KR20140139563A

KR20140139563A - 캡슐화된 디에틸렌트리아민펜타아세테이트 입자들의 경구 전달을 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20140139563A
Application number: KR1020147028955A
Authority: KR
Inventors: 제임스 데이비드 탈톤
Original assignee: 나노테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2012-03-22
Filing date: 2013-03-14
Publication date: 2014-12-05
Also published as: JP2015510935A; MX2014011123A; CA2867701C; CA2867701A1; US9040091B2; EP2827853A1; WO2013142258A1; US20130251815A1; AU2013235491A1

Abstract

본 발명은, 디에틸렌트리아민펜타아세테이트(DTPA) 및 아연 염(예를 들면, 아연 아세테이트)의 캡슐화된 입자들을 포함하는 조성물, 및 이러한 캡슐화된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 조성물 및 약제학적 조성물 유효량을 투여함으로써 치료하는 방법, 상기 캡슐화된 입자 조성물의 제조 방법, 및 상기 상응하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

캡슐화된 디에틸렌트리아민펜타아세테이트 입자들의 경구 전달을 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR ORAL DELIVERY OF ENCAPSULATED DIETHYLENETRIAMINEPENTAACETATE PARTICLES}

본 발명은 생물의약품 첨단연구개발국(BARDA: Biomedical Advanced Research and Development Authority)/획득 관리, 계약 및 승인국(AMCG: Office of Acquisitions Management, Contracts, and Grants)에 의해 수여된 HHSO100201100047C 하의 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 특정한 권리를 갖는다.

본 출원은 2012년 3월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/614,333호 및 2013년 3월 3일자로 출원된 미국 가출원 제61/771,873호에 대한 이익을 주장하며, 이들은 둘 다 인용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 일반적으로, 디에틸렌트리아민펜타아세테이트(DTPA) 및 아연 아세테이트와 같은 아연 염의 캡슐화된 입자들을 포함하는 조성물, 및 이러한 캡슐화된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 이러한 캡슐화된 입자 조성물의 제조 방법, 및 상응하는 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 캡슐화된 입자 조성물은, DTPA가 경구 투여와 같이 환자에게 비침습적 경로에 의해 투여되도록 한다.

약물의 경구 투여는 일반적으로 환자의 편안함 및 순응성(compliance)의 이유로 바람직하다. 그러나, DTPA를 포함하는 다수의 약물은 중성 pH에서 고도로 극성이므로 경구 전달되는 경우 불량하게 흡수되거나 가변적으로 흡수된다. 결과적으로, 다수의 이러한 약물들은 흡입 또는 정맥내 경로와 같은 보다 침습적 경로를 통해 투여된다.

흡수가 불량한 약물의 경구 전달을 개선시키기 위한 몇 가지 접근법이 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 용해가 불량한 약물은 다량의 지방산 중의 분산액으로서 투여되거나 나노입자를 생성시키기 위해 그라인딩될 수 있다. 100nm 내지 수 ㎛의 약물 입자들의 개선된 용해 특성(특히 불용성 약물들에 대해) 및 보다 효율적으로 흡수되는 능력으로 인해 상기 100nm 내지 수 ㎛의 약물 입자들을 생성하기 위해 지난 십년 동안 상당한 노력이 있어왔다. 그러나, 그러한 접근법들 각각은, 예를 들면, 불충분한 안정성, 제조의 어려움, 전달될 약물과의 좋지 않은 상호작용, 또는 투과 증진제 또는 효소 억제제의 독성 양으로의 사용과 같은 몇몇 단점들을 겪는다. 따라서, DTPA의 비침습적 전달을 위한 조성물 및 방법이 계속 요구된다.

미국 특허 제5,145,684호("684 특허")에 기재된 바와 같은 분산성 나노입자형 조성물은, 입자 표면 위에 흡수되었거나 입자 표면과 회합된 비-가교결합성 표면 안정제를 갖는 용해 불량성 치료제 또는 진단제로 이루어진 크기가 대략 400nm 미만인 입자들이다. 상기 684 특허는 DTPA의 나노입자형 조성물을 기술하지 않는다. 나노입자형 조성물의 제조 방법은 또한, 예를 들면, 각각의 발명의 명칭이 "약제학적 물질의 그라인딩 방법(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)"인 미국 특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호와 발명의 명칭이 "나노입자들을 함유하는 치료학적 조성물의 제조 방법(Process of preparing therapeutic compositions containing nanoparticles)"인 미국 특허 제5,510,118호에 기술된다. 나노입자들은, 약물 물질 및 표면개질제를 수중에 분산시키고 강성(rigid) 그라인딩 매체(예를 들면, 실리카 비드 또는 중합체 수지)의 존재하에 습식 그라인딩함으로써 제조된다. 이들 방법은 연마 매체의 제거와 건조 나노입자 생성물을 생성하기 위한 추가 단계로서의 건조를 필요로 한다.

질소를 사용한 극저온 제트-밀링은, 수성 매체 중에서 혼합함으로써 화학적으로 분해될 수 있는 약제학적 분말을 위한 아주 적합한 크기로의 크기 감소 기술이다. 용이하게 산화되거나 열 민감성인 재료들을 밀링하면서 극저온 조건을 사용하면 화학적 분해가 억제되며, 이는, 최종 생성물 특성을 보호하고 증강시킬 수 있고, 더욱 미세한 입자들을 생성하고/나노입자 크기 수율을 개선시키며 생산율을 증가시킨다(상술한 습식 매체 밀링을 위한 추가의 단계를 필요로 하지 않는다). 질소를 사용한 극저온 제트-밀링을 위한 한 가지 방법은 발명의 명칭이 "분말의 밀링과 제조 방법 및 이에 의해 생성된 조성물"인 미국 특허 제8,074,906호에 기술되어 있다.

Zn-DTPA 및 Ca-DTPA를 포함하는 DTPA 킬레이트, 및 상기 DTPA 킬레이트의 공장(jejunal) 흡수를 우선적으로 증가시키는 침투 증진제를 포함하는 조성물이 미국 특허 제7,914,767호("767 특허")에 기술되어 있다. 상기 767 특허 조성물은 경구 투여시 10% 이상의 DTPA 킬레이트 생체이용율을 기술한다. 용이하게 입수할 수 있는 조성물이 아닌 Zn-DTPA 킬레이트와, 상기 DTPA 킬레이트의 공장 흡수를 우선적으로 증가시키며 위장관에서 장기간 독성을 가질 수 있는 침투 증진제의 혼입이, 상기 767 특허에 기술되어 있다. 상기 767 특허에서, 장 침투 증진제는, 중쇄 글리세라이드, 매크로골글리세라이드, 폴리글리콜 및 특정하게 카프릴로카프로일 마크로골-8-글리세라이드 뿐만 아니라 P 글리코단백질(Pgp) 억제제를 포함한다. 상기 767 특허 조성물은 평균 직경 0.1 내지 1mm의 캡슐 내에 함유된 압출된 비드 형태이다. DTPA 전신계 흡수를 제공하면서 생리학적 악영향 가능성을 최소화하기 위해, 원치 않는 장기간 독성을 생성할 수 있는 침투 증강제를 갖지 않을 뿐만 아니라 킬레이트화되지 않은 용이하게 입수가능한 DTPA의 입자들을 제조할 수 있게 하고자 하는 요구가 존재한다.

따라서, 본 발명의 하나의 측면은, 장용 피복된(enteric-coated) 중합체에 의해 캡슐화된 건조 분말로서 디에틸렌트리아민펜타아세테이트(DTPA)의 입자들을 포함하는 경구 조성물을 제공한다. 일부 양태들에서, 상기 DTPA의 입자들은 약 0.1㎛ 내지 약 0.1mm 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 상기 장용 피복된 중합체들은, 예를 들면, 메타크릴산 공중합체(Eudragit L100)를 포함하는 중합체일 수 있다. 예를 들면, 일부 양태들에서, 본 발명은, Eudragit L100에 의해 캡슐화된 DTPA의 입자들을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 DTPA 함량은 약 50% 내지 약 80%의 범위이다. 일부 양태들에서, 상기 조성물은, DTPA 용해도를 증강시키기 위해, 예를 들면, 아연 아세테이트와 같은 제2의 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은, 장용 피복된 중합체에 의해 캡슐화된 무수 분말로서 DTPA의 입자들을 포함하며 DTPA의 용해도를 증강시키기 위해 제2 화합물을 추가로 포함할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태들에서, DTPA의 용해도는 제2 화합물의 첨가에 의해 수용액 중에서 약 20% 초과의 양으로 증강될 수 있다. 적합한 제2 화합물은, 예를 들면, 아연 염을 포함한다. 예를 들면, 일부 양태들에서, 본 발명은, DTPA 및 아연 아세테이트의 입자들을 포함하는 개선된 수용해도를 갖는 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, DTPA의 입자들을 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

상기 DTPA를 상기 아연 염과 함께 블렌딩하여 혼합물을 형성하는 단계;

상기 혼합물을 가공하여 평균 직경이 약 0.1mm 내지 약 5mm의 범위인 거친 입자들을 형성하는 단계; 및

상기 거친 입자들을 밀링하여 평균 직경이 약 0.1㎛ 내지 약 0.1mm인 입자들을 형성하는 단계

를 포함한다.

하나의 양태에서, 상기 밀링 단계는 제트-밀을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약제학적 조성물 유효량을 철분과다(iron overload) 또는 방사성 핵종 노출의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 철부과다 또는 방사성 핵종 노출을 치료하는 방법을 제공한다.

I. 입자형 전달 시스템

일부 양태들에서, 본 발명은, 장용 피복된 중합체에 의해 캡슐화된 DTPA와 같은 흡수가 불량한 약물의 입자를 포함하는 조성물(이는 "입자형 전달 시스템(particulate delivery system)" 또는 "PDS"로도 지칭된다)을 제공한다. 일부 양태들에서, 상기 입자들은, 예를 들면, 3 mm 미만, 2mm 미만, 600㎛ 미만, 500㎛ 미만 또는 300㎛ 미만의 직경을 가질 수 있다. 일부 양태들에서, 상기 입자들은 약 0.1mm(100㎛)미만의 직경을 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 입자들은 약 2.06mm(10메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.68mm(12메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.40mm(14메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.20mm(16메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.00mm(18메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.853mm(20메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.710mm(25메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.599mm(30메쉬 씨브에 상응함) 미만, 또는 약 0.500mm(35메쉬 씨브에 상응함) 미만의 직경을 가질 수 있다. 일부 양태들에서, 상기 입자들은 약 300㎛ 미만의 직경을 가질 수 있고, 50메쉬 씨브를 통과할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약물(drug)"은 상응하는 염, 수화물, 용매화물, 프로드럭, 및 약물의 복합물을 포함한다. 따라서, 약물은, 예를 들면, 유리 염기, 염, 수화물, 프로드럭, 용매화물(혼합된 용매화물 포함) 또는 복합물(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 복합물, 및/또는 중합체와의 복합물)로서 존재할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "흡수가 불량한 약물", "용해도가 낮은 약물" 등은 중성 pH 완충액 중의 수용해도가 약 20mg/ml 미만인 약물(중성(즉, 하전되지 않은) 상태임)을 지칭한다. 예를 들면, DTPA는 중성 pH 완충액 중의 용해도가 < 17.2mg/ml이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, DTPA(DTPA 및 이의 염, 수화물, 용매화물, 복합물 등 포함)는 흡수가 불량한 약물이다. 용해도를 증강시키기 위한 화합물, 예를 들면, 아연 염의 첨가는 약 10mg/ml의 아연 아세테이트의 농도에서 DTPA의 용해도를 약 35%(약 23.3mg/ml) 증가시키며 약 20mg/ml의 아연 아세테이트의 농도에서 DTPA의 용해도를 약 83%(약 31.5mg/ml) 증가시킨다. 일부 양태들에서, 본 발명은, DTPA를 포함하는 개선된 수용해도를 갖는 조성물 및 본 발명의 아연 아세테이트 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 양태들에서, 본 발명에 따르는 PDS는 추가의 약물과 같은 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 추가의 약물은, 예를 들면, 금속염, 소염제 및 진통제로부터 선택될 수 있다.

일부 양태들에서, 흡수가 불량한 약물은, 본 발명의 조성물 및 PDS 내에 상기 PDS의 <10질량% 내지 약 90질량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 흡수가 불량한 약물은 상기 PDS의 약 10질량% 내지 약 90질량%, 약 50질량% 내지 약 90질량%, 또는 약 50질량% 내지 약 70질량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 일부 양태들에서, 흡수가 불량한 약물은 상기 PDS의 약 65질량%의 양으로 존재할 수 있다. 추가로, 특정 양태들에서, 수용해도가 개선된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물은 상기 조성물의 약 65질량%의 양으로 존재하는 DTPA와 상기 조성물의 약 35질량%의 양으로 존재하는 아연 아세테이트를 포함할 수 있다.

일부 양태들에서, 장용 피복된 중합체는 Eudragit L100일 수 있다. 일부 양태들에서, 상기 장용 피복된 중합체는 생분해성일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 장용 피복된 중합체는 FDA에 의해 일반적으로 안전하다고 인정되는 것(GRAS)으로 간주될 수 있다.

II . PDS 의 제조 방법

본 발명은 또한, 장용 피복된 중합체에 의해 캡슐화된 흡수가 불량한 약물의 입자들을 포함하는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

DTPA를 아연 염과 함께 블렌딩하여 건조 혼합물을 형성하는 단계,

상기 거친 입자들을 제트-밀링하여 평균 직경이 약 0.1㎛ 내지 약 0.1mm인 입자들을 형성하는 단계

를 포함한다.

특정 양태들에서, 상기 입자들은 약 0.1㎛ 내지 약 0.1mm 범위의 평균 직경을 갖는다. 본 발명에 따라 생성되는, "입자"라고도 하는 입자형 재료는 수 나노미터 내지 수 마이크로미터 크기의 입자들이 바람직할 수 있는 것들이다. 이의 예로는, 흡수가 불량한 약물을 포함하는 약제의 나노입자 및 마이크로입자 형태가 포함될 수 있다. 상기 가능성 및 조합은 무수하다.

하나의 양태에서, 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 시스템은, 극저온 기체를, 예를 들면, 제트 밀에 도입하기 위한 벤추리형 노즐 또는 "티(Tee)" 밸브를 포함할 수 있다. 어떠한 특정 이론에 결부하려는 의도는 없지만, 제트 밀 내로 도입되기 전에 극저온 온도(일반적으로 0℃ 미만)에서의 건조 기체(dry gas)들의 조합을 사용하여, 습기-유도된 응집을 제거할 뿐만 아니라 충격시 입자들의 취성 파괴를 촉진시킬 수 있고, 상기 조합은 입자 크기 감소 효율의 현저한 개선을 상승적으로 생성시키는 작용을 하는 것으로 관찰되었다. 당해 방법에서 사용하기에 적합한 극저온 액체는 액상 아르곤, 액상 질소, 액상 헬륨, 또는 입자의 취성 파괴를 생성시키기에 충분히 낮은 온도를 갖는 임의의 기타 액화 기체를 포함한다. 상기 극저온 액체는 또한 구성 성분들의 휘발 또는 과열에 의해 야기되는 공급 재료에 대한 열 손상 및 밀링 손실을 방지할 수 있다.

하나의 양태에서, 분말은, 잭킷팅된 호퍼(jacketed hopper) 또는 스크류-공급기(screw feeder)와 같은 온도 제어되는 용기에 배치되거나, 미리 동결된다. 상기 극저온 액체 및 기체 유입은 개방되고, 상기 유동 및 온도는 바람직한 공정 조건으로 설정된다. 상기 극저온 기체 유입 시스템, 예를 들면, 질소 기체와 혼합된 액상 질소는, 다양한 기체 유입 설비에서 주요 캐리어 기체로서 Trost Gem-T, Trost T-15, Fluid Air Aljet, Hosikawa Alpine AS Spiral Jet Mill, Sturtevant Micronizer, 또는 유사한 시스템과 같은 표준 시판 제트 밀에 연결될 수 있다. 상기 시스템의 운행전 설정은, 온도 탐침 또는 유량계(예를 들면, TSI Model 4040 유량계) 또는 유사한 시스템을 기체 유입구 또는 상기 사이클론(공기 이완 백(air relief bag) 대신)의 상부에 부착하는 단계, 상기 캐리어 기체를 상이한 유입 압력에 대해 설정하는 단계, 및 상기 기체 유동 및 온도 측정(CFM)을 기록하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 밀링 공정은 분말 공급기를 작동시킴으로써 개시할 수 있고, 분말이 상기 밀링 영역을 통과한 후에 상기 제트-밀링된 분말은 정확한 운행 조건에 따라 상기 컵 또는 유사한 수용 유닛 내에 수집되거나(전형적으로 입자 약 1 내지 10㎛) 상기 사이클론 위의 백으로부터 수집된다(입자 <1㎛). 직경이 약 1㎛ 미만 내지 약 10㎛의 범위인 입자들은, 목적하는 입자 크기를 수득하기 위해 상기 분말을 유사한 운행 조건하에 상기 컵으로부터 상기 제트-밀을 통해 여러번 운행시키거나 통과시킴으로써 생성될 수 있다.

특정 양태들에서, 상기 입자들은 약 0.1mm(100㎛) 내지 약 3mm 범위의 평균 직경을 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 입자들은 약 2.06mm(10메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.68mm(12메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.40mm(14메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.20mm(16메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.00mm(18메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.853mm(20메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.710mm(25메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.599mm(30메쉬 씨브에 상응함) 미만, 또는 약 0.500mm(35메쉬 씨브에 상응함) 미만의 직경을 가질 수 있다. 일부 양태들에서, 상기 입자들은 약 300㎛ 미만의 직경을 가질 수 있고, 50메쉬 씨브를 통과할 수 있다. 특정 양태들에서, 상기 입자들은 약 0.6mm 이하의 직경을 갖는다.

특정 양태들에서, 상기 장용 피복된 중합체는 흡수가 불량한 약물과 블렌딩되기 전에 가열된다.

일부 양태들에서, 본 발명은, 적어도 부분적으로 연속 제조 공정인 공정을 사용하여 장용 피복된 중합체에 의해 캡슐화된 흡수가 불량한 약물의 입자들을 포함하는 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은,

아연 염 및 장용 피복된 중합체와 함께 DTPA를 블렌딩하여 혼합물을 형성하는 단계;

상기 혼합물을 압출시키기에 충분한 온도로 상기 혼합물을 가열하는 단계;

상기 혼합물을 압출시켜 평균 직경이 약 0.1mm 내지 약 5mm의 범위인 거친 입자들을 형성하는 단계;

상기 거친 입자들을 냉각시키는 단계; 및

상기 거친 입자들을 가공(예를 들면, 밀링, 그라인딩 또는 파쇄에 의한 가공)하여 평균 직경이 약 0.1㎛ 미만인 입자들을 형성하는 단계

를 포함할 수 있다.

특정 양태들에서, 상기 입자들은 평균 직경이 약 0.1mm(100㎛) 내지 약 3mm의 범위일 수 있다. 예를 들면, 상기 입자들은 약 2.06mm(10메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.68mm(12메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.40mm(14메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.20mm(16메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 1.00mm(18메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.853mm(20메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.710mm(25메쉬 씨브에 상응함) 미만, 약 0.599mm(30메쉬 씨브에 상응함) 미만, 또는 약 0.500mm(35메쉬 씨브에 상응함) 미만의 직경을 가질 수 있다. 일부 양태들에서, 상기 입자들은 약 300㎛ 미만의 직경을 가질 수 있고, 50메쉬 씨브를 통과할 수 있다. 특정 양태들에서, 상기 입자들은 약 0.1mm 이하의 직경을 가질 수 있다.

특정 양태들에서, 상기 장용 피복된 중합체는 흡수가 불량한 약물과 블렌딩되기 전에 가열될 수 있다.

III . 약제학적 조성물 (최종 투여형)

본 발명은, 본 발명에 따르는 조성물을 포함하는 약제학적 조성물(때로는 "최종 투여형(final dosage form)" 또는 "FDF"로 지칭됨)을 추가로 제공한다.

일부 양태들에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 같은 하나 이상의 부형제(예를 들면, 장용 피복된 중합체, 계면활성제 및/또는 금속염)를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는, 예를 들면, 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin]에 기재된 것들일 수 있고, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 일부 양태들에서, 상기 약제학적 조성물은 또한 pH 완충 시약, 및 습윤제 또는 유화제를 함유한다.

일부 양태들에서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐제 또는 기타 경구 투여형의 형태일 수 있다. 이러한 경구 투여형은 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 또한 액체로서, 예를 들면, 시럽 또는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 상기 액체는 현탁제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(레시틴 또는 아카시아), 비수성 비히클(예를 들면, 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분별된 식물성 오일) 및 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 향미제, 착색제 또는 감미제를 포함할 수 있다. 또는, 상기 조성물은 물 또는 또 다른 적합한 비히클을 갖는 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다.

구강내 및 설하 투여를 위해, 상기 조성물은 통상의 프로토콜에 따르는 정제 또는 로젠지제 형태를 취할 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 또한, 예를 들면, PEG, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제로서 직장 투여하도록 제형화될 수 있다.

일부 양태들에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 캡슐화되지 않은 용해가 불량한 약물 및/또는 또 다른 투여형(예를 들면, 더욱 침습성인 투여형)에 비해, 흡수가 불량한 약물의 개선된 용해도를 제공한다. 예를 들면, 용해도는 미국 약전에 의해 승인된 Vankel 정제 용해도 장치에 의해 측정하여, 예를 들면, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200% 이상 또는 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배 또는 1000배 증가될 수 있다.

일부 양태들에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 캡슐화되지 않은 용해가 불량한 약물 및/또는 또 다른 투여형(예를 들면, 더욱 침습성인 투여형)에 비해, 흡수가 불량한 약물의 개선된 경구 생체이용율을 제공한다. 예를 들면, 흡수도는, 예를 들면, 전임상 동물 모델 또는 사람 임상 평가에서 체내 약동학적 연구에 의해 측정하여, 예를 들면, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200% 이상 또는 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배 또는 1000배 증가될 수 있다.

일부 양태들에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 속방출형 제형이다. 이러한 양태에서, 상기 약제학적 조성물은, 캡슐화되지 않은 용해가 불량한 약물 및/또는 또 다른 투여형(예를 들면, 더욱 침습성인 투여형)에 비해, 용해가 불량한 약물의 보다 신속한 작용 개시를 제공한다. 예를 들면, 상기 작용 개시는, 예를 들면, 전임상 동물 모델 또는 사람 임상 평가에서 체내 약동학적 연구에 의해 측정하여, 예를 들면, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150% 또는 200% 이상 또는 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 100배 또는 1000배 증가될 수 있다.

일부 양태들에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 제어 방출형 제형이다. 이러한 양태에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 흡수가 불량한 약물의 보다 신속한 작용 개시를 제공한다.

일부 양태들에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은, 캡슐화되지 않은 흡수가 불량한 약물 및/또는 또 다른 투여형(예를 들면, 더욱 침습성인 투여형)에 비해 감소된 흡수 가변성을 갖는다.

일부 양태들에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은, 동일한 흡수가 불량한 약물(이는 또 다른 투여형, 예를 들면, 더욱 침습성인 투여형일 수 있다)을 포함하는 다른 약제학적 조성물에 비해 개선된 환자 순응성과 관련된다.

IV . 약제학적 조성물의 제조 방법

추가의 양태에서, 본 발명은, 상기 입자들을 제형화하는 단계를 추가로 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 상기 입자들은 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 용량으로 제형화된다.

상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 일부 양태들에서, 본 발명은 또한, 상기 입자들을 하나 이상의 부형제와 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 제2 혼합물을 제형화하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

V. 치료 방법

본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은, 상응하는 흡수가 불량한 약물의 투여가 바람직한 임의의 질환 또는 상태를 치료하기에 유용할 수 있다. 예를 들면, DTPA를 포함하는 조성물은 철분과다 또는 방사성 핵종 노출의 치료에 유용할 수 있다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 (1) 질환 또는 상태의 증세 또는 기간을 감소시키는 것, (2) 질환 또는 상태를 반드시 치유하지 않으나 상기 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상은 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 양태들에서, 상기 치료 방법은 질환 또는 상태의 예방을 추가로 포함한다. 적합한 개체는, 예를 들면, 사람 및 기타 동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 개, 및 사람이 아닌 영장류를 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 약제학적 조성물 유효량을 철분과다 또는 방사성 핵종 노출의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함을 포함하는, 철분과다 또는 방사성 핵종 노출을 치료하는 방법을 제공한다.

하기 실시예는 단지 예시용이며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.

실시예 1: 나노 DTPA PDS 의 제조

64g의 DTPA(Merck, USP) 및 36g의 아연 아세테이트(Spectrum, USP)의 매스를 Turbula 믹서에서 건식 혼합시켰다. 이어서, 상기 분말을 Retsch 밀을 사용하여 미세한 분말로 그라인딩하였다. 600㎛ 미만의 입자들을 씨빙(sieving)(30메쉬)에 의해 분리하였다. 상기 혼합물을 글러브박스로 옮기고 Fluid Air Aljet 제트 밀 상의 Bransonic 스푼 공급기 내에 넣었다. 액상 및 기상 질소 혼합물을 조절하여 각각의 제트 내에서 120psi(+/-10psi)의 압력이 생성되게 하였다. 상기 분말을 대략 15분에 걸쳐 상기 밀 내로 공급하고, 상기 사이클론 아래의 컵 내의 생성된 분말은 다시 5회 추가로 상기 밀을 통과시켰다. 상기 백 내의 생성된 백색 분말은 직경이 100㎛ 미만이고 고도의 정전기성인 입자들을 함유하는 나노DTPA 분말을 > 80g의 수율로 수득하였다.

실시예 2: 경구 장용 피복된 나노 DTPA 캡슐의 제조

실시예 1에서 제조된 나노DTPA 입자들을 함유하는 서방출형 경구 투여형(젤라틴 캡슐)을 후술되는 바와 같이 제조하였다. 실시예 1에서 제조된 나노DTPA PDS를 건식 혼합하여 정확한 캡슐 충전 중량(400 내지 500mg)을 달성하여 상기 목적하는 용량을 달성하였다. 이어서, 투명한 젤라틴 #1 캡슐을 Fast-CAP 충전기에서 상기 혼합물로 충전하여 470mg의 나노 DTPA(300mg의 디에틸렌트리아민펜타아세테이트 및 170mg의 아연 아세테이트로부터 수득됨)를 함유하는 캡슐을 수득하였다. 장용 피복은 분무기 부착된 회전-팬 피복기에서 수행된다. 상기 분무 헤드에는 건조 질소 기체 공급물, 및 연동 펌프 구동된 액체 공급물이 공급된다. 상기 피복물은 97%/3% 이소프로판올/물 용액에 용해된 Eudragit L100으로 구성된다. 샘플들을 취하여 부하(loading) 균일성, 피복 균일성, 함량(content) 균일성 및 용해 시간을 확인하였다.

실시예 3: 경구 장용 피복된 나노 DTPA 캡슐의 용해

수성 환경에서 산성이며 구토를 유발할 수 있는 DTPA에 대한 위(stomach) 노출을 감소시키기 위해, 장용 피복된 제형이 제안되었다. 상기 위 환경을 모방하기 위해 120분 동안 산성 완충액에 캡슐을 노출시켰다. 2시간 종료 후, 상기 pH는 22시간 동안 중성으로 상승하였다. 통과하려면, USP 용해 장치를 사용하여 산성 완충액 중에서 초기 2시간 동안 함량의 10% 이하만 방출되어야 한다. 캡슐은 또한 USP <905>에 따라 측정된 함량 균일성에 따른다.

실시예 4: 래트에서의 아메리슘-241 제염( decorporation )

본 발명에 따르는 60mg/kg DTPA에서의 경구용 나노DTPA 캡슐의 설치류에서의 제염 및 배설 특성을, 대중이 입수 가능한 현재 허가된 제품인 15mg/kg DTPA에서의 IV Zn-DTPA 용액과 비교한다. 상기 연구는, 단일한 낮은 용량의 전신계 Am-241에 이은 경구용 나노DTPA 캡슐이 효능 종점으로서 충분한 방사선량 감소를 제공할 수 있다는 데이터를 제공하도록 설계되었다. 모든 DTPA 투여는, 노출 후의 실제적인 비상 반응 시간을 모사하기 위한 상기 연구들의 세트에서 동위원소(Am-241)에 대한 24시간 후-노출을 개시하였다. 2개 세트의 측정이 이루어졌다: (1) 2일, 4일 및 7일째에서의 내부 조직 수준 대 (2) 뇨와 변에서 매일 배설되는 농도.

동물이 2-용량, 4-용량 또는 7-용량 치료를 받는 경우 관찰되는 나노DTPA 캡슐 투여된 PO 60mg/kg DTPA과 비교한 Zn-DTPA 용액 투여된 IV 1일 15mg/kg DTPA로 처리된 동물에서의 Am-241의 조직 함량(폐, 신장, 비장, 심장 및 간) 또는 배설물(뇨 및 변)에서의 유의한 차이가 없다. 어느 하나의 DTPA 제형의 투여 후의 조직 농도는 DTPA 치료를 받지 않은 대조용 동물에 비해 현저히 낮았다. 단, Am-241 결합을 나타내는 1차 조직은, 2 용량(116.37 +/- 26.90 및 181.04 +/- 31.93 nCi 대 594.85 +/- 158.75 nCi), 4 용량 (81.70 +/- 11.53 및 137.94 +/- 28.40 nCi 대 306.63 +/- 18.23 nCi), 및 7 용량(55.42 +/- 19.68 및 114.32 +/- 61.10 nCi 대 441.06 +/- 56.49 nCi) 용량들 이후로 DTPA 치료를 받지 않는 대조군에 비해 IV Zn-DTPA 및 본 발명에 따르는 나노DTPA 캡슐의 경구 투여 후에 현저하게 감소된 농도를 나타냈다. 3일, 5일 및 8일 관찰 기간에 걸쳐 모든 그룹에서의 조직 감소가 일반적인 추세였다. 모든 데이터는 200ul 혈액, 균질화된 조직 또는 배설물(뇨 및 변)에 대한 nCi 단위로의 총 Am-241 활성으로서 나타낸다. 이들 예비 연구는, 60mg/kg DTPA의 본 발명에 따르는 경구용 나노DTPA 캡슐이, 현재 허가된 제품에 대해 입수할 수 있는 최고 용량인 15mg/kg으로 투여된 IV Zn-DTPA에 실질적으로 상응하며, 전신계 Am-241 노출을 감소시킴을 나타낸다.

실시예 5: 개에서의 아메리슘-241 제염

본 연구의 목적은 수컷 비글개를 사용하여 Zn-DTPA 주입 가능한 용액 또는 나노DTPA 캡슐을 사용한 단일 투여 후 혈중 DTPA의 농도를 평가하는 것이다. Zn-DTPA 용액 대 나노DTPA 캡슐의 단일 용량 약동학적(PK) 시험 그룹은 상기 PK 시험에 사용되는 9개의 연구 그룹을 포함하였다. Zn-DTPA 용액을 정맥내(IV) 및 경구(per os, PO) 전달하였고, 나노DTPA 캡슐은 PO 투여하였다. 상기 IV Zn-DTPA 용량은 60kg 성인에 대한 현재 권고되는 용량(1000mg/60kg = 16.7mg/kg Zn-DTPA, 또는 12.6mg/kg DTPA)에 맞췄다. 상기 현재의 약물과 비교되는 PO 전달되는 상기 Zn-DTPA 용량들은, 나노DTPA 캡슐의 상기 제안된 효능있는 용량의 1/10배 내지 1배에 상응하는 용량들로 전달되었다. 나노DTPA 캡슐들의 3가지 제형들은 나노DTPA 분말의 상이한 제형들 및 상이한 캡슐 크기들을 조사하기 위해 시험했다. 각각의 나노DTPA 캡슐 제형에 대한 용량은 2 내지 6개의 캡슐이고, 상기 계산된 DTPA 용량들은 캡슐들 내의 DTPA의 양 및 체중을 기준으로 하여 확인하였다.

DTPA 6mg/kg의 용량으로 PO 전달되는 Zn-DTPA 용액의 생체이용율(%)은 72시간 후-용량에서 12.26%이었다. DTPA 60mg/kg의 용량으로 PO 전달되는 Zn-DTPA 용액의 생체이용율(%)은 72시간 후-용량에서 12.67%이었다. DTPA 55.9mg 및 172.6mg/kg에서 크기 1 나노DTPA 캡슐의 생체이용율(%)은 72시간 후-용량에서 각각 12.52% 및 14.02%이었고, 이는, 경구 전달된 Zn-DTPA 용액의 유사한 흡수성을 나타낸다. DTPA 58.8mg/kg의 피복되지 않은 크기 1 나노DTPA 캡슐의 생체이용율(%)은 72시간 후-용량에서 9.59%이었고, 이는, 상기 나노DTPA 캡슐의 장용 피복의 개선을 나타낸다.

실시예 6: 개에서의 아메리슘-241 제염

본 연구의 목적은, 아메리슘-241(Am-241)의 가용성 시트레이트 복합물을 정맥내(IV) 투여한 수컷 및 암컷 비글개에서의 나노DTPA 캡슐의 1일 용량의 용량 관련 효능을 평가하는 것이다. 24마리의 수컷 및 암컷 비글개는 순화를 위해 14일의 격리 기간을 거친다. 일단 격리가 풀리면, 동물들의 체중을 측정하고 시험 동물 또는 여분의 동물을 무작위 배정하였다. 시험 동물들의 평균 체중은 8.6±0.9kg(수컷 9.0±1.0kg; 암컷 8.2±0.7kg)이었다. 무작위 배정 후, 동물들을, 방사성 핵종 투여 전 24시간 동안 대사 틀(metabolism cage)에 대해 순화되게 하였다. 동물들은 0일째에 241 Am(III)-시트레이트의 단일 IV 투여를 받았다. 방사성 핵종을 투여한 지 1일 후, 나노DTPA 캡슐의 4가지 상이한 용량들[1개, 2개 또는 6개의 캡슐/일(day) 또는 2개의 캡슐 2회/일] 중의 하나, 포지티브 대조용으로서의 IV Zn-DTPA[15mg/kg] 또는 위약으로서의 IV 염수가 투여되었다. 나노DTPA 캡슐, IV Zn-DTPA 또는 IV 염수는 연구일 1일 내지 14일에 투여되었다. 뇨 및 변은 매일 수집하였다. 동물들을 21일째에 안락사시켜, 조직을 수집하였다. 뇨, 변 및 조직 샘플을 Am-241 함량에 대해 분석하였다.

1일 및 누적 뇨 샘플 데이터는, Zn-DTPA IV 치료와 비교하여 모든 나노DTPA 캡슐 용량 농도에 대한 Am-241의 뇨 배설 농도가 통계학적으로 유사함을 지시하였다. 상기 Zn-DTPA 치료 그룹은, 염수 위약에 비해 뇨에서 배설된 Am-241 활성이 대략 9.4배임을 나타냈고, 상기 나노DTPA 캡슐 투여 그룹은 염수 위약에 비해 뇨에서 배설된 Am-241 활성이 대략 7.6 내지 9.5배 증가하였음을 나타냈다. 간 및 신장 샘플로부터의 데이터는 염수 위약에 비해 Zn-DTPA IV 및 경구용 나노DTPA 캡슐로 치료된 후 조직 내에 남아 있는 Am-241이 대략 40 내지 80% 감소하였음을 나타냈다. 모든 나노DTPA 캡슐 용량 그룹은 상기 Zn-DTPA IV 치료와 통계학적으로 유사한 것으로 나타났다.

실시예 7: NanoDTPA 캡슐을 투여받은 개에서 28일간의 경구 캡슐 독성 연구

본 연구의 목적은, 28일 이상 동안 개들에게 경구용 캡슐을 매일 투여하는 경우의 나노DTPA의 독성을 평가하고 14일 회복 후 임의의 효과의 가역성, 지속성 또는 지체된 발생을 평가하는 것이다. 대조용 그룹(그룹 1) 내의 동물들은 매일 6개의 위약 캡슐을 받았다. 상기 치료된 그룹들(그룹 2, 3 및 4) 중의 동물들은 활성 DTPA 300mg/캡슐, 또는 DTPA 60mg, 180mg 또는 360mg/kg/day을 함유하는 2개, 6개 또는 12개의 캡슐을 받았다. 독성의 평가는 치사율, 임상 징후, 체중, 체중 변화, 음식 소비, 심전도검사, 안과 관찰 및 임상적 및 해부적 병리학을 기준으로 한다.

시험 제품 관련 사망은 상기 연구 과정 내내 일어나지 않았다. 형태가 없는 액상 변의 발생 및 빈도는, 일반적으로 용량 수준에 따라 증가하며, 시험 제품과 관련된 것으로 간주되었다. 형태가 없는 액상 변의 증가는 상기 동물들의 전신 상태의 변화 또는 체중 감소를 일으키지 않았으며, 부작용으로 판단되지 않았다. 구토의 발생 및 빈도는 치료된 동물들에서 약간 증가했지만, 상기 증가는 용량-반응성이 아니었다. 그룹 2의 동물들이 2개의 캡슐을 매일 투여받았으며 구토 빈도가 가장 낮았으므로, 구토의 증가는 1일당 투여된 캡슐들의 개수와 관련될 수 있다. 상기 투약 또는 회복 단계 동안 시험 제품 관련 기타 임상적 관찰들은 인지되지 않았다. 상기 투여 또는 회복 단계 동안 평균 체중 및 전체 체중 증가 면에서의 시험 제품 관련 변화들은 인지되지 않았다. 상기 투여 또는 회복 단계 동안 음식 소비 면에서의 시험 제품 관련 변화들은 인지되지 않았다. 상기 결과들은 시험된 모든 용량에서의 나노DTPA 캡슐들의 안정성을 나타낸다.

본 발명의 기타 양태들은 본 명세서에 기술된 본 발명의 상세한 설명 및 실시에 대한 고려로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 상기 상세한 설명 및 실시예들은 본 발명의 진정한 범위 및 취지에 의해, 단지 예시용으로만 고려되어야 한다.

Claims

디에틸렌트리아민펜타아세테이트(DTPA) 및 아연 염의 입자들을 포함하는 조성물로서, 상기 DTPA 및 아연 염은 장용 피복된(enteric-coated) 중합체에 의해 캡슐화되어 있는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 입자들의 평균 직경이 약 1mm 미만인, 조성물.
제2항에 있어서, 상기 입자들의 평균 직경이 약 300㎛ 미만인, 조성물.
제3항에 있어서, 상기 입자들의 평균 직경이 약 100㎛ 미만인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 DTPA가 산인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 DTPA가 염인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 아연 염이 아연 아세테이트인, 조성물.
제7항에 있어서, 상기 아연 아세테이트가 DTPA의 용해도를 약 20% 초과의 양으로 개선시키는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 장용 피복된 중합체가 수용성 중합체인, 조성물.
제9항에 있어서, 상기 장용 피복된 중합체가 메타크릴산 공중합체인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 DTPA가 상기 조성물의 약 0.01질량% 내지 약 90질량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
제11항에 있어서, 상기 DTPA가 상기 조성물의 약 10질량% 내지 약 90질량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
제12항에 있어서, 상기 DTPA가 상기 조성물의 약 50질량% 내지 약 80질량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
제1항의 조성물의 제조 방법으로서,
상기 DTPA를 상기 아연 염과 함께 블렌딩하여 혼합물을 형성하는 단계;
상기 혼합물을 가공하여 평균 직경이 약 0.1mm 내지 약 5mm의 범위인 거친 입자들을 형성하는 단계; 및
상기 거친 입자들을 밀링하여 평균 직경이 약 0.1㎛ 미만인 입자들을 형성하는 단계
를 포함하는, 제1항의 조성물의 제조 방법.
제1항의 조성물의 제조 방법으로서,
상기 DTPA를 상기 아연 염과 함께 블렌딩하여 혼합물을 형성하는 단계;
상기 혼합물을 가공하여 평균 직경이 약 0.1mm 내지 약 5mm의 범위인 거친 입자들을 형성하는 단계; 및
상기 거친 입자들을 제트-밀링하여 평균 직경이 약 0.1㎛ 미만인 입자들을 형성하는 단계
를 포함하는, 제1항의 조성물의 제조 방법.
제14항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 철분과다(iron overload)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 철분과다의 치료 방법.
제14항에 따르는 약제학적 조성물 유효량을 방사성 핵종 노출의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 방사성 핵종 노출의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여용으로 제형화된, 약제학적 조성물.