ES2199424T3 - Utilizacion de levobupivacaina en cirugia pediatrica. - Google Patents

Abstract

La levobupivacaina se utiliza para proporcionar anestesia o analgesia en procedimientos de cirugía pediátrica humana.

Description

Utilización de levobupivacaína en cirugía pediátrica.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva utilización terapéutica para la levobupivacaína o (S)-1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinacarboxamida.

Antecedentes de la invención

La bupivacaína racémica es un anestésico local efectivo de larga duración, y puede administrarse como un epidural. Sin embargo, la bupivacaína racémica es cardiotóxica; ejerciendo efectos mecánicos y electrofisiológicos depresores sobre el corazón. Se deberá emplear por tanto con precaución en los pacientes con afectación cardíaca, estando contraindicada la utilización de dosis elevadas y de concentraciones altas.

En particular, la bupivacaína ha producido la muerte en algunos pacientes, incluyendo mujeres de parto y cuando se utiliza en la técnica de bloqueo de Bier. Aunque la incidencia de muerte ha sido relativamente pequeña, la preocupación ha sido suficiente para detener la utilización de la bupivacaína al 0,75% en obstetricia y de proscribir su utilización en los bloqueos de Bier.

Además, debido a su actuación directa sobre el sistema nervioso, se sabe que la bupivacaína posee efectos secundarios indeseables sobre el sistema nervioso central (SNC) a las dosis más altas, los cuales, a primera vista, están relacionados con su actividad anestésica. Efectivamente, el que tengan lugar efectos secundarios en el SNC constituye uno de los factores más importantes que limitan la utilización de este medicamento en la práctica clínica normal donde se utilizan técnicas tales como la infiltración local, el bloqueo nervioso, el bloqueo de campo, y los bloqueos epidural y espinal.

Se ha sugerido que la levobupivacaína es menos cardiotóxica que la dextrobupivacaína y la bupivacaína racémica. Véase, por ejemplo, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281 (1991) y Denson et al, Regional Anaesthesia, 17:311-316 (1992). Sin embargo, estos informes se basan en investigaciones in vitro, y no pueden necesariamente extrapolarse a cualquier mamífero, y ciertamente no al hombre.

La utilidad efectiva y sorprendente de levobupicaína en el hombre, in vivo, se evidencia por primera vez en los documentos WO-A-9510276, WO-A-9510277 y Gristwood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): 1209-12 (1994).

Para la utilización en pediatría, los anestésicos de larga acción no están aprobados. Los niños están particularmente preocupados por la cirugía, que hace que el control de la anestesia sea un problema particular. Se dispone de una ventana terapéutica relativamente limitada. Además, existe un problema potencial con la intubación, a causa de la pequeñez de las vías aéreas y del riesgo asociado de daño. Los niños poseen hígados relativamente sin desarrollar, aumentando por tanto el riesgo de que se produzcan interacciones medicamentosas. Todos estos problemas significan que los anestésicos generales de larga acción no están registrados para su empleo en pediatría.

A causa de que un niño está desarrollándose, y de que tiene células que crecen y se dividen, una consideración particular para la utilización de algunos medicamentos en un niño es su efecto a largo plazo. Es por tanto deseable evitar la utilización de medicamentos que puedan tener propiedades genotóxicas, especialmente si deben emplearse a menudo y durante un largo período de tiempo.

Sumario de la invención

Aunque se ha mostrado previamente que la utilización de levobupivacaína puede tener ventajas respecto a la bupivacaína en ciertos campos, no se han dado evidencias para sugerir que en pediatría sería de valor. La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que, a este propósito, la levobupivacaína constituye un anestésico efectivo y especialmente seguro.

Descripción de la invención

En el medicamento de la presente invención, la levobupivacaína puede proporcionarse en solución, para infusión o inyección en el espacio epidural o espinal, o para administración mediante cualquiera de los medios convencionales para obtener un bloqueo de campo o nervioso. Además de los bloqueos anestésicos proporcionados convencionalmente por el racemato, la levobupivacaína puede también ser útil para proporcionar bloqueos en áreas corporales en las que el riesgo de exposición sistémica al medicamento, y por tanto los efectos secundarios en el sistema nervioso central SNC, es particularmente alto. Ejemplos incluyen heridas abiertas y áreas vasculares, por ejemplo la utilización de bloqueos intercostales para estas últimas.

Para cirugía de los miembros superiores, por lo menos, puede ser apropiada la infusión corporal cerca de la base del miembro. También puede utilizarse un bloqueo regional o del plexo.

Pueden utilizarse bloqueos de las extremidades superiores e inferiores. Puede estar implicada la administración pléxica, auxiliar, interescalena, ciática o lumbar.

La invención es apropiada además para utilizarla en recién nacidos, por ejemplo, hasta 6 meses o más, por ejemplo, 2 años. Por ejemplo, puede utilizarse en el bloqueo caudal, cirugía urológica u orchidopexia. En este contexto, la baja genotoxicidad es particularmente importante.

La infusión epidural (administración intravascular) es especialmente apropiada, cuando el umbral plasmático es bajo. Por ejemplo, es apropiada para el tratamiento de niños de 0,5 a 12 años. La levobupivacaína puede utilizarse en combinación con fentanil; véase la otra solicitud presentada en el mismo día que nombra al mismo inventor y titulada ``La utilización de Levobupivacaína en combinación con otros medicamentos''.

La administración de levobupivacaína puede ser continua o por medio de inyección intravenosa rápida. Esto puede llevarse a cabo utilizando aparatos convencionales, por ejemplo, que incluyan medios para que el paciente induzca la infusión cuando desee. La dosis diaria administrada al paciente puede encontrarse en el intervalo relativamente bajo conocido para la administración de la bupivacaína racémica, pero, a causa de la disminución de los efectos secundarios de la levobupivacaína sobre el SNC, puede ser mayor que la dosis convencional para la forma racémica. La dosis total de levobupivacaína puede ser aproximadamente de o superior a 2 mg por kg del peso corporal del paciente.

La concentración de levobupivacaína que va a administrarse puede ser la utilizada convencionalmente para la forma racémica, por ejemplo, a partir de 0,25% peso/vol. Sin embargo, la concentración puede ser mayor que esta, por ejemplo, 0,75% peso/vol por lo menos, pudiendo ser de hasta 2% peso/vol. Preferentemente, sin embargo, la concentración de levobupivacaína es de aproximadamente 0,5% peso/vol. La solución es acuosa, preferentemente.

La solución puede disponerse típicamente en dosis unitarias de entre 1 a 15 ml, y preferentemente de aproximadamente 10 ml. Sin embargo, las dosis unitarias pueden ser mayores, por ejemplo de hasta 40 ml o superiores. Las dosis unitarias pueden estar en forma de ampollas, que pueden fabricarse de cualquier material apropiado, por ejemplo, vidrio o de un material plástico apropiadamente impermeable. Pueden administrarse las dosis unitarias de levobupivacaína que comprenden, por lo menos 75 mg pero preferentemente menos de 200 mg, siendo la dosis unitaria del orden preferentemente de 80 a 150 mg. Además, pueden ser apropiadas las infusiones de dosis bajas, desde durante pocas horas a algunos días.

La administración de levobupivacaína según un intervalo de concentraciones, incluyendo las utilizadas habitualmente para la forma racémica y las concentraciones más altas descritas anteriormente, puede llevarse a cabo durante períodos de tiempo significativamente más largos que ahora, otra vez, como resultado de los efectos secundarios reducidos respecto al SNC experimentados con la levobupivacaína. Por ejemplo, la levobupivacaína puede administrarse de modo seguro a un paciente durante 24 horas por lo menos, a menudo hasta 72 horas, e incluso durante períodos de hasta una semana o una quincena, o durante más tiempo. Puede, por supuesto, ser administrada durante períodos de tiempo similares a los ya utilizados para la forma racémica, por ejemplo, entre 2 y 6 horas. La levobupivacaína puede ser particularmente valiosa para el mantenimiento de la analgesia post operatoria, por ejemplo, durante el período de 8-24 horas después de cirugía.

El procedimiento según la presente invención es particularmente útil en procedimientos quirúrgicos llevados a cabo en pacientes que requieren meramente cirugía, y por lo demás, están sanos. El paciente puede estar también afectado cardíacamente o en el SNC, o predispuesto a situaciones relacionadas con el corazón o el SNC, es decir, con un bajo umbral para el SNC.

Para los fines de la presente memoria, la levobupivacaína está sustancialmente libre de dextrobupivacaína, es decir, se encuentra en un exceso enantiomérico respecto a la dextrobupivacaína de por lo menos el 90%, y más preferentemente, del 99%, por lo menos. En la presente memoria, la referencia a la bupivacaína y a sus enantiómeros incluye a la de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado que, en el linfoma del ratón, la dosis de bupivacaína estuvo limitada por la citotoxicidad y fue positiva para la genotoxicidad, mientras la levobupivacaína era completamente negativa. Este sorprendente resultado indica el valor de la levobupivacaína en la utilización pediátrica, sea para los recién nacidos, por ejemplo, hasta los 12 meses de edad, o para niños más mayores, hasta los 12 años de edad. También indica la utilidad para las madres lactantes, y más generalmente, para las mujeres en edad de maternidad, especialmente las que no utilicen dispositivos o medicamentos contraceptivos.

Más específicamente, la levobupivacaína HCl se ensayó respecto a su capacidad para inducir mutación en el locus tk (resistencia a la 5-trifluorotimidina) en las células del linfoma del ratón utilizando un protocolo de variación. El estudio consistió en el cálculo de la gama de citotoxicidad seguido por dos experimentos independientes, llevado a cabo cada uno en ausencia y presencia de activación metabólica mediante una fracción (S-9) post-mitocondrial de hígado de rata inducida por Aroclor 1254. Para referencia, la bupivacaína HCl se ensayó concurrentemente en el cálculo de la gama de citotoxicidad.

Se seleccionó una amplia gama de concentraciones para los experimentos de cálculo de la gama de citotoxicidad, separados por intervalos dobles y que abarcaban de 31,25 a 1000 \mug/ml para la levobupivacaína HCl y de 62,5 a 2000 \mug/ml para la bupivacaína HCl (limitados por la solubilidad en ambos casos). Las células sobrevivieron a todas las dosis de levobupivacaína HCl dando lugar a una supervivencia relativa del 149,6% en ausencia de S-9 y una supervivencia relativa del 9,1% en presencia de S-9 en la dosis más alta (1000 \mug/ml). Las dos dosis más altas de bupivacaína HCl (1000 y 2000 \mug/ml) fueron completamente tóxicas pero las células sobrevivieron a 500 \mug/ml en ausencia y presencia de S-9, dando lugar a una supervivencia relativa del 100% y del 12,4%, respectivamente.

De acuerdo con esto, se seleccionaron seis dosis de levobupivacaína HCl para el primer experimento, separadas por intervalos dobles y que iban de 31,25 a 1000 \mug/ml. Como referencia, se ensayaron tres dosis de bupivacaína HCl en ausencia de S-9 (250, 500 y 750 \mug/ml), y dos dosis en presencia de S-9 (250,
500 \mug/ml). Las cinco dosis más bajas de levobupivacaína HCl y todas las dosis de referencia de bupivacaína HCl se seleccionaron para determinada viabilidad y resistencia de la 5-trifluorotimidina, 2 días después del tratamiento. La dosis más alta de levobupivacaína HCl seleccionada (500 \mug/ml) dio lugar a una supervivencia relativa de 80,9% y 41,3% en ausencia y presencia de S-9. La dosis más alta de bupivacaína HCl en presencia de S-9 se excluyó del análisis, debido a la heterogeneidad entre los cultivos duplicados, atribuible a la evidente alta toxicidad durante el período de expresión. De este modo, las dosis más altas analizadas fueron 750 y 250 \mug/ml en ausencia y presencia de S-9, que produjeron una supervivencia relativa del 75,4% y de 54,3%, respectivamente.

En el segundo experimento, la gama de dosis se modificó ligeramente, tanto para la levobupivacaína HCl como para la bupivacaína HCl. Para la levobupivacaína HCl, las dosis más altas analizadas fueron de 500 \mug/ml y de 1000 \mug/ml en ausencia y presencia de S-9, que dieron lugar a una supervivencia relativa del 85,8% y del 44,6%, respectivamente. Las dosis más altas de bupivacaína HCl analizadas en este experimento fueron de 750 y 500 \mug/ml en ausencia y presencia de S-9, que dieron lugar a una supervivencia relativa del 46,0% y del 50,8%, respectivamente.

En cada experimento mutacional en ausencia y presencia de S-9, se incluyeron tratamientos de control negativo (solvente) y positivo. Las frecuencias mutantes en los cultivos de control negativo se situaron dentro de los intervalos normales, produciéndose aumentos evidentes en las mutaciones por los compuestos 4-nitroquinolina 1-óxido (sin S-9) y benzo[a]pireno (con S-9) de control positivo. Por tanto, se aceptó el estudio como válido.

En estos experimentos, no se observaron, después del tratamiento con levobupivacaína HCl a cualquier nivel de dosis, aumentos estadísticamente significativos en la frecuencia mutante, en ausencia o presencia de S-9. Para la bupivacaína HCl, se observó un aumento estadísticamente significativo, con
750 \mug/ml, en la frecuencia mutante, en el segundo experimento, en ausencia de S-9. Sin embargo, se observó una significativa heterogeneidad en la supervivencia entre los cultivos duplicados a esta dosis, no apreciándose este resultado en el primer experimento. No se observaron aumentos estadísticamente significativos en la frecuencia mutante después del tratamiento con bupivacaína HCl en presencia de S-9 (otra vez, sólo se ensayaron como referencia un número limitado de dosis).

Se concluye que, bajo las condiciones utilizadas en este estudio, la levobupivacaína HCl no es mutagénica en este sistema de ensayo.

En un estudio clínico, se evaluó si la levobupivacaína era apropiada en cirugía pediátrica. Fue un estudio controlado mediante placebo, al azar y doble ciego, para determinar la seguridad y efectividad de la levobupivacaína en el bloqueo de campo en niños con herniorrafía ambulatoria. Más específicamente, niños de edades comprendidas entre 6 meses y 12 años, sanos por otra parte, que presentaban herniorrafía ambulatoria, se asignaron al azar a recibir uno (o varios) bloqueos nerviosos ílioinguinal/iliohipogástrico (IIIH) con 0,25 ml/kg de levobupivacaína al 0,5% por lado operado, o a no recibir bloqueo, al finalizar la cirugía. Se concluyó que la levobupivacaína fue segura y efectiva para el bloqueo IIIH en los niños con herniorrafía, tal como se demostró por un intervalo más largo para la analgesia de rescate, dosis analgésicas menores de rescate, CHEOPS más bajo a 15, 20, 30 y 60 minutos, y la ausencia de cualquier efecto secundario atribuible específicamente a la levobupivacaína.

En un estudio posterior, utilizando levobupivacaína en pacientes que requerían arreglo de una hernia, el 45% de los pacientes en el grupo (tratado) con levobupivacaína al 0,5%, comparado con el 73,3% de los pacientes sin bloqueo, necesitaron por lo menos una dosis de analgesia de rescate (p = 0,167). La mayoría de los niños que requirieron rescate (91,4%), necesitaron dos dosis o menos de analgesia de rescate. El tiempo para el primer requerimiento de la medicación de rescate fue significativamente mayor en el grupo tratado con levobupivacaína al 0,5%, comparado con el grupo que no recibió bloqueo. El paciente promedio en el grupo que recibió levobupivacaína al 0,5%, necesitó primero medicación de rescate, después de 118 minutos por lo menos, comparado con los 31 minutos en el grupo que no recibió bloqueo. (p = 0,041).

Claims (6)

1. Utilización de levobupivacaína para la fabricación de un medicamento que proporcione anestesia o analgesia en cirugía pediátrica humana.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el sujeto es un recién nacido.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el sujeto tiene una edad comprendida entre 0,5 y
12 años.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración va a realizarse mediante infusión epidural.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración va a comprender un bloqueo de la extremidad superior o inferior.

6. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el empleo en el control del dolor postoperatorio.