JP2005538191A - 水性2,6―ジイソプロピルフェノール医薬組成物 - Google Patents
水性2,6―ジイソプロピルフェノール医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
化合物2,6―ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)(propofol)は、よく知られた麻酔薬である。麻酔の開始は、主として脳血液関門を通過する薬物の拡散速度によって調節される。プロポフォールは親油性であり、このことが化合物の急速な麻酔作用に役立っている。しかしながら、この親油性のために、プロポフォールは室温で比較的水に不溶性の液体となる。その結果、プロポフォールは脂質成分を含む水中油型乳濁液として(点滴またはボーラス注入によって直接血流に)投与されるのが普通である。しかしながら、脂質は細菌の増殖にとって好都合の基質であり、またベンジルアルコールのような少なくとも多少水溶性である保存薬とは不適合でもありうる。その上、脂質乳濁液を大量に非経口投与したり、または長期間にわたって脂質乳濁液を投与したりすることによって、高脂血症となる可能性がある。
本発明は、2,6―ジイソプロピルフェノール(すなわちプロポフォール)を含む水性の医薬組成物に関する。本発明の組成物はプロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を水性混合物として含む。プロポフォールを含む組成物は、好ましくは無菌であり、人間を含めてあらゆる動物に非経口的に投与する。該組成物は、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。本発明の組成物は、あらゆるGRAS賦形剤または精製したポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ35、ブリッジ97、カルシウムグルセプテート、クロロブタンOL、クレモフォアEL、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、PEG1000、PEG300、PEG3350、PEG400、PEG600、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン100、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ステアリン酸ポリオキシエチレン50、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンETPGS、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムを含んでいてよい。
加えて、具体例として本発明の組成物は、抗菌薬、等張化修飾剤、界面活性剤、pH修飾剤、酸、塩基または二次麻酔薬を含んでいてよい。
加えて、一つの具体例として、2,6−ジイソプロピルフェノール、および一つまたはそれ以上の賦形剤を含む無菌の水性医薬組成物が開示され、その中で組成物についてのプロポフォール赤血球血漿分配係数Kpは、同じデリバリー条件下で従来のプロポフォール乳濁液の投与によって得られるKpの少なくとも約2倍である。
図1は、スプレーグドーリーラットの雄に、二つの新しいプロポフォール組成物(CおよびD)およびディプリバン(登録商標)注射用乳濁液対照群(10mg/kgの用量)を単独経静脈的ボーラス投与して、時間(分単位)に対して追跡したプロポフォールの血漿および血液中平均濃度(ng/mL単位)の片対数プロットである。
図2は、スプレーグドーリーラットの雄に、新しいプロポフォール組成物である処方C、および市販のプロポフォール乳濁液であるディプリバン(登録商標)注射用乳濁液を単独経静脈的投与(10mg/kgの用量)して、時間(分単位)に対して追跡したプロポフォールの赤血球(RBC)中平均予測濃度(ng/mL単位)のプロットである。
本発明は、2,6―ジイソプロピルフェノール(プロポフォール)を含む水性の医薬組成物に関する。本発明の組成物は、プロポフォール、および一つ、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の賦形剤を水性混合物として含む。プロポフォールを含む組成物は、好ましくは無色透明で澄んでいて無菌であり、ヒトを含む、あらゆる動物に非経口的に投与される。当該組成物はまた、広範な環境条件にわたって化学的及び物理的に安定である。好ましい具体例としては、微生物の増殖は、従来の脂質を含む組成物、特に乳濁液(例えばトリアシルグリセロールおよび/またはリン脂質を含む乳濁液)における増殖と比較した場合、有意に緩徐である。
本発明の水性プロポフォール組成物は、他の水性処方よりもいくつかの利点を提供する。
具体例として、賦形剤または二つ、三つ、四つ、四つ以上の賦形剤の組み合わせは、約1から50%、約2から30%、約2から20%、約2から15%、約2から10%(重量/容量)、例えば、約8%、40%未満、30%未満、29%未満、28%未満、27%未満、26%未満、25%未満、24%未満、23%未満、22%未満、21%未満、20%未満、19%未満、18%未満、17%未満、16%未満、15%未満、14%未満、13%未満、12%未満、11%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満(重量/容量)の総濃度で、組成物が存在する。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α―トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤または安定剤(例えば、システインのような抗酸化剤、EDTAのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの)、
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α―トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、および所望により、クエン酸またはその塩、
または(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α―トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含む。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤または安定剤(例えば、システインのような抗酸化剤、EDTAのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの)、
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、および所望により、クエン酸またはその塩、
(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
(4)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約8%(重量/容量)のポロキサマー188、約4%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
(5)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約6%(重量/容量)のポロキサマー188、約6%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
(6)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約6%(重量/容量)のポロキサマー188、約4%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約2%(重量/容量)のプロピレングリコール
(7)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約8%(重量/容量)のポロキサマー188、約3%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
(8)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約7%(重量/容量)のポロキサマー188、約4%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
(9)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約7%(重量/容量)のポロキサマー188、約3%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
(10)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約6%(重量/容量)のポロキサマー188、約4%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
(11)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約8%(重量/容量)のポロキサマー188、約2%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1%(重量/容量)のプロピレングリコール
からなる。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール400、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤または安定剤(例えば、システインのような抗酸化剤、EDTAのようなキレート化試薬、またはクエン酸のような他のもの)、
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール400、および所望により、クエン酸またはその塩、
または(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポロキサマー188、ポリエチレングリコール400、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤、
(4)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約8%(重量/容量)のポロキサマー188、および約4%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、
(5)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約8%(重量/容量)のポロキサマー188、および約3%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、
(6)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約7%(重量/容量)のポロキサマー188、および約4%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、
(7)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約7%(重量/容量)のポロキサマー188、および約3%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、
(8)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約6%(重量/容量)のポロキサマー188、および約6%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、
(9)水、約1%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約9%(重量/容量)のポロキサマー188、および約2%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、
からなる。
他の組成物は、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール400、および7600および9000の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。他の組成物は、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール400、および8000および9000の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。他の組成物は、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール400、および8000および8500の間の範囲の平均分子量を有する精製ポロキサマーを含む。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリエチレングリコール40、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリエチレングリコール40、および所望により、クエン酸またはその塩、または
(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリエチレングリコール40、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエチレングリコール40、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエチレングリコール40、および所望により、クエン酸またはその塩、または
(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエチレングリコール40、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール400、ポロキサマー237、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール400、ポロキサマー237、および所望により、クエン酸またはその塩、または
(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリエチレングリコール400、ポロキサマー237、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、D−αートコフェニルーポリエチレングリコール1000コハク酸塩、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、D−αートコフェニルーポリエチレングリコール1000コハク酸塩、および所望により、クエン酸またはその塩、または
(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム、D−αートコフェニルーポリエチレングリコール1000コハク酸塩、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
(1)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポロキサマー188、所望により、等張化修飾剤、所望により、pH調整剤
(2)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポロキサマー188、および所望により、クエン酸またはその塩、または
(3)水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、ポロキサマー188、所望により、クエン酸またはその塩、および所望により、等張化修飾剤
を含み得る。
混合は、当該分野で知られた様々な何らかの方法によって行ってよい。混合装置は、一括または連続的であってよい。適切な混合装置の例としては、ジェットミキサー、インジェクター、ミキシングノズル、ポンプ、撹拌系統ミキサー、圧縮チューブ、ガス撹拌容器、および撹拌容器、その他を含める。混合は、組成物の構成成分を実質的に分解しない全ての温度で行ってよい。典型的には、混合は、室温またはその付近の温度で行われる。本発明を実践することの利点は、例えば、従来のプロポフォール乳濁液のようなプロポフォール組成物の処方をしばしば必要とする、微少流動化技術のような方法を用いるのと比較して、組成物の調製が簡単であることである。
光量子相関分光器(PCS)に加えて、当業者に知られた粒径分析に関連した他の方法論は、鏡検法(例えば光顕および電顕)、電子または光子の検出、および他の光の散乱技術(例えば、レーザー回折)を含めて用いてよいが、これだけに限定するものではない。
一つの具体例は、組成物は、冷凍保存してから少なくとも約6ヶ月の期間で実質的にプロポフォールの分解がみられない。好ましくは、組成物は、冷凍保存してから少なくとも約1年の期間で実質的にプロポフォールの分解がみられない。さらにより好ましくは、組成物は、室温またはそれ以下で保存してから少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約1年間、または最も好ましくは少なくとも約2年間、実質的にプロポフォールの分解がみられない。
一つの具体例は、本発明の組成物は、2,6−ジイソプロピルフェノールが酸化的分解を受けやすいので、酸素を含まない大気の下で製造、包装、貯蔵、または投与される。酸素を含まない大気は、窒素、アルゴンまたはクリプトンガス、その他を含む。好ましくは、組成物は、窒素ガス雰囲気下で製造、包装、貯蔵される。
一つの具体例として、本発明の組成物は複数回使用容器からの使用を可能にする。例えば、複数回使用容器は、個々の用量について、同じ容器から異なる時間または異なる日に取り出すことを可能にするであろう。複数回使用容器は、当該分野において知られた多様な構造または方法で作られ得る。複数回使用容器は、動物の麻酔について特に有用である可能性がある。
プロポフォールの量および投与中の患者に対するデリバリー法は、内科医が投与を管理することによって適切と決定される通りに、変更できる。
神経保護は、さらにプロポフォール組成物によってなされる。例えば、癌治療におけるビンクリスチンの副作用を制限し;乳酸蓄積および局所または全体的な脳虚血の浮腫の形成を減少させることによって、神経の損傷を減少させ;外傷および脳卒中と関連した酸素を中心とするフリーラジカルの脳傷害を減少させる。
本発明のプロポフォール組成物はまた、鎮静作用のために用いてよい。例えば、低用量(例えば、麻酔に必要な用量に比べて)のプロポフォールは、患者に対する鎮静作用を有する可能性がある。患者は、救急処置室での処置の間または手術前に患者をなだめるために鎮静化させることも多い。
あるいは、本発明の賦形剤および賦形剤濃度を、ディプリバン(登録商標)注射用乳濁液のような従来の薬物処方によってもたらされるのと類似した血漿赤血球分配係数をもたらす組成物の産出を操作し得る。賦形剤および賦形剤濃度はまた、従来の薬物処方によってもたらされるのより低い血漿赤血球分配係数をもたらす組成物の産出を操作し得る。
本発明を次の実施例を用いてさらに説明するが、これらは本発明の範疇を限定するものではない。本明細書を通じて引用された全ての参考文献の内容は、出典明示により本明細書の一部とする。
次の実施例のプロポフォールを含む組成物を作るのに用いられる材料は、プロポフォール(2,6−ジイソプロピルフェノール)(ICN Pharmaceuticals、Inc、Aurora OH);ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩(ポリソルベート80)(Croda Inc、Parsippany、NJ);デオキシコール酸ナトリウム(Spectrum Quality Products、Inc、Gardena、CA);D−α―トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩(ビタミンETPGS)(Eastman Chemical Co、Kingsport、TN);ポロキサマー237(Spectrum Quality Products、Inc、Gardena、CA);ステアリン酸ポリエチレングリコール40(PEG−40ステアリン酸塩)(Spectrum Quality Products、Inc、Gardena、CA);プロピレングリコール(J.T.Baker、Phillipsburg、NJ);およびポリエチレングリコール400(PEG−400)(Dow Chemical Co.、Midland、MI)を含む。
プロポフォールを含む組成物(処方A)を次のように調製した。約140mgのデオキシコール酸ナトリウム、200mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、および100mgのD−α―トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて100mgプロポフォールを加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた組成物は肉眼で透明であり、目に見える固体は存在しなかった。
プロポフォールを含む組成物(処方B)を次のように調製した。約80mgのポロキサマー237、80mgのPEG−40ステアリン酸塩、および100mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて100mgプロポフォールを加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた生成物は肉眼で透明であり、目に見える固体は存在しなかった。
プロポフォールを含む組成物(処方C)を次のように調製した。約500mgのPEG−400、350mgのPEG−40ステアリン酸塩、および35mgのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて100mgプロポフォールを加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた生成物は肉眼で実質的に澄んでいるが、わずかにかすんでいた。
レーザー光散乱(LLS)粒径分析をゼータサイザー3000HS(Malvern Instruments Inc.Southborough、MA)を用いて行った。粒子の大きさは約100ナノメーター未満に決定された。
プロポフォールを含む組成物(処方D)を次のように調製した。約300mgのポロキサマー237、および600mgのPEG−400をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて100mgプロポフォールを加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
プロポフォールを含む組成物(処方E)を次のように調製した。約200mgのデオキシコール酸ナトリウム、および500mgのD−α―トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて100mgプロポフォールを加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しない。
プロポフォールを含む組成物(処方F)を次のように調製した。3.0gのポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、2.9gのプロピレングリコール、8.0gのPEG−400、10.0gのポロキサマー188、および0.4gのクエン酸を250mLの容積測定フラスコに加えた。イオンを除去した水を、150mLの目印まで加え、フラスコの内容物を3時間撹拌した。追加のイオンを除去した水を総容量が197.8mLになるまで加え、その溶液を1時間撹拌した。100%の純粋プロポフォール2.2mLをフラスコに加え、フラスコの内容物を少なくとも8時間(すなわち、全てのプロポフォールの小滴が溶解するまで)撹拌した。0.2ミクロンの大きさの孔のあるPVDFフィルターで、混合物を濾過した。得られた生成物は、肉眼で無色であった。HPLC分析では、プロポフォールの1%未満が濾過によって保持されたことを示した。HPLCアッセイでは1−2%の変動があるので、1%未満の損失は有意であるとは考えられない。レーザー光散乱(LLS)粒径分析をゼータサイザー3000HS(Malvern Instruments Inc.Southborough、MA)を用いて行った。粒子の大きさは、約20ないし100ナノメーターに決定された。処方Fの物理的安定性を、平均粒径を4週間の研究過程の間測定することによってモニターした。平均粒径は、最初は89±6ナノメーターと測定された。処方Fの試料を60℃で4週間保管した。期間の最後には、処方Fの平均粒径は84±6ナノメーターであった。
プロポフォールを含む処方C、D、およびFを、それぞれ実施例3、4および6のように調製した。組成物は、別々にガラス瓶に密封した。組成物を、それから、多様な環境条件に付した。逆相HPLC条件を以下の表1に示す。
プロポフォールを含む処方Fを、実施例6に示すように調製した。組成物の処方を別々にガラス瓶に密封し、指示された時間表3に示された温度で保管した。本試料のHPLC分析を、実施例7の方法を用いて実行した。表3は、時間および温度の関数として処方Fにおいて、HPLCによりピーク面積のパーセンテージとして測定された総分解物量を示す。
プロポフォール処方CおよびDを同じ組成物で作り、実施例3(処方C)および4(処方D)のように同じ方法で調製した。それからこれらの組成物を、対照群としてのディプリバン(登録商標)注射用乳濁液(AstraZeneca)と共に、薬物動態図として生体内で評価した。
大人のスプレーグドーリーラットの雄をCharles River Canada、Inc.(St.Constant、Quebec、Canada)から入手した。使用の時点で、動物の体重はそれぞれ約250ないし290グラムであった。全体的な動物実験の計画は、表4に要約されている。
投与に続いて、投与前(すなわち、投与完了の直後)、投与の開始から2、3、5、7、10、および15分経過後に各動物から、麻酔下で頸静脈穿刺によって血液試料(0.25ないし0.40mL)を採取した。動物は投与の間も血液試料採取の間も、背臥位に維持した。
2、4、および6群由来の血液試料を−20℃(公称)でさらなる分析までの間保管した。1、3、および5群由来の血液試料を3200xgで4℃(公称)で10分間遠心分離機にかけた。得られた血漿試料を採取し、−20℃(公称)でさらなる分析までの間保管した。
投与および血液試料採取の間、動物を絶えず観察した。動物が腹臥位に戻るまでの時間を、麻酔の持続時間の指標として記録した。表5は、最初に動物が動くまでの平均時間および動物が腹臥位に戻るまでの時間を、標準偏差と共に評価した処方それぞれについて示す。
0および15分の間の濃度−時間曲線下面積(AUC0−15)は、乳濁液対照群と比較して、新しいプロポフォール組成物(すなわち、処方CおよびD)の投与の後の血漿では小さかった。プロポフォールクリアランス(CL)は、処方CおよびDおよび対照群の投与後、比較的類似していた。分配容量(Vss)の有意な増加が、血漿データ(表6)の処方CおよびDにおいて観察され、それは血漿から他の組織への薬物の分配を反映している。血漿中の分配容量および処方の粒径の間には逆相関関係があり;乳濁液対照群は、新しいプロポフォール組成物の粒子のサイズが100ナノメーターであったのに対して、マイクロメーターサイズの小滴を有していた。薬剤の存在下で各時点における全血のアッセイによって得られた血液データは、一当量の薬剤のマスバランスを示す各処方間(表7)の比較可能なパラメーターを示す。表6および7を総合したデータは、該処方の性質、特に粒径およびプロポフォールの水性溶媒に対するアベイラビリティは、脂肪高親和性薬剤の血漿血液分配を決定するのに重要な役割を果たすことを、強く示唆している。
ラットにおける赤血球(RBC)数の歴史的評価法を用いて、新しいプロポフォール組成物の例として、処方CおよびDについての濃度―時間曲線の下の面積(AUC0−15)および血漿赤血球分配係数(Kp)を得るために計算を行い、ディプリバン(登録商標)注射用乳濁液について行われた計算結果と比較した。処方CおよびDで赤血球内に封入されたプロポフォール画分は、乳濁液処方(表8)よりも著しく高いと思われる。図2は、オスのラットに対して処方Cおよびディプリバン(登録商標)注射用乳濁液を単回経静脈投与(10mg/kg)した後の、時間に対する赤血球(RBC)内の予測される平均プロポフォール濃度を示す。経静脈投与の後、新しい組成物のプロポフォールは、その取り込みと活性部位への輸送に関わる血液の脂質に富む領域に蓄積し、麻酔中に抗血小板活性および抗酸化活性をもたらすと思われる。全血および赤血球に対するプロポフォールの親和性は、麻酔の開始、深さおよび持続時間の重要な決定因子であるので、その結果は、プロポフォールの新しい組成物が生体内の薬剤の薬理活性を向上または最適にさえし得るという仮説を支持するものである。これらの結果はまた、麻酔中の物理的および血流力学的ストレスに対する赤血球の抵抗性の向上、外科手術後の赤血球数のより高い保存性、および外科手術における再還流傷害の減少のような付加的な利点は、本発明の新しいプロポフォール組成物の使用に関連していることを示している。
プロポフォールを含む組成物を次のように調製した。下に列挙した賦形剤をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて少なくとも160mgプロポフォールを加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。それぞれの賦形剤についての最終濃度を以下の括弧内に列挙している。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
2.塩化ベンザルコニウム(160mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
3.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
4.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
5.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
6.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml);
7.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
8.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
9.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml);
10.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
12.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
13.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
14.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、サッカリンナトリウム(80mg/ml);
15.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(160mg/ml);
16.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
17.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
18.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
19.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
20.塩化ベンザルコニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
22.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml);
23.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
24.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
25.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
26.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
27.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
28.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
29.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、クレモフォアEL(80mg/ml);
30.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml);
32.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
33.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
34.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
35.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、PEG400(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
36.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(160mg/ml);
37.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
38.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
39.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
40.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
42.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
43.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
44.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー188(80mg/ml);
45.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(160mg/ml);
46.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
47.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
48.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
49.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
50.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
52.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
53.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(160mg/ml);
54.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
55.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
56.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
57.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
58.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
59.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
60.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
62.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
63.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
64.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
65.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
66.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
67.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
68.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
69.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポリソルベート80(160mg/ml)(80mg/ml);
70.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
72.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
73.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
74.塩化ベンゼトニウム(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
75.クレモフォアEL(240mg/ml);
76.クレモフォアEL(160mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
77.クレモフォアEL(80mg/ml)、デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー237(80mg/ml);
78.クレモフォアEL(80mg/ml)、デオキシコール酸塩(飽和)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
79.クレモフォアEL(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
80.デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー237(160mg/ml);
82.デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
83.デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
84.デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
85.デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー407(160mg/ml);
86.デオキシコール酸塩(飽和)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
87.デオキシコール酸塩(飽和)、ポリソルベート80(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
88.デオキシコール酸塩(飽和)、ビタミンETPGS(160mg/ml);
89.PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー237(160mg/ml);
90.PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
92.PEG400(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
93.ポロキサマー188(160mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml);
94.ポロキサマー188(160mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
95.ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー237(160mg/ml);
96.ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
97.ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
98.ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー338(160mg/ml);
99.ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
100.ポロキサマー188(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
102.ポロキサマー237(160mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml);
103.ポロキサマー237(160mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
104.ポロキサマー237(160mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
105.ポロキサマー237(160mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
106.ポロキサマー237(160mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
107.ポロキサマー237(160mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
108.ポロキサマー237(160mg/ml)、サッカリンナトリウム(80mg/ml);
109.ポロキサマー237(160mg/ml);
110.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー338(160mg/ml);
112.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー338(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
113.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
114.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
115.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
116.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
117.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、サッカリンナトリウム(80mg/ml);
118.ポロキサマー237(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
119.ポロキサマー237(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80(80mg/ml);
120.ポロキサマー237(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
122.ポロキサマー338(240mg/ml);
123.ポロキサマー338(160mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
124.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(160mg/ml);
125.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
126.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
127.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
128.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
129.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml)、サッカリンナトリウム(80mg/ml);
130.ポロキサマー338(80mg/ml)、ポロキサマー407(80mg/ml);
132.ポロキサマー338(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
133.ポロキサマー407(240mg/ml);
134.ポロキサマー407(160mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml);
135.ポロキサマー407(160mg/ml)、ポリソルベート80(80mg/ml);
136.ポロキサマー407(160mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
137.ポロキサマー407(160mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
138.ポロキサマー407(160mg/ml)、サッカリンナトリウム(80mg/ml);
139.ポロキサマー407(160mg/ml);
140.ポロキサマー407(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40(160mg/ml);
141.ポロキサマー407(80mg/ml)、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80(80mg/ml);
142.ポロキサマー407(80mg/ml)、ポリソルベート80(160mg/ml);
143.ステアリン酸ポリオキシエチレン40(80mg/ml)、ポリソルベート80(160mg/ml);
144.ポリソルベート80(160mg/ml)、ビタミンETPGS(80mg/ml);
145.ポリソルベート80(160mg/ml);
146.ポリソルベート80(80mg/ml)、プロピレングリコール(160mg/ml);
147.ポリソルベート80(80mg/ml)、プロピレングリコール(80mg/ml);
148.ポリソルベート80(80mg/ml)。
a)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237;
b)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、プロピレングリコール;
c)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、サッカリンナトリウム;
d)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237;
e)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407;
f)ポロキサマー237、ポロキサマー237;ポロキサマー237、ポロキサマー407;およびポロキサマー407
プロポフォールを含む組成物を次のように調製した。下に列挙した賦形剤をガラス容器に加えた。精製した水を加え、続いて100mgのプロポフォールおよび20mgのクエン酸を加えた。総容量が10ミリリットルになるように必要なだけ水を加えた。それぞれの賦形剤についての最終パーセント濃度(重量/容量)を以下の括弧内に列挙している。混合物を、室温で磁気攪拌棒を用いて、少なくとも4時間、24時間まで撹拌した。得られた生成物は、肉眼で無色であり、目に見える固体は存在しなかった。
2.ポロキサマー188(8%)、ポリエチレングリコール400(3%)、プロピレングリコール(1%)
3.ポロキサマー188(8%)、ポリエチレングリコール400(2%)、プロピレングリコール(1%)
4.ポロキサマー188(8%)、ポリエチレングリコール400(3%)
5.ポロキサマー188(8%)、ポリエチレングリコール400(2%)
6.ポロキサマー188(8%)、ポリエチレングリコール400(4%)
7.ポロキサマー188(7%)、ポリエチレングリコール400(3%)、プロピレングリコール(1%)
8.ポロキサマー188(7%)、ポリエチレングリコール400(3%)
9.ポロキサマー188(7%)、ポリエチレングリコール400(2%)、プロピレングリコール(1%)
10.ポロキサマー188(7%)、ポリエチレングリコール400(2%)
11.ポロキサマー188(6%)、ポリエチレングリコール400(4%)、プロピレングリコール(1%)
12.ポロキサマー188(6%)、ポリエチレングリコール400(4%)、プロピレングリコール(2%)
13.ポロキサマー188(9%)、ポリエチレングリコール400(2%)。
実施例11のプロポフォールを含む組成物はまた、0.45(重量/容量)%のベンジルアルコールを含み得る。
生体内でのTPI―213F(1重量%プロポフォール、5重量%のポロキサマー188、4重量%のPEG400、1.5重量%のポリソルベート80、1重量%のプロピレングリコール、および2mg/mlのクエン酸)の溶血作用を、新鮮なヒトの全血を用いて評価した。この研究は、MDS Pharma Services(モントリオール、カナダ)で行われた。血液は、性別は混合し、血液型は区別して二人の人間のボランティアから得た。血液試料を集め、ディプリバン(登録商標)またはTPI―213Fの貯蔵液を血漿中に加えて最終濃度を10μg/mLとした。食塩水対照群を、赤血球の自己溶解を確認するために検査した。全ての試料を37℃でインキュベートした。インキュベート開始から15分、45分、および1時間、1.5時間および2時間後、全血のアリコート(3部)を各試料から取り出し、3200xgで10分間遠心分離して血漿を得た。血漿試料は、415nmにおける吸光度を測定することによって、ヘモグロビン容量について分析した。
ディプリバン(登録商標)およびTPI―213Fの量を増加させたインキュベーション後の、血漿中の平均ヘモグロビン濃度を測定した。視覚的な評価観察と一致して、TPI―213Fは、あらゆる時点においてディプリバン(登録商標)と比べて低い(p<0.05、スチューデントt試験)ヘモグロビン濃度を示した。これは、TPI―213Fがディプリバン(登録商標)よりも、赤血球に対して穏やかに作用することを示す。
食塩水でインキュベートした後の血漿中のヘモグロビン濃度は、経時的な赤血球の自己融解から基準線を確立した。この基準線と比較して、TPI―213F関連試料は、より低い(p<0.025、スチューデントt試験)溶血量を示し、これはTPI―213F中の構成要素が赤血球の細胞膜に対する安定化効果を有することを指し示した。対照的に、全てのディプリバン(登録商標)試料は、遅い時点(インキュベーション開始1時間後、p<0.05)においては食塩水より高い溶血量を示した。
TPI―213M(1%(重量/容量)のプロポフォール、8%(重量/容量)のポロキサマー188、3%(重量/容量)のPEG400、1%(重量/容量)のプロピレングリコール、20mg/mlのクエン酸、0.45%(重量/容量)のベンジルアルコール)およびラピノベット(現在市販されている脂質を主とした乳濁液)を比較するために、ビーグル犬(体重8−10kg)でMDS Pharma Servicesで薬物動態実験が行われた。全ての動物を、確立されたガイドラインおよび原則に従って扱った。全ての処方の投与が、留置カテーテルを通じて約1分間かけたスロープッシュでなされた。全てのイヌが、次のような交差設計で同じ投与計画を受けた。
TPI―213Fおよびラピノベットについて算出した薬物動態パロメーターを表10に示す。TPI―213Fは、ラピノベットと比較して同様の血漿濃度を示し、このことは、TPI―213Fがラピノベットと生物学的に等価であることを示唆した。両処方はまた、血漿中と同じように血液中でも同様のプロポフォール濃度およびAUC評価値を示し、このことは、どちらの処方からもイヌの赤血球に対する選択的分配はないことを示唆した。これはラットにおいてみられたことと異なり、腫に関係した赤血球分配の相違を指し示している。
t1/2:最終半減期
Vdss:見かけ分配容量
CL:血漿または血液のクリアランス
この薬物動態研究の間、イヌはまた、二つの処方、すなわち睡眠時および完全覚醒時の薬理作用についても観察した。そのデータは、TPI―213Mがラピノベットと同じ薬理作用を有することを示唆する。
Claims (16)
- プロポフォールおよび一つまたはそれ以上の賦形剤を含む水性医薬組成物。
- 一つまたはそれ以上の賦形剤が、本質的にGRAS賦形剤、精製ポロキサマー、酢酸アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブリッジ35、ブリッジ97、カルシウムグルセプテート、クロロブタンOL、クエン酸、クレモフォアEL、デオキシコール酸塩、ジエタノールアミン、エタノール、γ―シクロデキストリン、グリセリン、ラクトビオン酸、リシン、塩化マグネシウム、メチルパラベン、PEG1000、PEG300、PEG3350、PEG400、PEG600、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン100、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ステアリン酸ポリオキシエチレン50、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポビドン、プロピレングリコール、酢酸ナトリウム、ビタミンETPGS、安息香酸ナトリウム、および酒石酸ナトリウムからなる群から選ばれるところの請求項1記載の組成物。
- 一つまたはそれ以上の賦形剤が、
a)塩化ベンザルコニウム、クレモフォアEL;
b)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237;
c)塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237;
d)塩化ベンザルコニウム、クレモフォアEL、ポリソルベート80;
e)塩化ベンザルコニウム、クレモフォアEL、プロピレングリコール;
f)塩化ベンザルコニウム、クレモフォアEL;
g)塩化ベンザルコニウム、PEG400、ポロキサマー237;
h)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー188、ポロキサマー338;
i)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー188;
j)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
k)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、ポリソルベート80;
l)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、プロピレングリコール;
m)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、ビタミンETPGS;
n)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、サッカリンナトリウム;
o)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー338;
p)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー338;
q)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー407;
r)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
s)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー407、ポリソルベート80;
t)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー407、ビタミンETPGS;
u)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL;
v)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、PEG400;
w)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、ポロキサマー237;
x)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、ポロキサマー338;
y)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、ポロキサマー407;
z)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、ポリソルベート80;
aa)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、プロピレングリコール;
bb)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL、ビタミンETPGS;
cc)塩化ベンゼトニウム、クレモフォアEL;
dd)塩化ベンゼトニウム、PEG400、ポロキサマー188;
ee)塩化ベンゼトニウム、PEG400、ポロキサマー237;
ff)塩化ベンゼトニウム、PEG400、ポロキサマー338;
gg)塩化ベンゼトニウム、PEG400、ポロキサマー407;
hh)塩化ベンゼトニウム、PEG400、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
ii)塩化ベンゼトニウム、PEG400、ポリソルベート80;
jj)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188;
kk)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、ポロキサマー237;
ll)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、ポロキサマー338;
mm)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、ポロキサマー407;
nn)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
oo)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、ポリソルベート80;
pp)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、プロピレングリコール;
qq)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188、ビタミンETPGS;
rr)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー188;
ss)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237;
tt)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237、ポロキサマー338;
uu)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237、ポロキサマー407;
vv)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
ww)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237、ポリソルベート80;
xx)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237、プロピレングリコール;
yy)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237、ビタミンETPGS;
zz)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237;
aaa)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー338;
bbb)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー338、ポロキサマー407;
ccc)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー338、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
ddd)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー338、ポリソルベート80;
eee)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー338、ビタミンETPGS;
fff)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー338;
ggg)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407;
hhh)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
iii)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407、ポリソルベート80;
jjj)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407、プロピレングリコール;
kkk)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407、ビタミンETPGS;
lll)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407;
mmm)塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80;
nnn)塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、プロピレングリコール;
ooo)塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ビタミンETPGS;
ppp)塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
qqq)塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート80;
rrr)塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート80、プロピレングリコール;
sss)塩化ベンゼトニウム、ビタミンETPGS;
ttt)塩化ベンゼトニウム、ポリソルベート80;
uuu)塩化ベンゼトニウム、プロピレングリコール、ビタミンETPGS;
vvv)塩化ベンゼトニウム、ビタミンETPGS;
www)クレモフォアEL;
xxx)クレモフォアEL、ポリソルベート80;
yyy)クレモフォアEL、デオキシコール酸塩、ポロキサマー237;
zzz)クレモフォアEL、デオキシコール酸塩、ビタミンETPGS;
aaaa)クレモフォアEL、ポロキサマー407;
bbbb)デオキシコール酸塩、ポロキサマー237;
cccc)デオキシコール酸塩、ポロキサマー237、ポロキサマー338;
dddd)デオキシコール酸塩、ポロキサマー237、ポロキサマー407;
eeee)デオキシコール酸塩、ポロキサマー237、ポリソルベート80;
ffff)デオキシコール酸塩、ポロキサマー237、ビタミンETPGS;
gggg)デオキシコール酸塩、ポロキサマー407;
hhhh)デオキシコール酸塩、ポロキサマー407、ポリソルベート80;
iiii)デオキシコール酸塩、ポリソルベート80、ビタミンETPGS;
jjjj)デオキシコール酸塩、ビタミンETPGS;
kkkk)PEG400、ポロキサマー237;
llll)PEG400、ポロキサマー237、ポロキサマー338;
mmmm)PEG400、ポロキサマー237、ポロキサマー407;
nnnn)PEG400、ポロキサマー407;
oooo)ポロキサマー188、ポロキサマー237;
pppp)ポロキサマー188、ポロキサマー407;
qqqq)ポロキサマー188、ポロキサマー237;
rrrr)ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー338;
ssss)ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー407;
tttt)ポロキサマー188、ポロキサマー338;
uuuu)ポロキサマー188、ポロキサマー338、ポロキサマー407;
vvvv)ポロキサマー188、ポロキサマー407;
wwww)ポロキサマー237;
xxxx)ポロキサマー237、ポロキサマー338;
yyyy)ポロキサマー237、ポロキサマー407;
zzzz)ポロキサマー237、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
aaaaa)ポロキサマー237、ポリソルベート80;
bbbbb)ポロキサマー237、プロピレングリコール;
ccccc)ポロキサマー237、ビタミンETPGS;
ddddd)ポロキサマー237、サッカリンナトリウム;
eeeee)ポロキサマー237;
fffff)ポロキサマー237、ポロキサマー338;
ggggg)ポロキサマー237、ポロキサマー338、ポロキサマー407;
hhhhh)ポロキサマー237、ポロキサマー338、ビタミンETPGS;
iiiii)ポロキサマー237、ポロキサマー407;
jjjjj)ポロキサマー237、ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
kkkkk)ポロキサマー237、ポロキサマー407、ポリソルベート80;
lllll)ポロキサマー237、ポロキサマー407、プロピレングリコール;
mmmmm)ポロキサマー237、ポロキサマー407、サッカリンナトリウム;
nnnnn)ポロキサマー237、ポロキサマー407;
ooooo)ポロキサマー237、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80;
ppppp)ポロキサマー237、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ビタミンETPGS;
qqqqq)ポロキサマー237、ポリソルベート80;
rrrrr)ポロキサマー338;
sssss)ポロキサマー338、ポロキサマー407;
ttttt)ポロキサマー338、ポロキサマー407;
uuuuu)ポロキサマー338、ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
vvvvv)ポロキサマー338、ポロキサマー407、ポリソルベート80;
wwwww)ポロキサマー338、ポロキサマー407、プロピレングリコール;
xxxxx)ポロキサマー338、ポロキサマー407、ビタミンETPGS;
yyyyy)ポロキサマー338、ポロキサマー407、サッカリンナトリウム;
zzzzz)ポロキサマー338、ポロキサマー407;
aaaaaa)ポロキサマー338、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80;
bbbbbb)ポロキサマー338、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ビタミンETPGS;
cccccc)ポロキサマー407;
dddddd)ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
eeeeee)ポロキサマー407、ポリソルベート80;
ffffff)ポロキサマー407、プロピレングリコール;
gggggg)ポロキサマー407、ビタミンETPGS;
hhhhhh)ポロキサマー407、サッカリンナトリウム;
iiiiii)ポロキサマー407;
jjjjjj)ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40;
kkkkkk)ポロキサマー407、ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80;
llllll)ポロキサマー407、ポリソルベート80;
mmmmmm)ステアリン酸ポリオキシエチレン40、ポリソルベート80;
nnnnnn)ポリソルベート80、ビタミンETPGS;
oooooo)ポリソルベート80;
pppppp)ポリソルベート80、プロピレングリコール12;
qqqqqq)ポリソルベート80、プロピレングリコール;
rrrrrr)ポリソルベート80;
ssssss)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237;
tttttt)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、プロピレングリコール;
uuuuuu)塩化ベンザルコニウム、ポロキサマー237、サッカリンナトリウム;
vvvvvv)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー237;
wwwwww)塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー407;
xxxxxx)ポロキサマー237、ポロキサマー237;
yyyyyy)ポロキサマー237、ポロキサマー407;
zzzzzz)ポロキサマー407;
aaaaaaa)デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩;
bbbbbbb)ポロキサマー237、PEG−40ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩;
ccccccc)PEG400、PEG−40ステアリン酸塩、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩;
ddddddd)ポロキサマー237、PEG400、;
eeeeeee)デオキシコール酸ナトリウム、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩;
fffffff)ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、プロピレングリコール、PEG−400、ポロキサマー188、クエン酸;
ggggggg)ポロキサマー188、PEG400;
hhhhhhh)ポロキサマー188、PEG400、プロピレングリコール;
またはiiiiiii)ポロキサマー188、PEG400、プロピレングリコール、ツゥイーン
からなる群から選ばれるところの請求項1記載の組成物。 - a)プロポフォールが約0.5から10%(重量/容量)の濃度で存在し;
b)プロポフォールが約0.5から5%(重量/容量)の濃度で存在し;
c)プロポフォールが約1から3%(重量/容量)の濃度で存在し;または
d)プロポフォールが約1%(重量/容量)の濃度で存在する;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)賦形剤が約0.1から25%(重量/容量)の濃度で存在し;
b)賦形剤が約0.5から10%(重量/容量)の濃度で存在し;または
c)賦形剤が約1から5%(重量/容量)の濃度で存在する;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188、ポリエチレングリコール400およびプロピレングリコールを含む組成物;
b)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188およびポリエチレングリコール400を含む組成物;
c)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(8% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(4% 重量/容量)およびプロピレングリコール(1% 重量/容量)を含む組成物;
d)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(8% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(3% 重量/容量)およびプロピレングリコール(1% 重量/容量)を含む組成物;
e)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(8% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(2% 重量/容量)およびプロピレングリコール(1% 重量/容量)を含む組成物;
f)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(8% 重量/容量)およびポリエチレングリコール400(3% 重量/容量)を含む組成物;
g)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(8% 重量/容量)およびポリエチレングリコール400(2% 重量/容量)を含む組成物;
h)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(8% 重量/容量)およびポリエチレングリコール400(4% 重量/容量)を含む組成物;
i)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(7% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(3% 重量/容量)およびプロピレングリコール(1% 重量/容量)を含む組成物;
j)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(7% 重量/容量)およびポリエチレングリコール400(3% 重量/容量)を含む組成物;
k)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(7% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(2% 重量/容量)およびプロピレングリコール(1% 重量/容量)を含む組成物;
l)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(7% 重量/容量)およびポリエチレングリコール400(2% 重量/容量)を含む組成物;
m)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(6% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(4% 重量/容量)およびプロピレングリコール(1% 重量/容量)を含む組成物
n)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(6% 重量/容量)、ポリエチレングリコール400(4% 重量/容量)およびプロピレングリコール(2% 重量/容量)を含む組成物;または
o)(i)さらに、クエン酸、エデト酸ジナトリウム、メタ重硫酸塩、ベンジルアルコール、抗酸化剤、保存薬、抗菌薬または殺菌剤から選ばれる一つまたはそれ以上の化合物を含む
ところのポロキサマー188(9% 重量/容量)およびポリエチレングリコール400(2% 重量/容量)を含む組成物;
であるところの請求項1記載の組成物。 - a)組成物が25、40または60℃において4週間安定であり;
b)組成物が25、40または60℃において8週間安定であり;または
c)組成物が25、40または60℃において12週間安定である;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)組成物が直径25および200nmの間の粒径を有し;
b)組成物が直径50および100nmの間の粒径を有し;または
c)組成物が同様の粒径の粒子を形成する;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)組成物が微生物の増殖を促進せず;
b)組成物が殺菌性であり;または
c)組成物が、スタフィロコッカス・アウレウスATCC6538、エシェリキア・コリATCC8739、シュードモナス・アエルギノーザATCC9027およびカンジダ・アルビカンスATCC10231を、少なくとも24時間の間で、10倍以下で増殖させるのに十分である;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)(i)その生物学的等価活性がイヌにおいて立証され;
(ii)その生物学的等価活性がヒトにおいて立証されている
ところの、市販の脂質を基剤とする麻酔製剤と機能的に生物学的に等価であるか;または
b)(i)組成物についての分配係数が2および4の間である
ところの、市販の脂質を基剤とする麻酔製剤よりも、高い赤血球血漿分配係数を有する;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)酸;
b)塩基;
c)局所麻酔薬;
d)二次全身麻酔薬;
e)抗菌薬;
f)界面活性剤;
g)(i)グリセロールである
ところの等張化修飾剤;
h)pH修飾剤;
i)第二、第三、第四、第五または第六の賦形剤
をさらに含む請求項1記載の組成物。 - a)脂質、長鎖脂肪酸、トリアシルグリセロール、またはグリセロールエステル;
b)抗菌薬;
またはc)保存薬
を実質的に含まないところの請求項1記載の組成物。 - 賦形剤が精製されたポロキサマーであり、
a)その精製ポロキサマーが、約5および1の間、約4および1の間、約3および1の間、約2および1の間、または約1.1および1の間の多分散値を有している;
ところの請求項1記載の組成物。 - a)プロポフォールが約0.5から1.5%(重量/容量)の濃度で存在し;
b)プロポフォールが約0.9から1.1%(重量/容量)の濃度で存在し;
c)組成物がD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩を約1から5%(重量/容量)の濃度で含み;
d)組成物が、デオキシコール酸ナトリウムを約1.5から6%(重量/容量)の濃度で含み;
e)組成物が、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、およびデオキシコール酸ナトリウムを約15%(重量/容量)またはそれ未満の総濃度で含み;
f)組成物が、クエン酸またはその塩を少なくとも約0.1%(重量/容量)の濃度で含み;
g)組成物が、水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウムを含み、等張化修飾剤およびpH調整剤を含んでいてもよく;
h)組成物が、水、2,6−ジイソプロピルフェノール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、D−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、デオキシコール酸ナトリウムを含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく;
i)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約1から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約0.5から15%(重量/容量)のD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、および約1から15%(重量/容量)のデオキシコール酸ナトリウムを含み;
j)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)の2,6−ジイソプロピルフェノール、約2から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約0.5から15%(重量/容量)のポロキサマー237、および約1から15%(重量/容量)のステアリン酸ポリオキシエチレン40を含み;
k)賦形剤が、約3から7%(重量/容量)の濃度のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩であり;
l)賦形剤が、約1から5%(重量/容量)の濃度のポロキサマー237であり;
m)賦形剤が、約1.5から6%(重量/容量)の濃度のステアリン酸ポリエチレングリコール40であり;
n)組成物が、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー237、およびステアリン酸ポリエチレングリコール40を、約15%(重量/容量)またはそれ未満の総濃度で含み;
o)組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリエチレングリコール40を含み、等張化修飾剤およびpH調整剤を含んでいてもよく;
p)組成物が、プロポフォール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポロキサマー237、ステアリン酸ポリエチレングリコール40を含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく;
q)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約2から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約0.5から15%(重量/容量)のポロキサマー237、および約1から15%(重量/容量)のポリエチレングリコール40を含み;
r)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約2から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約2から20%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約0.1から15%(重量/容量)のステアリン酸ポリエチレングリコール40を含み;
s)組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエチレングリコール40を含み、等張化修飾剤およびpH調整剤を含んでいてもよく;
t)組成物が、水、プロポフォール、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、ポリエチレングリコール400、ステアリン酸ポリエチレングリコール40を含み、クエン酸またはその塩を含んでいてもよく;
u)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約2から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約2から20%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約0.1から15%(重量/容量)のステアリン酸ポリエチレングリコール40を含み;
v)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約3から20%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1から15%(重量/容量)のポロキサマー237を含み;
w)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約3から20%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約1から15%(重量/容量)のポロキサマー237を含み;
x)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約1から15%(重量/容量)のデオキシコール酸ナトリウム、および約2から15%(重量/容量)のD−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩を含み;
y)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約0.5から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約0.5から15%(重量/容量)のプロピレングリコール、約1から20%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約2から15%(重量/容量)のポロキサマー188を含み;
z)組成物が、約0.5から2.4%(重量/容量)のプロポフォール、約0.5から15%(重量/容量)のポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレイン酸塩、約0.5から15%(重量/容量)のプロピレングリコール、約1から20%(重量/容量)のポリエチレングリコール400、および約2から15%(重量/容量)のポロキサマー188を含む
ところの請求項1記載の組成物。 - プロポフォールおよび少なくとも一つの賦形剤を含む水性組成物を、患者に投与することを含む、治療を必要とする患者の治療法。
- a)容器が、ガラス瓶または袋であり;
b)容器に針を入れることができ;
c)組成物が微生物の増殖に抵抗性であり;
d)組成物が動物に投与される
ところの、プロポフォールおよび少なくとも一つの賦形剤の水性組成物を含む複数回使用の容器。
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