DE60030722T2

DE60030722T2 - Hemmung der aufnahme schädigender proteine durch die nieren mit einer kombination von lysin und arginin

Info

Publication number: DE60030722T2
Application number: DE60030722T
Authority: DE
Inventors: Paul Eric KRENNING; Marion De Jong; Roelf Valkema
Original assignee: Biosynthema Inc
Current assignee: Advanced Accelerator Applications USA Inc
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2007-09-20
Anticipated expiration: 2020-07-18
Also published as: CA2379696A1; AU6275800A; EP1196154A2; FR19C1073I1; WO2001005383A2; EP1196154B1; FR19C1073I2; JP2003504395A; WO2001005383A3; CA2379696C; DE60030722D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Inhibierung der renalen Aufnahme von Molekülen, die möglicherweise für die Niere schädlich sind.
Peptide, die mit radioaktiven Nukliden markiert sind und auch monoklonale Antikörper oder deren Fragmente und andere Verbindungen, wie z.B. bestimmte Antibiotika, unterlaufen eine unerwünschte renale Aufnahme und zelluläre Retention, was zu einer hohen Nierendosis oder Konzentration führt. Im Fall von Diagnose oder Therapie mit radiomarkierten proteinartigen Verbindungen, wie z.B. Peptiden und monoklonalen Fragmenten, führt die Aufnahme dieser Verbindungen durch die Nieren zu einer Reduzierung der Nachweissensitivität von perirenalen Tumoren oder einem Anstieg in der Nierenradiotoxizität.
In bestimmten anderen Situationen kann eine allgemeine Überladung von Proteinen in der Niere stattfinden, wie z.B. im Fall von Krankheiten des Aminosäure-Metabolismus, induziertem Katabolismus oder verlängerten Körperübungen, z.B. Langstreckenläufe.
Erhöhte Mengen an Protein oder angehobenen Dosen an Strahlung oder toxischen Substanzen in der Niere können eventuell zu Nierenschäden führen.
Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO91/04755, die am 24. September 1990 eingereicht wurde, lehrt Verfahren zum Reduzieren von nicht-zielgerichteter Nierenretention von Immunkonjugaten, Metaboliten davon, einschließlich anderen Substanzen, wie z.B. Peptiden, durch die Co-Verabreichung einer nicht-Zielgruppe, wie z.B. Lysin oder anderen Aminosäuren, die eine freie Aminogruppe aufweist. Die Anmeldung offenbart nur experimentelle Ergebnisse mit Mäusen, die zeigen, daß höhere Dosen an Lysin als eine nicht-zielgerichtete Reduktionsgruppe die Ergebnisse verbesserte, d.h. der Prozentsatz der injizierten Immunkonjugat-Dosis, die in der Niere nachgewiesen wird, war herabgesetzt. Allerdings wird keine Information, die die mögliche Toxizität des Verfahrens betrifft, bereitgestellt, und es werden keine Daten beim Menschen geliefert. Es ist eine bekannte Tatsache, daß es in der Physiologie, einschließlich der renalen Physiologie, Unterschiede zwischen Mäusen und Menschen gibt.
Zusätzlich ist es bekannt, daß die Infusion von Aminosäurelösungen Nebenwirkungen induzieren kann, einschließlich Hyperkaliämie (z.B. Ponce SP, et al. Medicine 64: 357–370, 1985, und Satori S, et al. Recenti Progressi in Medicina 82(6): 275–277, 1991). Dies wurde besonders für Arginin berichtet (z.B. Massara F, et al. Diabete et Metabolisme 5(4): 297–300, 1979), aber es ist auch unter anderem in der allgemeinen medizinischen Praxis für Lysin bekannt (Speck SP. In: Rakel RE, ed. Saunders Manual of Medical Practice; W. B. Saunders Company, Philadelphia, 2000, S. 885–888).
Es ist darüber hinaus eine bekannte Praxis, bei Patienten eine Infusion kommerziell erhältlicher Cocktails verschiedener Aminosäuren zu verwenden, um die Aufnahme von radiomarkierten Pharmazeutika, wie z.B. [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹] Oktreotid in die Niere zu vermindern (Hammond et al. in Br. J. Cancer 67, 1437–1439 (1993), Barone R, et al., J. Nucl. Med, 41: 94P (2000)). Solche Cocktails umfassen gewöhnlich eine Gesamtmenge von ungefähr 100 Gramm oder mehr an verschiedenen Aminosäuren. Um die Osmolarität solcher gemischten Aminosäurelösungen für menschliche Infusion tolerierbar zu halten, liegt das Gesamtvolumen im Bereich von 2 Litern.
Diese Art der Behandlung weist die beobachtete nachteilige Nebenwirkung auf, daß Patienten an schwerem Erbrechen leiden können, was vermutlich durch die Toxizität der hohen Gesamtmenge an verabreichten Aminosäuren hervorgerufen wird. Zusätzlich kann die Infusion eines Volumens von 2 Litern innerhalb von 4 Stunden, vor allem wenn sie hyperosmolar ist, für Patienten mit beeinträchtigten kardialen oder renalen Funktionen gefährlich sein.
Für den Zweck der Erfindung, d.h. Inhibierung der renalen Aufnahme, ist es notwendig, eine bestimmte Serumkonzentration an Aminosäuren innerhalb einer relativen kurzen Zeit zu erreichen, da die Ausscheidung der Hauptmenge an Radiopharmazeutika innerhalb der ersten 4 bis 6 Stunden nach Verabreichung stattfindet. Während dieser Zeit können die Radiopharmazeutika durch die Nieren aufgenommen werden. Daher ist es nicht möglich, die Nebenwirkung von Erbrechen durch Verabreichen des Aminosäurecocktails über einen längeren Zeitraum zu vermeiden.
In diesem Zusammenhang kann eine Veröffentlichung durch Behr et al. (J. Nucl Med. 37(5): 829–833 (1996)) genannt werden, worin die Reduzierung der renalen Aufnahme von radiomarkierten monoklonalen Antikörperfragmenten durch Aminosäureinfusion beschrieben wird. In dieser Veröffentlichung wird auch ein Cocktail an Aminosäuren on einem Gesamtvolumen von 2 Litern und während ungefähr 2 Stunden infundiert, wobei die basischen Aminosäuren Lysin (als Glutamat) und Arginin in Gesamtmengen von 2,25 g bzw. 5 g verabreicht werden. Gemäß der Erfahrung der gegenwärtigen Erfinder erscheinen solche kleinen Dosierungen pro Behandlung unzureichend wirksam beim Inhibieren der renalen Aufnahme von radiomarkierten proteinartigen Verbindungen bei Patienten zu sein. In diesem Zusammenhang sollte darauf hingewiesen werden, daß die Autoren der Behr et al. Veröffentlichung, ihre Ergebnisse als „noch vorläufig" betrachten.
Die Infusion einer Dosierung an Lysin, die entsprechend der gegenwärtigen Erfinder ausreichend ist, das heißt mindestens 15 g, würde durch Verabreichen des Behr et al. Cocktails zu einer viel zu lange anhaltenden Infusionsperiode, d.h. mindestens 12 Stunden, führen.
Die Information aus der Veröffentlichung durch Behr et al. schlägt die vorliegende Erfindung nicht vor, weder allein noch in Kombination mit der oben zitierten Hammond et al. Veröffentlichung (Br. J. Cancer 67: 1437–1439 (1993)), worin die Verabreichung von 2 Litern Synthamin 14 Cocktail, der ungefähr 170 g Gesamtaminosäuren enthält, von denen 9,86 g Lysin und 35,2 g Arginin sind, und der eine Osmolarität von 880 mosmol/L aufweist, beschrieben wird. Tatsächlich trägt die Veröffentlichung von Behr et al. nicht zu einer Lösung des Toleranzproblems bei, wie es durch die gegenwärtigen Erfinder beobachtet wurde, das heißt, die gegenteilige Nebenwirkung von Erbrechen der Patienten während der Verabreichung von solchen Aminosäurecocktails, wie durch Hammond et al. beschrieben.
Des weiteren wurde von De Jong et al. in J. Nucl. Med. 37(8): 1388–1392 (1996) beschrieben, daß die Aufnahme in den Rattennieren des [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotids durch intravenöse Verabreichung der Aminosäure L-Lysin alleine (400 mg/kg), bis zu 50% inhibiert werden kann. In einem weiteren Artikel von Bernard et al. in J Nucl. Med. 38: 1929–1933 (1997) wurde gezeigt, daß auch D-Lysin zum Reduzieren der renalen Aufnahmen von [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotid und ⁹⁰Y-DOTA,Tyr³-Oktreotid bei Ratten geeignet ist.
Allerdings weist die Behandlung mit Lysin auch verschiedene Nachteile auf. Beim Menschen wurde z.B. gefunden, daß L-Lysin in einer wirksamen Gesamtdosis von 75 g (für Details siehe Beispiele) zu schwerer Hyperkaliämie führen kann, die zu akuter und lebensbedrohlicher Kardiotoxizität bei 50% der Patienten führen kann.
In WO96/29087 wird auch vorgeschlagen, die Nierenaufnahme von Antikörperfragmentkonjugaten durch Verabreichung von Lysin oder Poly-Lysin zu reduzieren. Es wird in dieser Anmeldung gelehrt, daß die Toxizität von Lysin durch Verwenden von D-Lysin vermieden werden kann, da es bei Menschen oder Tieren nicht natürlich vorkommt, und man nimmt an, daß es metabolisch inert ist wodurch das Risiko von toxischen Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von L-Lysin zusammenhängen, reduziert wird. Die verschriebene Dosierung von monomerischem Lysin in dieser Anmeldung ist 1–200 g. Die Beispiele geben keine Ergebnisse von Behandlungen bei Menschen mit Lysin alleine an. Die einzigen Experimente am Menschen werden mit der kommerziell erhältlichen Aminosäurelösung Periamin X^TM durchgeführt. Gemäß der Erfindung wurde nun gezeigt, daß sogar 75 g Lysin eine zu hohe Dosis ist. Dies deutet bereits an, daß WO96/29087 die Verwendung von Lysin beim Menschen zwar erwähnt, aber nicht wirklich ermöglicht.
Es folgt daher aus dem Stand der Technik, daß die Reduzierung der renalen Aufnahme von nicht-gewollten proteinartigen Materialien entweder durch die Verwendung von Aminosäurecocktails, die allgemein als parenterale Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden, oder mit Lysin allein, erreicht werden kann. Beide Methoden weisen allerdings den Nachteil auf, daß sie eventuell zu toxischen Wirkungen im Menschen führen können.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung, einen neuen verbesserten Weg zur Inhibierung der renalen tubulären Aufnahme verschiedener Arten von proteinartigen Molekülen, wie z.B. Proteinen, Peptiden und Antikörpern, bereitzustellen.
Dies wird durch die Erfindung erreicht, durch die Verwendung der Kombination aus:

– einer ersten Aminosäure, die ein Lysin ist, ausgewählt aus D-Lysin, L-Lysin oder Poly-Lysin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäure-Derivat davon, und
– einer zweiten Aminosäure, ausgwählt aus der Gruppe aus Arginin und Ornithin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäure-Derivat davon,

Lysin und Arginin sind die bevorzugten Aminosäuren.
Es wurde gefunden, daß eine 50% Inhibierung der renalen Aufnahme von [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotid in Ratten durch D-Lysin oder L-Lysin mit 400 mg/kg erreicht werden konnte. L-Arginin allein ergab eine Reduzierung von 20–30% bei einer äquimolaren Dosis. In menschlichen Studien wurden 15, 21 und 40% Reduzierung der Nierenaufnahme von [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotid unter Verwendung einer Dosis von 25, 50 bzw. 75 g L-Lysin erreicht. Die Dosen von 25 und 50 g L-Lysin wurden, ohne jegliche notierte Toxizität, gut toleriert, aber die 75 g L-Lysin-Dosis war bei 50% der Patienten mit schwerer Hyperkaliämie verbunden. Hyperkaliämie kann zu akuter und lebensbedrohlicher Kardiotoxizität führen.
Die Kombination von L-Lysin und L-Arginin zeigt allerdings einen synergistischen Effekt und ist bei äquimolarern Konzentrationen stärker wirksam als beide Verbindungen allein bei der Reduzierung der renalen Aufnahme von radiomarkierten Peptiden. Unter Verwendung der Kombination können geringere Dosen der beiden Aminosäuren wirksam die renale Aufnahme von (Radio)Pharmazeutika inhibieren und gleichzeitig Hyperkaliämie und Kardiotoxizität vorbeugen. Die normalen Serum-Kalium-Werte liegen zwischen 3,5 und 5,3 mmol/L. Werte zwischen 5,3 und 6,0 mmol/L sind ein grauer Bereich. Werte über 6,0 mmol/L sind nicht akzeptierbar und Kardiotoxizität kann vorkommen.
Ein zusätzlicher Vorteil der Verwendung der beiden Verbindungen der Erfindung ist, daß das Gesamtinfusionsvolumen bei 1 Liter gehalten werden kann, was sicherer ist, als 2 Liter bei Patienten mit eingeschränkter renaler und kardialer Funktion. In der zitierten Literatur, z.B. in der oben genannten Hammond et al. Publikation, werden nur 2 Liter Volumina verwendet.
Es wurde gefunden, daß die Behandlung der Erfindung einen geringeren Einfluß auf den Anstieg des Serum-Kalium-Wertes aufweist, als eine Behandlung mit 75 g Lysin in 1500 ml. Während im letztgenannten Fall 3 von 6 Patienten einen maximalen Kaliumspiegel über dem kritischen Wert von 6,0 mmol/L hatten, führte die Behandlung der Erfindung bei nur einem von elf Patienten dazu, einen maximalen Kaliumwert von 6,0 mmol/L aufzuweisen.
Es wird angenommen, daß ein möglicher Wirkmechanismus der Erfindung auf einer Blockade von Megalin basiert, einem Typ-1-Membran Glycoprotein aus 4630 Aminosäuren, 600 kDa, das einen pI von 4,6 aufweist, und das die renale tubuläre Reabsorption vermittelt. Der Wirkmechanismus von Megalin basiert auf Endocytose mittels umhüllter Vesikeln. Megalin transportiert positiv geladene Moleküle und wird auf den Bürstensaum der proximalen tubulären Zellen, Thyroidfollikulären Zellen, Parathyroid-Zellen in der Brustdrüse, Plazenta, Dottersack und auf Lungentyp-II-Pneumozyten gefunden.
Die Inhibierung der renalen Aufnahme von Proteinen und Peptiden kann während Therapie und Diagnose erfolgen, um die Niere von schädlichen Nebenwirkungen der therapeutischen oder diagnostischen Stoffe zu schützen. Zusätzlich kann, wenn Nieren-umgebende Gewebe, der Ortsbestimmung mit radiomarkierten Proteinen oder Peptiden unterliegen, die renale Aufnahme dieser radioaktiven Stoffe, mit der scintigraphischen Sichtbarmachung aufgrund der Strahlung der Nieren interferieren, die die Strahlung von diesem umgebenden Gewebe verdeckt. Die Inhibierung der Akkumulation an Radioaktivität in den Nieren ist dann auch wünschenswert.
Es wurde auch gemäß der Erfindung gefunden, daß nach Behandlung mit der Kombination von L-Lysin plus L-Arginin während einer Radiotherapie mit [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³] Oktreotat keiner der 11 behandelten Patienten unter Erbrechen litt. Demgegenüber erbrachen sich 42% der Patienten, die eine Radiotherapie mit ⁹⁰Y-DOTA, Tyr³-Oktreotid unter der Behandlung mit einem Cocktail an verschiedenen Aminosäuren (für Details siehe Beispiele) erhalten haben. Bei 45% dieser Patienten war das Erbrechen sehr schwerwiegend, d.h. 5–30 mal. Bei einem anderen Experiment wurde gefunden, daß bei nur 8% von Behandlungen mit der L-Lysin und L-Arginin-Kombination Erbrechen vorkam, das hauptsächlich bei einem einzelnen Patienten beobachtet wurde und dies hing wahrscheinlich nicht mit dieser Kombination zusammen.
Die Erfindung ist zur Inhibierund der renalen Aufnahme aller Arten an proteinartigen Stoffen, wie z.B. Proteinen, Peptiden und monoklonalen Antikörpern oder deren Fragmente geeignet. Die renale Aufnahme muß in dem Fall vermieden werden, in dem proteinartige Stoffe inhärent toxisch für die Nieren sind, und wenn sie an ein Toxin, ein Radionuklid, einem zytostatischen Mittel oder anderen potentiell schädlichen Produkten gekoppelt sind. Der renalen Auf nahme von nephrotoxischem Antibiotika oder zytostatischen Mitteln ist auch per se vorzubeugen. In einigen Fällen kann auch die Aufnahme von anderen nicht-schädlichen Proteinen durch die Nieren ein Problem sein. Ein Protein wird durch die Leber metabolisiert und durch die Nieren in den Urin ausgeschieden. Eine hohe Proteinladung führt zu Schäden bei diesen Organen. Darüber hinaus können Krankheiten, die mit dem Aminosäure-Metabolismus zusammenhängen, zu einer Proteinüberladung in den Nieren führen.
Bestimmte Beispiele von Diagnosen und Therapien, bei denen die Zusammensetzung der Erfindung verwendet werden kann um die renale Aufnahme der diagnostischen oder therapeutischen Mittel zu inhibieren oder ihr vorzubeugen, sind die Verwendung von radiomarkierten Peptiden, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Oktreotid und anderen Somatostatin-Analoga, die mit ¹¹In, ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu und ¹³¹I oder anderen geeigneten Radionukliden markiert sind. Weitere Beispiele sind die diagnostische und therapeutische Anwendung von monoklonalen Antikörpern oder deren Fragmenten, nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. Antibiotika, und Zytostatika.
In all diesen und anderen Situationen kann die Inhibierung der Aufnahme von Proteinen oder Pharmazeutika durch die Nieren gemäß der Erfindung vorteilhaft sein.
Die Erfindung betrifft weiterhin therapeutische Zusammensetzungen für die Inhibierung der renalen Aufnahme von Substanzen, insbesondere von Proteinen oder Peptiden, die für die Niere schädigend sein können und die für therapeutische oder diagnostische Zwecke verwendet werden, wobei die Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel und eine Kombination von

– einer ersten Aminosäure, die ein Lysin ist, das ausgewählt ist aus D-Lysin, L-Lysin oder Poly-Lysin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäure-Derivat davon, und
– einer zweiten Aminosäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe aus Arginin und Ornithin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäure-Derivat davon,

Die oben erwähnten Mengen sind bevorzugt für die Verabreichung in 1 Liter über 4 Stunden.
Die Gesamtmenge an den beiden Verbindungen überschreitet nicht 70 g und ist weiter bevorzugt nicht mehr als 50 g. Die angegebenen Mengen sind für Erwachsene gedacht. Für Kinder können die gewöhnlichen Modifikationen gemacht werden.
Die bevorzugte Kombination ist so, daß die erste Verbindung Lysin ist, das entweder D-Lysin, L-Lysin oder Poly-Lysin sein kann. Die zweite Verbindung ist vorzugsweise Arginin, das entweder D-Arginin, L-Arginin oder Poly-Arginin sein kann.
Die therapeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform vorliegen. Parenterale Dosierungsformen schließen intravenöse, intraarterielle, intraperitonäale, intramuskuläre und subkutane Dosierungsformen ein, vorzugsweise intravenöse Dosierungsformen. Die Verabreichung kann über eine einzelne oder über mehreren Boli, oder durch kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion sein und ist vorzugsweise durch kontinuierliche Infusion über 4 Stunden, angefangen bei ungefähr 30 Minuten vor der Verabreichung der Radiopharmazeutika.
Die Kombination der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in jeder pharmazeutisch akzeptablen Lösung verabreicht werden. Eine Lösung ist pharmazeutisch akzeptabel, wenn ihre Verabreichung durch einen Patientenempfänger toleriert werden kann. Sterile Phosphat-gepufferte Salzlösung ist ein Beispiel eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers, wie Ringer-Laktat, Hartmanns Lösung oder eine Mischung von Glukose und Salzlösung. Andere geeignete Träger sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Erfindung wird weiter in den nachfolgenden Beispielen erklärt, die nicht dazu gedacht sind, den Bereich der Erfindung zu begrenzen.
In den Beispielen wird Bezug auf die folgenden Figuren genommen:
1 zeigt das Verhältnis zwischen [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotid-Aufnahme in verschiedenen Organen bei Anwesenheit oder Abwesenheit von 1 Liter Lysin/Arginin-Infusion (25/25 g; verabreicht über 4 Stunden). Die gefüllten Punkte stellen nicht-zielgerichtete Akkumulation der Radiopharmazeutika dar. Die offenen Quadrate stellen zielgerichtete Akkumulationen der Radiopharmazeutika dar.
2 zeigt das Verhältnis zwischen [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³]-Oktreotat-Aufnahme in verschienen Organen bei Anwesenheit oder Abwesenheit von 1 Liter Lysin/Arginin-Infusion (25/25 g; verabreicht über 4 Stunden). Die gefüllte Punkte stellen nicht-zielgerichtete Akkumulation der Radiopharmazeutika dar. Die offenen Quadrate stellen zielgerichtete Akkumulationen der Radiopharmazeutika dar.
3 zeigt das Verhältnis zwischen [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotid-Aufnahme in verschiedenen Organen bei Anwesenheit oder Abwesenheit von 1 L Glukose/Salz-Lösung, die über 4 Stunden verabreicht wird. Die gefüllten Punkte stellen nicht-zielgerichtete Akkumulationen der Radiopharmazeutika dar. Die offenen Quadrate stellen zielgerichtete Akkumulation der Radiopharmazeutika dar.

4 zeigt das Verhältnis zwischen [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹] Oktreotid-Aufnahme in der linken Niere nach einer 0,5 + 3,5 Stunden-Infusion von verschiedenen Aminosäurezusammensetzungen. BEISPIELE MATERIALIEN Zusammensetzung der Infusionsflüssigkeiten A. Lys/Arg Kombination aus L-Lysin und L-Arginin (gesamt 1000 ml)

• L-Arginin HCL 10%	250 ml (= 25 Gramm L-Arginin)
• L-Lysin HCL 5%	500 ml (= 25 Gramm L-Lysin)
• HCL 25% wird zugegeben, um einen pH-Wert von 7,4 zu erreichen
• NaCl 0,9% wird zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 1000 ml zu erreichen

Die Osmolarität dieser Kombination ist ungefähr 400 mosmol/L.
Die Gesamtmenge an Aminosäuren ist 50 Gramm. B. Cocktail von verschiedenen Aminosäuren (Gesamt 2030 ml)

• Aminosteril N-Hepa 8%	1500 ml
• Ringer-Laktat	500 ml
• Magnesiumsulfat (7-Wasser) 10%	30 ml

Die Osmolarität dieser Kombination ist ungefähr 740 mOsmol/L.
Die Gesamtmenge an Aminosäuren ist 124,5 Gramm.

Aminosteril N-Hepa 8% ist eine kommerziell erhältliche Lösung, die eine Mischung an Aminosäuren enthält (Fresenius AG, Gluckesteinweg 5, D-6380 Bad Homburg v.d.H., Deutschland). Die Zusammensetzung wird hier unten angegeben. Ringer-Laktat ist eine Minerallösung, die NaCl 0,6%, CaCl₂·2H₂O 0,04%, Na-Laktat 0,322% (Baxter B. V., Energielaan 3, NL-5405 AD Uden, Niederlande) enthält. Zusammensetzung von Aminosteril N-Hepa 8%-Infusionslösung:

C. L-Lysin (gesamt 500 ml) pro Einheit

• L-Lysin HCL 5% 500 ml (= 25 Gramm L-Lysin)

• HCL 25% wird zugegeben, um einen pH-Wert von 7,4 zu erreichen

Die Osmolarität dieser Lösung ist ungefähr 400 mOsmol/l.
Für 50 Gramm L-Lysin werden 2 Einheiten (gesamt 1000 ml) verwendet; für 75 Gramm L-Lysin werden 3 Einheiten (gesamt 1500 ml) verwendet. Salzlösung (NaCl 0,9%) oder eine Mischung an Glycose und Salzlösung (NaCl 0,45% + Glucose 2,5%) kann zugegeben werden, um das Infusionsvolumen zu erhöhen.
Alle diese Infusionslösungen werden über einen Zeitraum von 4 Stunden gegeben, mit einem Maximum von 2,03 Liter pro 4 Stunden. Die Infusionsrate kann über 4 Stunden konstant sein, aber es werden auch anfängliche hohe Infusionsraten, gefolgt von niedrigen Infusionsraten, angewendet. Diese Infusionsflüssigkeiten können für einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden gegeben werden, mit einer maximalen Durchschnittsinfusionsrate von 2,03 l pro 4 Stunden.
BEISPIEL 1
Effekt der intravenösen Lysin-Arginin-Infusion auf die Gewebeaufnahme
Eine 100 ml Infusion, die 25 g L-Lysin und 25 g L-Arginin enthält (Lys/Arg; für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz A) wurde einem Patienten über 4 Stunden intravenös verabreicht, wobei 30 Minuten vor der Verabreichung des Radioleganden angefangen wurde. Ein Radioligand war [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹]-Oktreotid (¹¹¹In-Pentetreotid, OktreoS can^®, Mallinckrodt Medical, Petten, Niederlande) in einer diagnostischen Menge von 220 MBq (9 Patienten). Jeder Patient wurde auch auf ein gesondertes Ereignis mit 220 MBq ¹¹¹In-Pentetreotide, aber ohne jede Infusion, untersucht. Der andere Radioligand war [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³]-Oktreotat in einer therapeutischen Menge von 1850 MBq (5 Patienten). Jeder Patient wurde auch bei einer getrennten Gelegenheit mit 1850 MBq [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³]-Oktreotat, aber ohne jede Infusion, untersucht. Das Kontrollexperiment (5 Patienten) bestand aus einer Infusion von 1000 ml neutrale Infusionsflüssigkeit ohne die Aminosäuren (NaCl 0,45% + Glucose 2,5%) über 4 Stunden, wobei 30 Minuten vor der Injektion von 220 MBq ¹¹¹In-Pentetreotide angefangen wurde.
24 Stunden nach Infusion wurde die Aufnahme des Radioliganden in den Nieren, Milz und Leber unter Verwendung von planarer Scintigrafie und Dosimetrie gemessen, und für jeden Patienten wurde das Verhältnis zwischen Aufnahme in diesen Organen während Infusion mit Lys/Arg und ohne Lys/Arg berechnet (1, 2 und 3).
Bei den 9 Patienten, die eine diagnostische Dosis von 220 MBq ¹¹¹In-Pentetreotid während der Lys/Arg-Infusion erhielten, wurde die Durchschnittsaufnahme des Radioliganden in den Nieren auf 68% (links) und 52% (rechts) von ihrer eigenen Kontrolle ohne Lys/Arg (1) reduziert.
Bei den 5 Patienten, die eine therapeutische Dosis an 1850 MBq [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³]-Oktreotat während Lys/Arg-Infusion erhielten, war die Durchschnittsaufnahme des Radioliganden in den Nieren auf 63% (links) und 61% (rechts) ihrer eigenen Kontrolle ohne Lys/Arg (2) reduziert.
Das Kontrollexperiment zeigte keine signifikanten Unterschiede bei der renalen Aufnahme von ¹¹¹In-Pentetreotid, falls 1000 ml an (neutraler) Infusionsflüssigkeit verabreicht, oder nicht verabreicht wurden, was dadurch ausschließt, daß die Infusion selber ein beitragender Faktor zur Reduzierung der renalen Aufnahme von ¹¹¹In-Pentetreotid ist (3).
Aus diesen kombinierten Ergebnissen folgt, daß es einen 40%-igen Abfall von ¹¹¹In-Pentetreotid oder [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³]-Oktreotat-Aufnahme in den Nieren im Vergleich zu der Kontrolle während der Lys/Arg-Infusion gibt.
BEISPIEL 2
Effekt von Lys/Arg-Infusion auf den Serum-Kalium-Spiegel
In einem Experiment der Erfindung erhielten 11 Patienten über 4 Stunden eine Infusion einer Lösung, die 25 g L-Lysin und 25 g L-Arginin in 1000 ml enthielt (Lys/Arg; für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz A). Der Kaliumspiegel dieser Patienten wurde im Serum bei t = 0 Stunden und nach 0,5, 1, 2, 4 und 5 Stunden gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 und 4 gezeigt.
Tabelle 1 Kaliumspiegel im Serum während der Infusion von 1000 ml Lys/Arg über 4 Stunden, wobei 30 Minuten vor der Verabreichung von ¹¹¹In-Pentetreotid in einer diagnostischen Menge von 220 MBq begonnen wurde.
Als eine Kontrolle erhielten 6 Patienten 25 g L-Lysin in 1500 ml während 4 Stunden (für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz C). Die maximalen Serum-Kalium-Spiegel sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 Maximaler Kaliumspiegel im Serum während der Infusion von 25 g L-Lysin in 1500 ml über 4 Stunden, wobei 30 Minuten vor der Verabreichung von ¹¹¹In-Pentetreotid in einer diagnostischen Menge an 220 MBq (Patienten 12, 13, 14, 15) oder in einer therapeutischen Menge an 7 BGq (Patienten 16, 17) begonnen wurde.
Patient Nr. 17 zeigte vorübergehende Muskelschwäche, die anderen Patienten hatten keine Symptome in Bezug auf die Infusion.
BEISPIEL 3
Effekt von verschiedenen Aminosäure-Präparaten auf die [¹¹¹IN-DTPA]-Oktreotid-Aufnahme in der Niere
Mindestens 5 Patienten erhielten eine der folgenden Aminosäure-Präparaten:

1. AA (2030 ml Cocktail von verschiedenen Aminosäuren; für die Quelle und Details siehe MATERIALIEN, Absatz B,).
2. 25 g L-Lysin in 500 ml (für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz C).
3. 50 g Lysin in 2000 ml (für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz C).
4. 25 g Lysin in 1500 ml (für die exakte Formulierung sieht MATERIALIEN, Absatz C).
5. 75 g L-Lysin und 25 g L-Arginin in 1000 ml (Erfindung), (Lys/Arg; für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz A).

Die Präparate wurden über 4 Stunden intravenös verabreicht, wobei 30 Minuten vor der Behandlung mit dem Radioliganden bgeonnen wurde. Der Radioligand war ¹¹¹In-Pentetreotid, entweder in einer diagnostischen Menge von 220 MBq, oder in einer therapeutischen Menge von 7–11 GBq. Jeder Patient war seine eigene Kontrolle. Die Kontrolle bestand aus der Behandlung mit dem Radioliganden, aber ohne ein Aminosäure-Präparat.
Das Verhältnis zwischen der Gewebeaufnahme in der linken Niere bei Patienten, die eine Aminosäure-Zusammensetzung erhielten und den Kontrollen wurde 24 und 48 Stunden nach der Infusion durch planare Scintigraphie und Dosimetrie bestimmt.
4 gibt die Ergebnisse dieser Studie an, die auch die Daten enthält, die von Patienten erhalten wurden, die in den Beispielen 1 und 2 beschrieben werden. Obwohl 25 g L-Lysin zu der höchsten Aufnahmereduktion führt, wurde gefunden, daß es zu schwerer Hyperkaliämie führt (Tabelle 2). Keine Hyperkaliämie wurde in dem zweitbesten Aminosäure-Präparat gefunden, das 25 g L-Lysing plus 25 g L-Arginin umfaßt (Tabelle 1). Darüber hinaus wurde gefunden, daß sich mehr Patienten erbrachen, die das AA-Präparat erhielten, als Patienten, die L-Lysin oder Lys/Arg (siehe auch Beispiel 4, 5, 6) erhielten.
BEISPIEL 4
Effekt der Stand der Technik – Aminosäurezusammensetzung auf Erbrechen
26 Patienten erhielten 1 bis 5 therapeutische Dosen von 1–10 GBq ⁹⁰Y-DOTA, Tyr³-Oktreotid mit einer begleitenden Infusion über 4 Stunden eines 2030 ml Cocktails von verschiedenen Aminosäuren, wobei 30 Minuten vor der Verabreichung des Radiopharmazeutikas begonnen wurde (für die exakten Details siehe MATERIALIEN, Absatz B). Bei 11 dieser 26 Patienten (42%), [das sind 20 von 84 Behandlungen (24%)] traten ein oder mehrere Vorfälle von Erbrechen auf, mit bis zu 30 Vorfälle von schwerem Erbrechen pro Behandlung.
Bei einem dieser 11 Patienten war das Erbrechen während den 2 Behandlungen mit dem oben beschriebenen System so schwerwiegend, daß entschieden wurde, anstelle der Infusion mit dem Cocktail der verschiedenen Aminosäuren eine Infusion mit 50 g L-Lysin, begleitend zu seiner dritten und vierten Therapie mit ⁹⁰Y-DOTA, Tyr³-Oktreotid zu verwenden. Nur ein Vorfall an Erbrechen trat während seiner dritten Behandlung auf und kein Erbrechen nach seiner vierten Behandlung.
BEISPIEL 5
Effekt von Lysin auf Erbrechen
8 Patienten erhielten verschiedene therapeutische Dosen an 7–11 GBq ¹¹¹In-Pentetreotid. Alle erhielten einmal eine begleitende Infusion, eines 2030 ml Cocktails an verschiedenen Aminosäuren über 4 Stunden, wobei 30 Minuten vor der Verabreichung des Radiopharmazeutikas begonnen wurde (für die exakten Details siehe MATERIALIEN, Absatz B). Bei 4 dieser 8 Patienten (50%) trat Erbrechen auf.
Bei den gleichen 8 Patienten traten nur 3 Vorfälle (9%) von Erbrechen während den 22 Behandlungen mit 7–11 GBq ¹¹¹In-Pentetreotid auf, während sie 25 oder 50 g an L-Lysin in 500–2000 ml über 4 Stunden erhielten (für die exakten Details siehe MATERIALIEN, Absatz C), wobei 30 Minuten vor Verabreichung des Radiopharmazeutikas als begleitende Infusionen begonnen wurde.
Bei diesen gleichen 8 Patienten traten nur 3 Vorfälle (6%) von Erbrechen während 52 Behandlungen auf während sie keine begleitende Infusion erhielten.
BEISPIEL 6
Effekt von Lys/Arg auf Erbrechen
In einem Experiment der Erfindung erhielten 11 Patienten eine Infusion über 4 Stunden einer Lösung, die 25 g L-Lysin und 25 g L-Arginin in 1000 ml enthielt (Lys/Arg; für die exakte Formulierung siehe MATERIALIEN, Absatz A). 30 Minuten nach dem Start der Infusion erhielten sie eine diagnostische Dosis von 220 MBq ¹¹¹In-Pentetreotid. 10 Patienten hatten keine Symptome während der Infusion, vor allem kein Erbrechen. 1 Patientin hatte leicht erhöhte Temperatur, Unwohlsein und Übelkeit schon vor dem Beginn der Infusion, wahrscheinlich durch Tumornekrose hervorgerufen. Während der Lys/Arg-Infusion übergab sie sich zweimal. Diese Patientin tolerierte die Lys/Arg-Infusion ohne jegliche Probleme, bei allen vier späteren Ereignissen, während sie eine therapeutische Dosis von 10–11 GBq ¹¹¹In-Pentetreotid erhielt.
5 Patienten erhielten die Lys/Arg-Infusion in der gleichen Art wie oben beschrieben, aber sie erhielten eine therapeutische Dosis von 1850 MBq [¹⁷⁷Lu-DOTA, Tyr³]-Oktreotat, 30 Minuten nach dem Beginn der Lys/Arg-Infusion. Keiner dieser 5 Patienten hatten irgendwelche Symptome, vor allem kein Erbrechen.
Bis jetzt wurde die Lys/Arg-Infusion 1000 ml über 4 Stunden, begleitend mit therapeutischen Dosen an radioaktiv-markierten Peptiden bei mehr als 30 Patienten verabreicht, insgesamt bei mehr als 80 Gelegenheiten. Erbrechen trat in weniger als 5% bei diesen Ereignissen auf und wenn es auftrat, war es sehr wahrscheinlich aufgrund der anderen Gründe.
Von diesen Studien, die in Beispielen 4, 5 und 6 beschrieben werden, wurde geschlossen, daß die Infusion von 2030 ml, die einen Cocktail an verschiedenen Aminosäuren enthält, regelmäßiges Erbrechen hervorruft, was für die regelmäßigen klinischen Umstände nicht akzeptierbar ist. Auf der anderen Seite wurde Erbrechen selten bei entweder mit L-Lysin-Infusion oder mit Lys/Arg-Infusion beobachtet.

Claims

Verwendung der Kombination aus: – einer ersten Aminosäure, die ein Lysin ist, ausgewählt aus D-Lysin, L-Lysin oder Polylysin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäurederivat davon, und – einer zweiten Aminosäure, ausgewählt aus der Gruppe aus Arginin und Ornithin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäurederivat davon, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Inhibierung der renalen Aufnahme von Substanzen, insbesondere von Proteinen oder Peptiden, die für die Nieren schädigend sein können, und die für therapeutische oder diagnostische Zwecke verwendet werden, wobei die erste Aminosäure in einer Menge von 15 bis 35 g, vorzugsweise 20 bis 30 g, am meisten bevorzugt von ungefähr 25 g pro Behandlung verwendet wird, und wobei die zweite Aminosäure in einer Menge von 15 bis 35 g, vorzugsweise 20 bis 30 g, am meisten bevorzugt von ungefähr 25 g pro Behandlung verwendet wird.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die erste Aminosäure Lysin ist und die zweite Aminosäure Arginin ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei beide Aminosäuren in Mengen von ungefähr 25 g pro Behandlung verwendet werden.
Therapeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der renalen Aufnahme von Substanzen, insbesondere von Proteinen oder Peptiden, die für die Nieren schädigend sein können, und die für therapeutische oder diagnostische Zwecke verwendet werden, wobei die Zusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel und eine Kombination von – einer ersten Aminosäure, die ein Lysin ist, das ausgewählt ist aus D-Lysin, L-Lysin oder Polylysin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäurederivat davon, und – einer zweiten Aminosäure, die ausgewählt ist aus der Gruppe aus Arginin und Ornithin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Carbonsäurederivat davon, wobei die erste Aminosäure in einer Menge von 15 bis 35 g, vorzugsweise 20 bis 30 g, am meisten bevorzugt von ungefähr 25 g pro Behandlung vorhanden ist und wobei die zweite Aminosäure in einer Menge von 15 bis 35 g, bevorzugt 20 bis 30 g, am meisten bevorzugt von ungefähr 25 g pro Behandlung vorhanden ist.
Therapeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei die erste Aminosäure Lysin ist und die zweite Aminosäure Arginin ist.
Therapeutische Zusammensetzung wie in Anspruch 4 oder 5 beansprucht, wobei beide Aminosäuren in Mengen von ungefähr 25 g pro Behandlung vorhanden sind.
Therapeutische Zusammensetzung wie in Ansprüchen 4–6 beansprucht, wobei die beiden Aminosäuren oder ihre entsprechenden Derivate in ungefähr 1 l Infusionsflüssigkeit vorhanden sind.
Verwendung einer Kombination einer ersten Aminosäure und einer zweiten Aminosäure oder deren entsprechenden Derivate, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung wie in Anspruch 4 beansprucht, zur Inhibierung der renalen Aufnahme von Proteinen oder Peptiden, die für therapeutische oder diagnostische Zwecke in einem Subjekt verwendet werden.