерчески доступного гексацианоферрата калия (III) с чистотой выше 99% растворяли в 9,93 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Е8: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

Е9: 1,20 г Е7 добавляли к 8,8 г Е8 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВА.

Е: 2,00 г Е3, 2,00 г Е6 и 4,00 г Е9 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Пример 2. Наночастицы тетрацианометаллата переходного металла в обращенной мицеллярной системе.

Получение образца F.

F1: 0,06 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,94 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

F2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 5.75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

F3: 1,20 г F1 добавляли к 8,80 г F2 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд, чтобы получить изотропную и гомогенную обращенную мицеллярную фазу, содержащую первый предшественник РВА.

F4: 0,07 г коммерчески доступного тетрацианониколата калия с чистотой выше 99% растворяли в 9,93 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

F5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

F6: 1,20 г F4 добавляли к 8,80 г F5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВА.

F: 2,00 г F3 и 2,00 г F6 вместе встряхивают в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Пример 3. Наночастицы октацианометаллата переходного металла в обращенной мицеллярной системе.

- 18 042836

Получение образца G.

G1: 0,11 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,89 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

G2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 5.75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

G3: 1,20 г G1 добавляли к 8,80 г G2 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд для того, чтобы получить изотропную и гомогенную обращенную мицеллярную фазу, содержащую первый предшественник РВА.

G4: 0,09 г молибдена или октацианида вольфрама растворяли в 9,91 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

G5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

G6: 1,20 г G4 добавляли к 8,80 г G5 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд, чтобы получить изотропную и гомогенную обращенную мицеллярную фазу, содержащую второй предшественник РВА.

G: 2,00 г G3 и 2,00 г G6 вместе встряхивают в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Пример 4. Наночастицы гексацианометаллата лантанида получали in situ и стабилизировали в обращенной мицеллярной системе.

Получение образца Н.

H1: 0,09 г коммерчески доступного гексагидрата нитрата гадолиния (III) с чистотой выше 99,9% растворяли в 9,91 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Н2: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

Н3: 1,20 г H1 добавляли к 8,80 г Н2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВА.

Н4: 0,07 г коммерчески доступного гексацианоферрата калия с чистотой выше 99% растворяли в 9,93 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Н5: 1,50 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,30 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,25 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Затем добавляли 5,75 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

Н6: 1,20 г Н4 добавляли к 8,80 г Н5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВА.

Н: 2,00 г Н3 и 2,00 г Н6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВА in situ.

Пример 5. Визуальные наблюдения полученных in situ и стабилизированных циано-мостиковых металлических наночастиц в обращенной мицеллярной системе.

После формирования in situ циано-мостиковых металлических наночастиц визуальные наблюдения показывают, что все образцы являются стабильными, гомогенными и изотропными. Наблюдается уникальная фаза и отсутствует мутность.

Пример 6. Характеризация с помощью FTIR образования наночастиц на основе циано-мостиковых металлов in situ в обращенной мицеллярной системе.

Образцы А, В, С, D и Е могут быть охарактеризованы путем проведения измерений в инфракрасном спектре. Этот метод использовался для анализа валентных колебаний и связывающих колебаний связей M'-CN-M, которые являются сигнатурами образования наночастиц. В частности, валентные колебания CN наблюдаются в области волнового числа 2000-2100 см^-1.

- 19 042836

В случае образца А связи Fe(II)-CN-Fe(III) индуцируется один пик, а валентное колебание детектируется при 2086 см^-1, как сообщается Ghosh, 1974 и Ellis, 1981.

В случае образца В связи Fe(III)-CN-Zn(II) индуцируется единый широкий пик, и валентное колебание обнаруживается при 2092 см^-1, как сообщалось Denisova, 2009 и Vincent, 2014.

В случае образца С связи Fe(III)-CN-Mn(II) индуцируется тонкий пик, и валентное колебание обнаруживается при 2071 см^-1, как сообщалось Chugh, 2012.

Спектры FTIR показаны на фиг. 2 и 3.

Пример 7. Характеризация в УФ-видимом спектре полученных in situ и стабилизированных наночастиц РВ в обращенной мицеллярной системе.

Образец А является единственным образцом, который может быть охарактеризован с помощью метода измерения в УФ-видимом спектре. Действительно, циано-мостиковые металлические наночастицы РВ поглощают в видимой области. Это связано с межклеточным переносом заряда между Fe²⁺ и Fe³⁺ через связь CN при длине волны от 685 до 695 нм (Riter, 1998, Uemura, 2004). Спектры поглощения представлены на фиг. 4.

Пример 8. Характеризация с помощью микроскопа полученных in situ и стабилизированных наночастиц РВ в обращенной мицеллярной системе.

Образец А анализировали с помощью микроскопии (ТЕМ), чтобы выделить присутствие и структуру наночастиц. Микроскопические изображения показаны на фиг. 5. В условиях изобретения различимы частицы размером менее 5 нм. Частицы более 5 нм должны быть хорошо видны, поэтому имеющиеся наночастицы в образце А имеют диаметр от 1 до 5 нм.

Пример 9. Исследование адсорбции цезия in vitro с использованием коммерческих или in situ полученных РВ-наночастиц в обращенной мицеллярной системе.

Исследование in vitro было достигнуто с использованием двух разных систем. Цель заключалась в сравнении эффективности поглощения цезия разными наночастицами РВ.

Первая тестируемая система является сравнительной и является суррогатом Radiogardase® с использованием доступного коммерческого РВ в обращенной мицеллярной системе.

Вторая тестируемая система содержит наночастицы РВ, полученные и стабилизированные в обращенной мицеллярной системе согласно изобретению.

Получение образца I.

30,00 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 26,00 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Затем в этих же условиях растворяли 5,00 г бета-ситостерина. Добавляли 129,00 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы. В конце концов, 10,00 г воды для ВЭЖХ добавляли для образования гомогенной обращенной мицеллярной системы. Затем 0,04 г коммерческого РВ диспергировали в гомогенной обращенной мицеллярной системе при комнатной температуре и перемешивали на вихревой мешалке.

Получение образца J.

J1: 0,11 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 9,89 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

J2: 15,00 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1300 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 2,50 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 64,50 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

J3: 5,00 г J1 добавляли к 95,00 г J2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВ.

J4: 0,15 г коммерчески доступного гексацианоферрата натрия с чистотой выше 99% растворяли в 9,85 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

J5: 15,00 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1300 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 2,50 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 64,50 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием маслянистой гомогенной фазы.

J6: добавляли 5,00 г J4 к 95,00 г J5 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд, чтобы получить изотропную и гомогенную обращенную мицеллярную фазу, содержащую второй предшественник РВ.

J: 100,00 г J3 и 100,00 г J6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВ in situ.

Получение цезийсодержащих образцов K.

- 20 042836

K1: 0,4 молшл-1 из Cs ⁺ получали путем растворения 0,004 г CsCl с чистотой выше 99%, в 44,996 г воды для ВЭЖХ.

K2: 1,0 молшл-1 из Cs⁺ получали растворением 0,008 г CsCl с чистотой выше 99%, в 44,992 г воды для ВЭЖХ.

K3: 2,0 молшл-1 из Cs⁺ получали растворением 0,016 г CsCl с чистотой выше 99%, в 44,984 г воды для ВЭЖХ.

K4: 4,0 молшл’¹ из Cs⁺ получали растворением 0,034 г CsCl с чистотой выше 99%, в 44,966 г воды для ВЭЖХ.

K5: 6,0 моль^л-1 из Cs⁺ получали растворением 0,050 г CsCl с чистотой выше 99%, в 44,950 г воды для ВЭЖХ.

Опыт состоял в контакте 24,00 г образцов I и J с 7,00 г каждого из пяти образцов K.

Индуцировались двухфазные системы, которые непрерывно перемешивали в течение 24 часов в закрытых сосудах. После 24-часового перемешивания все двухфазные системы центрифугировали для восстановления водных фаз, содержащих оставшиеся ионы цезия. Затем концентрации цезия анализировали с использованием ионной хроматографии, чтобы показать сорбцию цезия для различных начальных концентраций Cs, так называемые изотермы, показанные на фиг. 6. Результаты показывают, что полученные in situ и стабилизированные наночастицы РВ более эффективны, чем коммерческий РВ для адсорбции цезия.

В следующей табл. 1 приведены примеры, подробно описанные выше.

Таблица 1

In situ синтез циано-мостиковых металлических наночастиц
Образец	Первый предшественник(и)	Второй предшественник(и)	Короткая формула наночастиц
А	FeCE, 6Н₂О	Na4[Fe(CN)₆l’ ЮН₂О	Fe[Fe(CN)₆]
В	ZnCl₂,4Н₂О	K₃[Fe(CN)₆]	Zn[Fe (CN)₆]
С	МпС1₂, 4Н₂О	K₃[Fe(CN)₆]	Mn[Fe (CN)₆]
D (5%)	5% МпС1₂ + 95% FeCE	Na4[Fe(CN)₆]’ ЮН₂О	MnFe[Fe (CN)₆]
D (10%)	10% МпС1₂ + 90% FeCE	Na4[Fe(CN)₆]’ ЮН₂О	MnFe[Fe (CN)₆]
D (25%)	25% МпС1₂ + 75% FeCE	Na4[Fe(CN)6]’ ЮН₂О	MnFe[Fe (CN)₆]
D (50%)	50% МпС1₂ + 50% FeCE	Na4[Fe(CN)₆]’ ЮН₂О	MnFe[Fe(CN)₆]
D (75%)	75% МпС1₂ + 25% FeCE	Na4[Fe(CN)₆]’ ЮН₂О	MnFe[Fe (CN)₆]
Е	50% МпС1₂ + 50% ZnCl₂	K₃[Fe(CN)₆]	MnZn[Fe(CN)₆]
F	FeCE, 6Н₂О	K₂[Ni(CN)₄]	Fe[Ni (CN)₆]
G	FeCE, 6Н₂О	[Mo orW](CN)₈	Fe[Mo (CN)₆]
Н	Gd(NO₃)₃,6Н₂О	K₃[Fe(CN)₆]	Gd[Fe (CN)61
In vitro исследование поглощения цезия на циано-мостиковых металлических наночастицах
I			Fe [Fe(CN)₆] Коммерческая ПБ
J	FeCl₃	Na 4 [Fe(CN)₆]	Fe [Fe(CN)₆]
К	Водные растворы хлорида цезия

Пример 10. In vivo изучение инкубации цезия с помощью in situ полученных циано-мостиковых металлических наночастиц РВ в обращенной мицеллярной системе.

Получение образца L.

L1: 0,17 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 3,83 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

L2: 3,60 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 3,24 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,90 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 26,10 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

L3: 2,16 г L1 добавляли к 33,84 г L2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВ.

L4: 0,23 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 3,77 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

L5: 3,60 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 3,24 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,90 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 26,10 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

L6: 2,16 г L4 добавляли к 33,84 г L5 при комнатной температуре и смесь перемешивали с помощью вихревой мешалки в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВ.

- 21 042836

L: 35,00 г L3 и 35,00 г L6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВ in situ.

Получение образца М.

M1: 0,34 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), с чистотой выше 97%, растворяли в 3,66 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

М2: 1,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,08 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,30 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 8,70 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

М3: 0,72 г M1 добавляли к 11,28 г М2 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВ.

М4: 0,45 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 3,55 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

М5: 1,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 1,08 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. 0,30 г бета-ситостерина растворяли в смеси в тех же условиях. Добавляли 8,70 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

М6: 0,72 г М4 добавляли к 11,28 г М5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВ.

М: 10,00 г М3 и 10,00 г М6 вместе перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВ in situ.

Материалы и методы.

После 3-дневной акклиматизации 16 неродственных крыс Sprague-Dawley в возрасте от 7 до 8 недель в начале обработки (т.е. 250 +/- 30 г массы тела) помещали в отдельные клетки для метаболизма, чтобы обеспечить разделенный сбор мочи и кала с постоянной температурой 22°DC и ежедневную диету, содержащую грануляты АО4С от S.A.F.E. и водопроводную воду ad libitum.

Все крысы были контаминированы с использованием внутрибрюшинного введения 500 мкг цезия. Обработку начинали через час после контаминации Cs (за исключением необработанных крыс группы А); крысам вводили в течение 4 дней образец L один раз в день (группа В) и два раза в день (группа D) или образец М два раза в день (группа С). Для трансбуккальных и ректальных путей крыс подвергали анестезии под газообразным изофлураном для обеспечения более воспроизводимого введения.

Мочу и кал для каждой крысы отдельно и кумулятивно собирали в течение 4 дней, а дозы цезия анализировали методом ICP-MS после минерализации.

Следующая табл. 2 показывает соответствующий план исследования этого исследования in vivo:

Таблица 2

Группы	А	В	С	D
Количество крыс	4	4	4	4
Идентификация агента для выведения		Образец L	Образец М	Образец L
Путь	желудочный зонд	буккальный	ректальный
Концентрация наночастиц РВ	1 мг/г	2 мг/г	1 мг/г
Доза на каждое введение	8 мг/кг	2 мг/кг	1 мг/кг
Продолжител ьность	один раз в день в течение 4 последовательных дней	два раза в день в течение 4 последовательных дней	два раза в день в течение 4 последовательных дней
Кумулятивная доза, получаемая крысой 250 г	8 мг	4 мг	2 мг

Процент извлеченного цезия в экскрементах для каждой группы показан на фиг. 7.

Эта фигура показывает, что наночастицы РВ, созданные в обращенной мицеллярной системе, усиливают экскрецию цезия в кал. В Le Gall et al. описаны близкие результаты эффективности при более низкой контаминации Cs и более высоких дозах РВ (Legall, 2006). Это говорит о том, что цианомостиковые металлические наночастицы РВ, полученные in situ в соответствии с изобретением, позволяют улучшить выведение цезия при более низкой дозе РВ.

Пример 11. In vivo исследование выведения цезия с помощью приготовленных in situ циано- 22 042836 мостиковых металлических наночастиц РВ в обращенной мицеллярной системе по сравнению с коммерчески доступной РВ.

Получение образца N.

N1: 6,00 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 5,40 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 1,50 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли к нему 43,50 г Peceol и перемешивали на магнитной мешалке при 700 об/мин и 37°С для образования гомогенной фазы на масляной основе.

N: 3,60 г воды для ВЭЖХ добавляли к 56,40 г N1 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы без каких-либо активных ингредиентов.

Получение образцов О, Р, Q, R.

О, Р, Q, R получали суспензией доступного коммерческого РВ в дистиллированной воде. Все образцы перемешивали на магнитной мешалке в течение 30 минут, чтобы получить суспензии РВ от 0,5 до 1 - 2 - 10 мг/г, соответственно.

Получение образца S.

S1: 0,06 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III) с чистотой выше 97% растворяли в 2,94 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре через 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

S2: 3,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 2,88 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,80 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 23,20 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

S3: 1,92 г S1 добавляли к 30,08 г S2 при комнатной температуре и смесь перемешивали с помощью вихревой мешалки в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВ.

S4: 0,09 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 2,91 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

S5: 3,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 2,88 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,80 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 23,20 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

S6: 1,92 г S4 добавляли к 30,08 г S5 при комнатной температуре и смесь перемешивали на вихревой мешалке в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВ.

S: 30,00 г S3 и 30,00 г S6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВ in situ.

Получение образца Т.

Т1: 0,12 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), степень чистоты выше 97% растворяли в 2,88 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Т2: 3,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 2,88 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,80 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 23,20 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

Т3: 1,92 г Т1 добавляли к 30,08 г Т2 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВ

Т4: 0,18 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 2,82 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

Т5: 3,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 2,88 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,80 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 23,20 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

Т6: 1,92 г Т4 добавляли к 30,08 г Т5 при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение

- 23 042836 секунд для получения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВ.

Т: 30,00 г Т3 и 30,00 г Т6 вместе перемешивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВ in situ.

Получение образца U.

U1: 0,24 г коммерчески доступного гексагидрата хлорида железа (III), степень чистоты выше 97% растворяли в 2,76 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

U2: 3,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 2,88 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,80 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 23,20 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

U3: 1,92 г U1 добавляли к 30,08 г U2 при комнатной температуре и смесь перемешивали с помощью вихревой мешалки в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей первый предшественник РВ.

U4: 0,36 г коммерчески доступного декагидрата гексацианоферрата натрия (II) с чистотой выше 99% растворяли в 2,64 г воды для ВЭЖХ при комнатной температуре после 10 секунд перемешивания на вихревой мешалке.

U5: 3,20 г коммерчески доступного лецитина, содержащего более 97% фосфатидилхолина, растворяли в 2,88 г абсолютного этанола при перемешивании с помощью магнитной мешалки при 300 об/мин и комнатной температуре. Растворяли 0,80 г бета-ситостерина в смеси в тех же условиях. Добавляли 23,20 г Peceol® и проводили перемешивание магнитной мешалкой при 700 об/мин и 37°С с образованием гомогенной фазы на основе масла.

U6: 1,92 г U4 добавляли к 30,08 г U5 при комнатной температуре и смесь перемешивали с помощью вихревой мешалки в течение 10 секунд для достижения изотропной и гомогенной обращенной мицеллярной фазы, содержащей второй предшественник РВ.

U: 30,00 г U3 и 30,00 г U6 вместе встряхивали в течение 10 секунд при комнатной температуре, чтобы получить спонтанное образование наночастиц РВ in situ.

Материалы и методы.

После 3-дневной акклиматизации 45 неродственных крыс Sprague-Dawley в возрасте от 7 до 8 недель на начало обработки (то есть 250 +/- г массы тела) помещали в отдельные клетки для метаболизма, чтобы обеспечить раздельный сбор кала, при постоянной температуре 22°DC и ежедневном рационе, содержащем грануляты АО4С от S.A.F.E. и водопроводную воду ad libitum.

Все крысы были контаминированы с помощью внутрибрюшинного введения 50 мкг цезия. Обработку начинали через три часа после контаминации Cs; крысам затем вводили перорально через желудочный зонд два раза в день в течение четырех последовательных дней дистиллированную воду (группа А), образец N (группа В), образец О (группа С), образец Р (группа D), образец Q (группа Е), образец R (группа F), образец S (группа G), образец Т (группа Н), образец U (группа I).

Кал каждой крысы отдельно и кумулятивно собирали в течение 48 ч (от 0 до 48 ч и от 48 до 96 ч). Сердца собирали после умерщвления в конце обработки.

Дозы цезия в кале и сердцах анализировали методом ICP-MS после минерализации.

Следующая табл. 3 обобщает исследовательский план этого исследования in vivo.

Таблица 3

Группы	А	В	С	D	Е	F	G	Н	I
Количество Крыс	5	5	5	5	5	5	5	5	5
Идентификация агента для выведения	Дистиллированная вода	Образец N	Образец О	Пример Р	Пример Q	Образец R	Пример S	Образец Т	Образец и
Путь	желудочный зонд
Концентрация наночастиц РВ		0,5 мг/г	1 мг/г	2 мг/г	10 мг/г	0,5 мг/г	1 мг/г	2 мг/г
Доза на введение	2 мг/кг	4 мг/кг	8 мг/кг	40 мг/кг	2 мг/кг	4 мг/кг	8 мг/кг
Продолжитель ность	Два раза в день в течение 4 последовательных дней
Кумулятивная доза, полученная при обработке крысой массой 250 г		4 мг	8 мг	16 мг	80 мг	4 мг	8 мг	16 мг

Процент эффективности выведения в сердцах для каждой группы показан на фиг. 8.

Продемонстрировано, что длительная обработка с помощью наночастиц РВ уменьшала удержание

- 24 042836 цезия в сердце по сравнению с контролем (эффективность 0%). Кроме того, в той же дозировке цианомостиковые металлические наночастицы РВ in situ, полученные в соответствии с изобретением, обладают большей эффективностью (от 35 до 53%), чем доступная коммерческая РВ в суспензии в дистиллированной воде (от 9 до 12%).

Процент извлеченного цезия в кале для каждой группы показан на фиг. 9.

Подтверждено, что при той же дозировке выведение цезия более эффективно в случае цианомостиковых металлических наночастиц РВ, полученных in situ в соответствии с изобретением, по сравнению с имеющейся коммерческой РВ в суспензии в дистиллированной воде.

Кроме того, скорость выведения цезия выше в течение 48 часов в случае циано-мостиковых металлических наночастиц РВ, полученных in situ в соответствии с изобретением, по сравнению с коммерчески доступной РВ в суспензии в дистиллированной воде.

Claims

1. Способ получения биосовместимой обращенной мицеллярной системы, включающей цианомостиковые металлические наночастицы, причем указанный способ включает следующую стадию, состоящую из:

смешивания (i) по меньшей мере одной биосовместимой обращенной мицеллярной системы, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол и водный раствор, содержащий по меньшей мере одну соль металла, в качестве предшественника, и воду, где соль металла представляет собой соль металлического катиона (M^p+), выбранного из катионов переходных металлов и катионов лантаноидов, с (ii) биосовместимой обращенной мицеллярной системой, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол и водный раствор, содержащий соль цианометаллата, в качестве предшественника, и воду, где соль цианометаллата имеет формулу: (Alk⁺ _x[M'(CN)n]^q), где М' представляет собой металлический катион с CN-лигандами, а Alk⁺ является щелочным катионом, металлический катион (М') представляет собой катион переходного металла, который задает число CN-лигандов и связанных с ними щелочных катионов, q представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4, и равное х, n равно 4, 6 или 8, и х равно 2, 3 или 4, причем указанная система не содержит стабилизирующего агента.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соль металла содержит анионы хлорида или нитрата и молекулы воды.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что катион переходного металла выбирают из группы, состоящей из железа, цинка, марганца и их смеси.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором катион переходного металла выбирают из группы, состоящей из гадолиния (Gd), тербия (Tb), иттербия (Yb) и их смеси.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что металлическая соль представляет собой хлорид или нитрат металла, выбранный из группы, состоящей из FeCl₂, 4H2O; FeCl₃, 6H₂O; ZnCl₂, 4H2O; MnCl2, 4H2O; Gd (NO3)3, 6Н2О; и их смеси.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что металлический катион (М') представляет собой железо, кобальт, никель или молибден или вольфрам; предпочтительно М' представляет собой катион железа.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соль цианометаллата выбирают из группы, состоящей из Na₄Fe(CN)₆, Na₃Fe(CN)₆, Na₂Ni(CN)₄, Na₄Mo(CN)₈ или Na₄W(CN)₈, а также соединений,

- 28 042836 соответствующих приведенным выше формулам, в которых атомы натрия заменены атомами калия.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что перед стадией смешивания биосовместимые обращенные мицеллярные системы (i) и (ii) получают способом, включающим следующие стадии:

стадия 1: раздельное приготовление водных растворов, каждый из которых содержит по меньшей мере один предшественник металла, путем растворения каждого предшественника металла в воде, предпочтительно деионизированной воде, стадия 2: каждый из водных растворов, полученных на стадии 1, солюбилизируют в гомогенной фазе на масляной основе, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин и этанол и, необязательно, воду, с образованием гомогенной обращенной мицеллярной системы, где гомогенные фазы на масляной основе предпочтительно являются одинаковыми.

9. Биосовместимая обращенная мицеллярная система, содержащая по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол, циано-мостиковые металлические наночастицы и воду, причем указанная система не содержит стабилизирующего агента, где циано-мостиковые металлические наночастицы содержат металлический катион (М^р+), выбранный из катионов переходных металлов и катионов лантаноидов, и соль цианометаллата, имеющую формулу: (Alk⁺ _x[M'(CN)n]^q), где Alk⁺ является щелочным катионом, М' представляет собой металлический катион переходного металла с CN-лигандами, который задает число CN-лигандов и связанных с ними щелочных катионов, q представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4, и равное х, n равно 4, 6 или 8, и х равно 2, 3 или 4.

10. Применение биосовместимой обращенной мицеллярной системы, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол, циано-мостиковые металлические наночастицы и воду, причем указанная система не содержит стабилизирующего агента, где циано-мостиковые металлические наночастицы содержат металлический катион (M^p+), выбранный из катионов переходных металлов и катионов лантаноидов, и соль цианометаллата, имеющую формулу: (Alk⁺ _x[M'(CN)n]^q-), где Alk⁺ является щелочным катионом, М' представляет собой металлический катион переходного металла с CNлигандами, который задает число CN-лигандов и связанных с ними щелочных катионов, q представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4, и равное х, n равно 4, 6 или 8, и х равно 2, 3 или 4, в качестве контрастного агента.

11. Применение биосовместимой обращенной мицеллярной системы, содержащей по меньшей мере один ацилглицерин, стерин, лецитин, этанол, циано-мостиковые металлические наночастицы и воду, причем указанная система не содержит стабилизирующего агента, где циано-мостиковые металлические наночастицы содержат металлический катион (M^p+), выбранный из катионов переходных металлов и катионов лантаноидов, и соль цианометаллата, имеющую формулу: (Alk⁺ _x[M'(CN)_n]^q-), где Alk⁺ является щелочным катионом, М' представляет собой металлический катион переходного металла с CNлигандами, который задает число CN-лигандов и связанных с ними щелочных катионов, q представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4, и равное х, n равно 4, 6 или 8, и х равно 2, 3 или 4, для замещения и/или связывания катионов радионуклидов и/или металлов.

12. Биосовместимая обращенная мицеллярная система по п.9, отличающаяся тем, что эта биосовместимая обращенная мицеллярная система получена способом по любому из пп.1-8.

13. Применение по п.10 или 11, отличающееся тем, что биосовместимая обращенная мицеллярная система получена способом по любому из пп.1-8.

14. Фармацевтическая композиция для связывания катионов радионуклидов и/или металлов, содержащая биосовместимую обращенную мицеллярную систему по п.9 или 12 в фармацевтически приемлемом носителе или подложке.