DE60212424T2

DE60212424T2 - Radiopharmazeutisches mittel zur behandlung von krebs im frühstadium

Info

Publication number: DE60212424T2
Application number: DE60212424T
Authority: DE
Inventors: E. Garry Lake Jackson KIEFER
Original assignee: Dow Global Technologies LLC
Current assignee: Dow Global Technologies LLC
Priority date: 2001-10-22
Filing date: 2002-10-22
Publication date: 2006-10-12
Anticipated expiration: 2022-10-23
Also published as: WO2003035114A1; US20030133872A1; JP2005507001A; ATE329623T1; EP1438076A1; DE60212424D1; EP1438076B1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Metallligandenkomplexen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krebs. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Epithelkrebs.
Metallligandenkomplexe werden routinemäßig für medizinische Anwendungen eingesetzt. Wenn radioaktive Metallionen verwendet werden, kann diagnostische Abbildung oder Therapie das Endziel sein. Deshalb wird ^99mTc, ein reiner Gammaemitter in Form eines Metallligandenkomplexes routinemäßig als diagnostisches Mittel eingesetzt. In einigen Fällen, wie beispielsweise bei der Verwendung von ^99mTc-DTPA, führt die Injektion des Komplexes in die Blutbahn nicht zur Lokalisierung des Radionukleotids in einem Gewebe. Stattdessen wird das Radionukleotid über die Nieren aus dem Körper in den Urin ausgeschieden. In anderen Fällen lokalisiert sich das Radionukleotid in gewünschten spezifischen Organen oder Geweben.
Die spezifische Abgabe von Metallen an Weichgewebe (das heißt nicht-kalzifizierte)-Tumore stellte Wissenschaftler vor eine Aufgabe. Anghilery in Nuklearmedizin 23, 9–14 (1984) beschreibt die Schwierigkeiten beim Lösen dieser Aufgabe, wenn er ausführt, dass es „keinen fundamentalen qualitativen Unterschied hinsichtlich der strukturellen, biochemischen und funktionalen Eigenschaften eines Tumors im Vergleich zu einer normalen Zelle gibt." Mit dem Aufkommen monoklonaler Antikörper kam es unter Verwendung dieser Proteine zu einer Fülle von Ansätzen Radionukleotide gegenüber Weichgewebetumoren abzugeben (zum Beispiel A. R. Fritzberg et al., Pharm. Res. 5(6), 325 (1988)]. Es wurden bifunktionale chelatisierende Mittel entwickelt, um die Metallionen über ein chelatisierendes Mittel an den monoklonalen Antikörper zu binden (wobei dieses Metall-Ligand-Antikörpersystem als „Konjugat" bezeichnet wird). Es wurden viele solcher Konjugate entwickelt. Gegenwärtig erfährt das kovalente Anbringen eines kleinen Moleküls an ein großes Protein oder an einen Antikörper (bezeichnet als „bifunktional") als Verfahren der Wahl zum Erreichen von Gewebespezifität viel Aufmerksamkeit. Einige Konjugate verwenden Gammaemitter zur Bildgebung wie beispielsweise ^99mTc oder ¹¹¹In (siehe zum Beispiel US-Patente 4,454,106, 3,994,966, 4,662,420 und 4,479,930); und andere vorgeschlagene Konjugate mit Teilchenemittern wie beispielsweise ⁶⁷Cu [siehe zum Beispiel J. C. Roberts et al., Appl. Rad. Isotopes 40 (9), 775 (1989)] oder ⁹⁰Y [siehe zum Beispiel J. Nucl. Med. 26 (5), 503 (1985)] zur Therapie. Es wurde angenommen, dass die Verwendung von Konjugaten die Antwort auf eine ortsspezifische Abgabe eines Metallions an Weichgewebetumore bereitstellte. Jedoch wurden bei der Verwendung dieser Konjugate in der Praxis eine Reihe von Problemen beobachtet. Beispielsweise betreffen die Probleme die zerbrechliche Natur des Antikörpers, die langsame Beseitigung der Radioaktivität aus der Blutbahn, die Aufnahme von Radioaktivität in Geweben, welche keine Zielstruktur darstellen, wie beispielsweise Leber und Niere, und die Möglichkeit einer Immunantwort des Patienten auf das injizierte Protein.
Ein derartiges Beispiel für ein bifunktionales Molekül ist in Griffin, J. M. M. et al., „Simple, high yielding synthesis of trifunctional fluorescent lanthanide chelates", Tetrahedron Letters 42 (2001) S. 1–3 offenbart. Griffin offenbart einen Lanthaniden-chelatisierenden Liganden auf Grundlage des Cyclen (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan)-Kerns, welcher eine einzelne Carboxylgruppe zur Konjugation mit einer biologisch aktiven Spezies wie beispielsweise einem Antikörper besitzt. Dieses Verfahren ist jedoch inherent komplex und teuer, da es die Verwendung eines spezialisierten Antikörpers erfordert, um Gewebespezifität zu erzielen.
Ein anderer Ansatz zur Abgabe von Metallionen gegenüber Weichgewebekrebsarten oder -tumoren beruht auf einem Metallligandenkomplex. Woolfenden et al. fanden in Int. J. Nucl. Med. 10 (4), 251–256 (1983) heraus, dass ¹⁵³Sm-Citrat und ¹⁵³Sm-Chlorid eine höhere Leberaufnahme aufwiesen und schlugen vor, dass die Verwendung stabilerer Chelate, wie beispielsweise ¹⁵³Sm- EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), das Tumor-zu-Leber-Verhältnis verbessern könnte. Kürzlich untersuchte J. Harvey Turner in Eur. J. Nucl. Med. 13, 432–438 (1987) ¹⁵³Sm-Chelate umfassend HEDTA (Hydroxyethylethylendiamintetraessigsäure). Die ¹⁵³Sm-HEDTA-Chelate verwendeten ein 20 zu 1 HEDTA zu Sm molares Verhältnis. Es wurde herausgefunden, dass die Aufnahme durch den Tumor signifikant geringer war als die von ⁶⁷Ga-Citrat; die Leberdosis war sehr viel größer als die Tumordosis. Er folgerte daraus, dass es „unwahrscheinlich ist, dass wirksame Therapiedosierungen an Sm-153 an Melanomatumoren durch diese und andere ähnliche Chelate abgegeben werden können." Er schlug die Verwendung monoklonaler Antikörper mit ¹⁵³Sm vor.
Ein anderer Versuch, in den Besitz von Komplexen zur Abgabe von Metallionen gegenüber Weichgewebetumoren zu gelangen, wurde durch Tsc et al. in J. Nucl. Med. 30, 202–208 (1989) durchgeführt, wobei sie ¹⁵³Sm-EDTA bei einem 10 zu 1 Ligand-zu-Metall molarem Verhältnis untersuchten. Diese Wissenschaftler bewiesen, dass der Komplex stabil war und verglichen die Verwendung von ¹⁵³Sm mit hoher spezifischer Aktivität (1,7 Ci/mg) mit ¹⁵³Sm mit niedriger Aktivität (1,1 mCi/mg) in Mäusen, welche unter Lewis-Lungenkarzinoma litten. Sie schlugen die Verwendung des Komplexes als Mittel zur Bildgebung unter Verwendung von ¹⁵³Sm mit hoher spezifischer Aktivität vor. Jedoch fanden diese Wissenschaftler ebenfalls eine signifikante Aufnahme in der Leber, wobei dies durch ihre Bioverteilung und Abbildungen gezeigt wurde.
WO 94/03464 offenbart polyazamakrozyklische Verbindungen der Formel {(CH2)_xNR}_Y, wobei x 2, 3 oder eine Kombination von p2(s) und q3(s) ist, wobei p + q = y und y 3 oder 4 ist und seine Verwendung als gewebespezifisches Chelat. Die Verbindung kann mit einem Metall zur Bildung eines Komplexes aus polyazamakrozyklischer Verbindung und Metall komplexiert werden.
Es besteht deshalb noch immer ein Bedarf für ein geeignetes System, Radionukleotide selektiv an Weichgewebetumore abzugeben. Überraschenderweise wurde herausgefunden, dass verschiedene tetraazamakrozyklische Komplexe eine gute Lokalisierung in Weichgewebe aufweisen und als therapeutische Mittel verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Formulierung zur therapeutischen Behandlung eines einen Krankheitszustand aufweisenden Säugers bereit, umfassend:

(1) ein radioaktives Chelat mit einer Formel:
wobei Z
ist;

ist; R² Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder H ist; und R³ F, C1–C4 Alkyl, O(C1–C4 Alkyl) oder Cl ist; M ein Ion eines radioaktiven Metalls ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und
(2) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Formulierung umfassend

(1) ein radioaktives Chelat mit einer Formel:
wobei Z
ist;

ist; R² Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder H ist; und R³ F, C1–C4 Alkyl, O(C1–C4 Alkyl) oder Cl ist; M ein Ion eines radioaktiven Metalls ist; oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und
(2) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitszustands in einem Tier, wobei der Krankheitszustand ein Weichgewebetumor oder -krebs ist.

In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Formulierung zur therapeutischen Behandlung eines einen Krankheitszustand aufweisenden Säugers umfassend:

(1) ein radioaktives Chelat der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon; und
(2) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Es würde vorteilhaft sein, als therapeutische Mittel kleine Moleküle zu verwenden, welche sich in einem spezifischen Gewebe des Körpers lokalisieren ohne dass ein Erfordernis für ein Anbringen an ein Abgabemolekül, wie beispielsweise einen Antikörper, besteht.
Das Medikament, welches durch die Verwendung gemäß dieser Erfindung hergestellt wurde, dient zur therapeutischen Behandlung eines einen Krankheitszustand aufweisenden Säugers. In den meisten Ausführungsformen ist der Krankheitszustand ein Weichgewebetumor oder -krebs, wie beispielsweise Epithelkrebs oder Krebs des Lymphgefäßsystems. Beispiele für Epithelkrebs umfassen Krebserkrankungen der Haut, des Dickdarms, der Mundhöhle und des Halses.
Die Zusammensetzungen oder Medikamente, welche unter Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, weisen ein Radionukleotid oder ein Metall auf, welches mit einem tetraazamakrozyklischen chelatisierten Mittel komplexiert ist. Wie es später ausführlicher diskutiert wird, sind die Eigenschaften des Radionukleotids, die Eigenschaften des chelatisierten Mittels und die Eigenschaften des daraus gebildeten Komplexes wichtige Gesichtspunkte bei der Bestimmung der Wirksamkeit einer beliebigen bestimmten Zusammensetzung oder eines Medikaments für eine derartige Behandlung.
Für die Zwecke dieser Erfindung soll der Begriff „Tumor" ein Neoplasma, ein neues abnormales Gewebewachstum, welches nicht entzündlich ist und welches ohne offensichtlichen Grund aus Zellen von zuvor bereits vorliegendem Gewebe entsteht und welches im Allgemeinen keine physiologische Funktion besitzt, bezeichnen. Beispiele können „Karzinoma", welche aus Epithelzellen stammen, „Sarcoma" mit mesodermalem (Bindegewebe) Ursprung und Lymphoma aus dem Lymphgefäßsystem umfassen. Der Ursprung des Neoplasma ist für diese Erfindung nicht kritisch.
Wie hierin verwendet bezeichnet „Komplex" ein chelatisierendes Mittel, welches mit einem Metallion komplexiert ist, vorzugsweise einem +3 Metallion, insbesondere einem radioaktiven Metallion vom Selten-Erdentyp, wobei wenigstens ein Metallion chelatisiert oder maskiert ist; wenn es in Verbindung mit dem Wort „Metallion" verwendet wird, bezeichnet „radioaktiv" eines oder mehrere Isotope der Elemente vom Selten-Erdentyp, welche Partikel und/oder Photonen emittieren. Der Ausdruck „Radionukleotid" oder „Metal" kennzeichnet das Metallion. Wenn das Verhältnis von Ligand zu Metall diskutiert wird, ist das Verhältnis molar. Die Metalligandenkomplexe dieser Erfindung können aus einer Formulierung bestehen, welche die Kombination eines Metalls mit einem Liganden in Form eines Komplexes aufweist und welche einen oder mehrere Komplexe aufweist, welche ein unterschiedliches Metall und/oder unterschiedlichen Liganden aufweisen, wobei diese in der gleichen Formulierung vorliegen. Ein Beispiel hierzu wäre eine Kombination aus einem Metallion, welches ein Gamma emittierendes Radionukleotid zur Bildgebung ist, mit einem Liganden und ein gleichzeitiges Vorliegen eines anderen Metalls, welches ein Teilchenemitter zur Therapie ist, mit dem gleichen oder einem unterschiedlichen Liganden. Die Kombination von Radionukleotiden kann wirksamer sein als beide Radionukleotide alleine. Diese Kombinationen von Komplexen können durch Verabreichen von zwei Komplexen etwa zur selben Zeit gegenüber dem Säuger hergestellt werden oder sie können durch getrenntes Herstellen eines jeden Komplexes und deren Vermischung vor der Verwendung oder Vermischen der zwei Metallionen mit dem gleichen Liganden und gleichzeitiges Herstellen der zwei oder mehreren Komplexe hergestellt werden.
Das im Komplex der vorliegenden Erfindung verwendete Radionukleotid kann für therapeutische Zwecke geeignet sein. Beispiele für Radionukleotide, welche zu therapeutischen Zwecken verwendet werden, sind ¹⁶⁶Ho, ¹⁶⁵Dy, ⁹⁰Y, ^115mIn, ⁵²Fe oder ⁷²Ga, ²²⁵Ac, vorzugsweise ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ¹⁵³Sm, ¹⁷⁷Lu, ¹⁷⁵Yb, ¹⁵⁹Gd oder ⁴⁷Sc.
Radionukleotide können auf mehrere Weisen hergestellt werden. In einem Nuklearreaktor wird ein Nukleotid mit Neutronen bombardiert, um ein Radionukleotid zu erhalten, wie beispielsweise Sm-152 + Neutron → Sm-153 + Gamma
Ein anderes Verfahren zum Erlangen von Radionukleotiden ist es, Nuklide mit Partikeln zu bombardieren, welche durch einen Linearbeschleuniger oder ein Zyklotron hergestellt wurden. Noch ein weiterer Weg zum Erlangen von Radionukleotiden ist es, sie aus Spaltproduktgemischen zu isolieren. Das Verfahren zum Erlangen der Radionukleotide ist hinsichtlich der vorliegenden Erfindung nicht entscheidend.
Für eine Bestrahlung von Sm₂O₃ zur Herstellung von SM-153 wird die gewünschte Menge der Zielsubstanz zuerst in ein Quarzgefäß eingewogen, das Quarzgefäß wird unter Vakuum an einer Flamme versiegelt und in eine Aluminiumhülle eingeschmolzen. Die Hülle wird für den gewünschten Zeitraum bestrahlt, über mehrere Stunden abgekühlt und fernbetätigt in einer heißen Zelle geöffnet. Das Quarzgefäß wird entfernt und zu einer Handschuhschutzbox (glove box) überführt, in einem Glasgefäß zerdrückt, welches anschließend mit einem Gummiseptum und einem Aluminiumdeckel mit Klemmverbindung versiegelt wird. Zum Lösen des Sm₂O₃ wird anschließend ein Milliliter 1–4 M HCl über eine Spritze zu dem Gefäß zugegeben. Nachdem es sich aufgelöst hat, wird die Lösung durch Zugabe von Wasser auf das entsprechende Volumen hin verdünnt. Die Lösung wird aus dem ursprünglichen Auflösungsgefäß, welches Scherben des zerdrückten Quarzgefäßes enthält, entfernt und über eine Spritze auf ein sauberes Glasserumgefäß überführt. Diese Lösung wird anschließend zur Komplexherstellung verwendet. Ähnliche Verfahren werden zur Herstellung von ¹⁷⁷Lu, ¹⁵⁹Gd und ¹⁶⁶Ho verwendet. Alle Radionukleotide für diese Erfindung sind entweder kommerziell erhältlich oder sind vom Reaktor der Universität von Missouri in Columbia erhältlich.
Wenn wässrige Lösungen von Metallionen mit Lösungen vermischt werden, welche komplexierende Mittel, wie beispielsweise tetraazamacrozyklische Verbindungen, enthalten, kann ein Komplex zwischen dem Metallion und dem Liganden gebildet werden, wie es durch die Gleichung weiter unten dargestellt ist. M + L M · L
Es wird angenommen, dass sich die Reaktion im Gleichgewicht befindet, so dass die Konzentrationen an Metall (M) und komplexierendem Mittel oder Ligand (L) die Konzentration der in Lösung vorliegenden Spezies beeinflussen kann. Konkurrierende Nebenreaktionen, wie beispielsweise Metallhydroxidbildung, können in wässrigen Lösungen ebenfalls auftreten, da xM + yOH– → Mx(OH)y
Die OH-Konzentration in Lösung, welche mit dem pH-Wert in Zusammenhang steht, ist deshalb ein wichtiger zu berücksichtigender Parameter. Wenn der pH-Wert zu hoch ist, neigt das Metall eher dazu, Metallhydroxide anstelle von Komplexen zu bilden. Durch einen niedrigen pH-Wert können die komplexierenden Mittel auch negativ beeinflusst werden. Eine Komplexierung kann den Verlust eines/von Protons/Protonen erfordern; deshalb können bei niedrigem pH-Wert die Bedingungen für einen Eintritt der Komplexierung ungünstig sein. Die Löslichkeitseigenschaften des Liganden, des Radionukleotids und des Komplexes müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Ein pH-Wert im Bereich von 5 bis 11 ist zur Komplexierung bevorzugt, auch wenn die Komplexierung nicht darauf beschränkt ist.
Das chelatisierende Mittel, oder der Ligand, ist eine tetraazamakrozyklische Verbindung mit der Formel:
wobei Z
ist

ist;
R² Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder H ist; und
R³ F, C1-C4 Alkyl, O(C1–C4 Alkyl) oder Cl ist; oder ein pharmazeutisches annehmbares Salz davon.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass hierin beschriebene Komplexe und physiologisch annehmbare Salze davon in den therapeutisch aktiven Zusammensetzungen und Medikamenten äquivalent sind. Physiologisch annehmbare Salze betreffen die Säureadditionssalze solcher Basen, die mit wenigstens einer Säuregruppe des verwendeten Liganden ein Salz bilden und welche nicht zu einer signifikanten nachteiligen physiologischen Wirkung führen, wenn sie gegenüber einem Säuger in Dosierungen verabreicht werden, welche mit etablierter pharmakologischer Praxis in Übereinstimmung stehen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate und -bicarbonate wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumcarbonat, Ammoniak, primäre und sekundäre und tertiäre Amine. Physiologisch annehmbare Salze können durch Behandeln der Säure mit einer geeigneten Base hergestellt werden.
Das Metall und der Ligand können unter beliebigen Bedingungen, welche es den beiden ermöglichen, einen Komplex zu bilden, kombiniert werden. Im Allgemeinen ist Mischen in Wasser bei einem geregelten pH-Wert alles, was erforderlich ist (die Wahl des pH-Werts ist abhängig vom gewählten Metall). Die meisten der in dieser Erfindung verwendeten Komplexe wurden wie im Folgenden beschrieben hergestellt: Die gewünschte Menge an Ligand wurde in ein Gefäß eingebracht und durch Zugabe von Wasser gelöst. Die entsprechende Menge an Samarium oder einem anderen Radionukleotid in der oben beschriebenen Stammlösung wurde anschließend zur Lösung des Liganden zugegeben. Der pH-Wert der sich ergebenden Lösung wurde anschließend auf ein geeignetes Niveau eingestellt (üblicherweise 7–8). Darüber hinaus kann der in dieser Erfindung verwendete Komplex ein Gemisch aus verschiedenen Metalle sein, wie es zuvor unter der Bezeichnung Komplex beschrieben wurde.
In der Formulierung, welche zur Herstellung eines Medikaments gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist es notwendig, den Komplex in Anwesenheit eines Überschusses an Ligand zu verwenden. Das Ligand-zu-Metall-Verhältnis (L:M) des Liganden zum Radionukleotid oder zum Metall beträgt wenigstens 50:1. Die obere Grenze von L:M hängt von der Toxizität des Liganden oder der spezifischen Aktivität des Radionukleotids ab. Der bevorzugte Bereich für das L:M-Verhältnis reicht von 50:1 bis 600:1, vorzugsweise von 100:1 bis 500:1, insbesondere 250:1 bis 300:1.
Wenn das Radionukleotid in der Form verwendet wird, in welcher kein Träger zugegeben wird, könnte der obere L:M-Bereich dann deutlich höher sein, wie beispielsweise 5 × 10⁷ : 1.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „Säuger" Tiere, welche ihren Nachwuchs mit Milch nähren, die durch Brustdrüsen abgeschieden wird, vorzugsweise bezeichnet der Begriff warmblütige Säuger, am stärksten bevorzugt Menschen.
Wie hierin verwendet, bezeichnet „pharmazeutische annehmbares Salz" ein beliebiges Salz des Liganden, welches in ausreichendem Maße nicht toxisch ist, um zur Therapie oder Diagnose von Säugern nützlich zu sein. Daher sind die Salze in Übereinstimmung mit dieser Erfindung nützlich. Typisch sind solche Salze, welche durch Standardreaktionen gebildet werden, sowohl aus organischen als auch anorganischen Quellen, umfassend zum Beispiel Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Palmitinsäure, Cholsäure, Pamoasäure (palmoic acid), Schleimsäure, Glutaminsäure, d-Camphersäure, Glutarsäure, Glykolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Ameisensäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sorbinsäure, Pikrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäuren und andere geeignete Säuren. Ebenfalls umfasst sind Salze, welche durch Standardreaktionen sowohl aus organischen als auch anorganischen Quellen gebildet werden, wie beispielsweise Ammonium, alkalische Metallionen, alkalische Erdmetallionen und andere ähnliche Ionen. Besonders bevorzugt sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), wobei das Salz Calcium, Magnesium, Kalium, Natrium, Ammonium oder ein Gemisch davon ist.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung liegen in fester oder flüssiger Form vor, welche das mit dem Liganden komplexierte aktive Radionukleotid enthält. Diese Formulierungen können in Kit-Form vorliegen, so dass die zwei Komponenten (d.h. Ligand und Metall) zu einer geeigneten Zeit vor der Verwendung gemischt werden. Entweder vorgemischt oder als Kit erfordern die Formulierungen üblicherweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Injizierbare Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können entweder in Form einer Suspension oder einer Lösung vorliegen. Bei der Herstellung geeigneter Formulierungen wird erkannt, dass im Allgemeinen die Wasserlöslichkeit des Salzes größer ist als die der Säureform. In Form einer Lösung ist der Komplex (oder, wenn gewünscht, die getrennten Komponenten) in einem physiologisch annehmbaren Träger gelöst. Solche Träger umfassen geeignete Lösungsmittel, wenn benötigt Konservierungsmittel wie beispielsweise Benzylalkohol, und/oder Puffer. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, wässrige Alkohole, Glykole und Phosphat- oder Carbonatester. Solche wässrigen Lösungen enthalten nicht mehr als 50 Prozent des organischen Lösungsmittels bezogen auf das Volumen.
Injizierbare Suspensionen sind Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die eines flüssigen suspendierenden Mediums als Träger bedürfen, mit oder ohne Adjuvantien. Das suspendierende Medium kann beispielsweise wässriges Polyvinylpyrrolidon, inerte Öle wie beispielsweise Pflanzenöle oder hochraffinierte Mineralöle oder wässrige Carboxymethylcellulose sein. Geeignete physiologisch annehmbare Adjuvantien können, falls sie notwendig sind, um den Komplex in Suspension zu halten, unter Verdickungsmitteln wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Alginaten ausgewählt werden. Viele oberflächenaktive Stoffe sind auch als suspendierende Mittel nützlich, wie beispielsweise Lecithin, Alkylphenol, Polyethylenoxidaddukte, Naphthalensulfonate, Alkylbenzolsulfonate und die Olyoxyethylensorbitanester.
Viele Substanzen, welche die hydrophilen Eigenschaften, die Dichte und die Oberflächenspannung des flüssigen Suspensionsmediums beeinflussen, können in Einzelfällen die Herstellung einer injizierbaren Suspension unterstützen. Beispielsweise sind Anti-Schaummittel aus Silikon, Sorbitol und Zucker nützliche suspendiere Mittel.
Es wird eine „effektive Menge" der Formulierung zur Therapie verwendet. Die Dosierung ist von der zu behandelnden Krankheit abhängig. Die hierin beschriebene Erfindung stellt ein Mittel zur Abgabe einer therapeutischen Menge von Radioaktivität an Weichgewebetumore bereit. Es kann jedoch ebenfalls wünschenswert sein, eine „subtherapeutische" Menge zu verabreichen, um den Verbleib des Radionukleotids unter Verwendung einer Szintillationskamera vor einer Verabreichung einer therapeutischen Dosis zu bestimmen oder falls diagnostische Bildgebung das gewünschte Ergebnis darstellt. Therapeutische Dosierungen werden in ausreichenden Mengen verabreicht, um Schmerzen zu verringern und/oder Tumorwachstum zu hemmen und/oder die Rückentwicklung von Tumoren zu auszulösen und/oder um den Tumor abzutöten. Radionukleotidmengen, welche benötigt werden, um die gewünschte therapeutische Dosierung bereitzustellen, werden experimentell bestimmt und für jede bestimmte Zusammensetzung optimiert. Die Menge an Radioaktivität, welche für die Abgabe einer therapeutischen Dosierung benötigt wird, hängt von der einzelnen verwendeten Zusammensetzung ab. Die verabreichte Zusammensetzung oder das verabreichte Medikament kann in einer einzigen Behandlung verabreicht werden oder sie kann in einer Behandlung, welche in mehrere Teile aufgeteilt ist, verabreicht werden. Eine Zusammensetzung, welche auf mehrere Dosiseinheiten aufgeteilt ist, kann es möglich machen, den Schaden gegenüber Gewebe, welches keine Zielstruktur darstellt, zu minimieren. Eine solche Verabreichung über mehrere Dosierungseinheiten kann wirksamer sein.
Die Zusammensetzungen oder Medikamente der vorliegenden Erfindung können in Verbindung mit anderen Wirkstoffen und/oder Inhaltsstoffen verwendet werden, welche die therapeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung steigern und/oder eine leichtere Verabreichung der Zusammensetzungen ermöglichen.
Während es nicht beabsichtigt ist, durch die Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die vorteilhaften Ergebnisse der vorliegenden Erfindung aufgrund der möglichen bevorzugten Aufnahme im Tumor erhalten werden. Der Mechanismus zur Aufnahme des Radionukleotids durch neoplastisches Gewebe ist nicht klar. Einige vorgeschlagene Mechanismen sind:

a) Ein Ungleichgewicht zwischen arteriellem Blutzufluss zum Tumor und venösem Abfluss aus dem Tumor. Ein verringerter venöser Abfluss führt zu einer Zunahme hinsichtlich der Konzentration des Materials innerhalb der Tumormasse.
b) Der lymphatische Abschluss aus einem Tumor kann erniedrigt sein.
c) Es kann unspezifische Bindung an ein Protein innerhalb des Tumors auftreten.
d) Da in der Nähe eines Tumors üblicherweise eine entzündliche Reaktion vorliegt, kann dies zu der unterschiedlichen Konzentration an Radiomarkierung innerhalb des Tumors führen.
e) Metallothionein ist ein Protein, welches Schwermetalle bindet.
f) Es können mehrere Mechanismen eine Rolle spielen.

Obwohl die Theorie zum Mechanismus dieser Wirkung noch immer unbekannt ist, stellt die vorliegende Erfindung einen Komplex bereit, welcher es ermöglicht, Metallionen im Tumor zu lokalisieren und welcher eine niedrige Aufnahme in anderen Geweben, wie beispielsweise Leber zeigt.
Die nachfolgenden Definitionen werden für einige Begriffe, welche in diesem Text verwendet werden, bereitgestellt.
Glossar:

konz.

= konzentriert

mg

= Milligramm

mci

= Millicurie

HEDTA

= Hydroxyethylethylendiamintetraessigsäure

Ac

= Actinium

Sm

= Samarium

Ho

= Holmium

Yb

= Ytterbium

Y

= Yttrium

Gd

= Gadolinium

Lu

= Lutetium

In

= Indium

Sc

= Scandium

Fe

= Eisen

Ga

= Gallium Chelat ist gleichwertig mit Ligand Komplex ist gleichwertig mit Chelat, und

L:M

= molares Ligand-zu-Metall-Verhältnis.

Die Erfindung wird ferner durch Berücksichtigung der im Folgenden beschriebenen Beispiele verdeutlicht, welche für die vorliegende Erfindung rein exemplarisch sind.
Bioverteilungsstudien
Beispiel 1
Die Details der Gewebebioverteilungsstudien sind wie im Folgenden beschrieben. Eine ¹⁷⁷LuCl₃-Lösung wurde wie die entsprechenden Ligandenbioverteilungslösungen hergestellt. Die zwei Lösungen wurden bei pH = 2 sorgfältig gemischt und der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von 0,1 N NaOH auf 7 angehoben, um die Komplexierung zu erleichtern. Anschließend wurde die Komplexierung durch Durchlaufenlassen der Probenlösung (100μl) über eine Sephadex^TM C-25-Säule bewertet, wobei mit (2 × 3 ml) 4:1 Salzlösung (0,85 Prozent NaCl/NH₄H) eluiert wurde und die Menge an Radioaktivität im Elutionsmittel mit der Menge verglichen wurde, welche auf der Säule zurückblieb (freies Metall verbleibt auf der Säule). Die in vivo-Verteilung der radioaktiven Komplexe wurde unter Verwendung von drei Sprague Dawley-Ratten (180–220 g) gemessen, wobei in jede Ratte 100μl (pH = 7,5) der radioaktiven Komplexlösung injiziert wurden.
Nach 30 Minuten oder 2 Stunden wurden die Tiere geopfert.
Die Organe wurden entfernt, gewogen und ausgezählt. Der Gesamtprozentsatz der Dosierungseinheit im Knochen wurde unter Verwendung der Standardannahmen hinsichtlich der Gesamtkörpergewichtsprozentsätze berechnet. Beispielsweise stellt die Knochenprobe (Oberschenkelknochen) 1/25 des Gewichts des vollständigen Skelettsystems dar und die Gesamtmuskeldosierungseinheit wurde unter der Annahme berechnet, dass Muskel 43 Prozent des Gesamtkörpergewichts darstellt.
Butyl-ester-quinolin, Lu-177 [Lu-QM (CTPB) 10:1, Molares Verhältnis Ligand:Metall, Ligand = 2,0 mM
Beispiel 2
Es wurden, wie oben beschrieben, Bioverteilungsstudien unter Verwendung der entsprechenden ¹⁵³Sm-Komplexe durchgeführt. Etwa 1 mg/kg gelöste Substanz wurde der Ratte verabreicht. Nach 2 Stunden wurden die Ratten eingeschläfert und ihr Gewebe entfernt, gewogen und hinsichtlich Radioaktivität ausgezählt. Der Gesamtprozentsatz der Dosierungseinheit in Knochen wurde berechnet unter der Annahme, dass die Knochenprobe (Oberschenkelknochen) 1/25tel des Gesamtgewichts des Skelettsystems darstellt und dass die Verteilung gleichmäßig ist. Die Gesamtblutdosierungseinheit wurde unter der Annahme berechnet, dass Blut 6,5 % des Gesamtkörpergewichts darstellt. Die Gesamtmuskeldosiseinheit wurde unter der Annahme berechnet, dass Muskel 43 Prozent des Gesamtkörpergewichts darstellt.

Claims

Pharmazeutische Formulierung zur therapeutischen Behandlung eines einen Krankheitszustand aufweisenden Säugers, umfassend: 1) ein radioaktives Chelat mit einer Formel:
wobei Z
ist;

ist; R² Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder H ist; und R³ F, C₁–C₄ Alkyl, O(C₁-C₄ Alkyl) oder Cl ist; M ein Ion eines radioaktiven Metalls ist; oder pharmazeutisch-annehmbare Salze davon; und (2) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei M ¹⁵³Sm, ¹⁶⁶Ho, ⁹⁰Y, ¹⁶⁵Dy, ¹⁵⁹Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹¹¹In, ^115mIn, ¹⁷⁵Yb, ⁴⁷Sc, ⁵²Fe, ⁷²Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ²²⁵Ac oder Fe ist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Chelat ein molares Verhältnis von Ligand zu Metall von wenigstens 50:1 aufweist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Formulierung in einer topischen Verabreichungsform oder als eine injizierbare Lösung vorliegt.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei das Chelat für topische Anwendungen mit einer Konzentration von 1 · M – 10mM in einer wässrigen Lösung formuliert ist.
Formulierung nach Anspruch 4, wobei das Chelat bei einer injizierbaren Anwendung mit 0,001–0,2 mmol/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Krankheitszustand Epithelkrebs oder eine Krebserkrankung des Lymphgefäßsystems ist.
Formulierung nach Anspruch 7, wobei der Epithelkrebs in der Haut, dem Dickdarm, der Mundhöhle oder dem Hals vorliegt.
Verwendung einer Formulierung, umfassend ein radioaktives Chelat mit einer Formel:
wobei Z
ist;
ist; R² Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder H ist; und R³ F, C₁–C₄ Alkyl, O(C₁–C₄ Alkyl) oder Cl ist; M ein Ion eines radioaktiven Metalls ist; oder pharmazeutisch-annehmbare Salze davon; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitszustands ausgewählt aus Weichgewebetumor oder Krebs.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei M ¹⁵³Sm ¹⁵³Ho, ⁹⁰Y, ¹⁶⁵Dy, ¹⁵⁹Gd, ¹⁷⁷Lu, ¹¹¹In, ^115mIn, ¹⁷⁵Yb, ⁴⁷Sc, ⁵²Fe, ⁷²Ga, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ²²⁵Ac oder Fe ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Chelat ein molares Verhältnis von Ligand zu Metall von wenigstens 50:1 aufweist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Formulierung in einer topischen Verabreichungsform oder als eine injizierbare Lösung vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Chelat für topische Anwendungen mit einer Konzentration von 1·M – 10mM in einer wässrigen Lösung formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Chelat bei einer injizierbaren Anwendung mit 0,001–0,2 mmol/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Krankheitszustand Epithelkrebs oder eine Krebserkrankung des Lymphgefäßsystems ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Epithelkrebs in der Haut, dem Dickdarm, der Mundhöhle oder dem Hals vorliegt.