NO324215B1 - Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament. Det er følgelig beskrevet anvendelse av levobupivakain eller (S)-1-butyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-piperidinkarboksamid for fremstilling av et medikament for å tilveiebringe anestesi eller analgesi i human pediatrisk kirurgi.

Racemisk bupivakain er et effektivt lenge-virkende lokalt bedøvelsesmiddel, og kan bli gitt som en epidural. Racemisk bupivakain er derimot kardiotoksisk, med nedsettende elektrofysiologiske og mekaniske effekter på hjertet. Det bør derfor bli anvendt med forsiktighet i pasienter med hjerteproblemer, og anvendelse av høye doser og høye konsentrasjoner er kontraindikert.

Bupivakain har spesielt ført til dødsfall i et antall pasienter, inkludert kvinner under fødsler og når anvendt i en Bier's blokk-teknikk. Til tross for at forekomsten av dødsfall har vært relativt liten, har bekymringer derfor vært tilstrekkelige for å stoppe anvendelsen av 0,75% bupivakain innen fødselshjelp og foreskriving av bupivakain ved anvendelse i Bier's blokker.

På grunn av dets virkningsmekanisme direkte på nervesystemet ved høyere doser, er bupivakain kjent for å ha uønskete sentralnervesystem (CNS)-bivirkninger, som, prima facia, er koblet til dets bedøvende aktivitet. Forekomsten av CNS-bivirkninger er en av hovedfaktorene som begrenser anvendelsen av dette medikamentet i normal klinisk praksis som anvender teknikker så som lokal infiltrering, nerveblokk, feltblokk, epidural og spinalblokk.

Det er blitt foreslått at levobupivakain er mindre kardiotoksisk enn dekstrobupivakain og racemisk bupivakain. Se for eksempel Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281 (1991), og Denson et al, Regional Anaesthesia, 17:311-316 (1992). Disse rapportene er derimot basert på arbeid in vitro, og kan ikke nødvendigvis bli ekstrapolert til et hvilket som helst pattedyr, og spesielt ikke til mennesker.

Den overraskende og effektive anvendelsen av levobupivakain i mennesker in v/Vo, er for første gang beskrevet i WO-A-9510276, WO-A-9510277 og Gristvood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): 1209-12 (1994).

Ingen lenge-virkende bedøvelsesmidler er godkjente for anvendelse innen pediatri. Barn er spesielt bekymret for kirurgi, og dette gjør kontroll med anestesien til et spesielt problem. Et relativt snevert terapeutisk vindu er tilgjengelig. Videre er det et potensielt problem med intubasjon på grunn av små luftveier og assosiert risiko for skade. Barn har relativt uutviklete levere, og derfor er det en øket risiko at det vil oppstå medikamentinteraksjon. Alle disse probemene fører til at lengevirkende generelle bedøvelsesmidler ikke er registrerte for anvendelse innen pediatri.

På grunn av at et barn er i utvikling og har voksende/delende celler, er en spesiell bekymring langtidseffekten ved anvendelse av medikamenter på et barn. Det er derfor ønskelig å unngå anvendelse av medikamenter som kan ha genotoksiske egenskaper, spesielt dersom medikamentene skal bli ofte anvendt og over en forlenget periode.

Idet det tidligere er blitt vist at anvendelse av levobupivakain kan ha fordeler i forhold til bupivakain i visse områder, har det ikke vært bevis som foreslår at det vil være av verdi innen pediatri. Foreliggende oppfinnelse er basert på den overraskende oppdagelsen av at levobupivakain er et effektivt og spesielt trygt bedøvelsesmiddel for dette formålet.

Levobupivakain kan bli tilveiebrakt i løsning, for infusjon eller injeksjon inn i epidural eller spinalområde, eller for administrering ved hvilken som helst av de konvensjonelle veiene for oppnåelse av en nerve eller feltblokk. Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori administreringen er ved epidural infusjon. I tillegg til anestesiblokker konvensjonelt tilveiebrakt av rasematen, kan levobupivakain også være nyttig for å tilveiebringe blokker i områder av kroppen hvor det er risiko for systemisk eksponering for medikamentet, og derfor CNS-bivirkninger, er spesielt høy. Eksempler innbefatter åpne sår og vaskulære områder, blant annet anvendelse av interkostale blokker for sistnevnte.

For i det minste øvre benkirurgi kan infusjon inn i kroppen nær bunnen av benet være hensiktsmessig. En regional eller preksusblokk kan også bli anvendt.

Øvre og nedre ekstremitetsblokker kan bli anvendt. Auksiliær, interskalen, skiatisk, lumbar eller pleksus administrering kan være involvert.

Oppfinnelsen er også egnet for anvendelse i nyfødte, f.eks. opp til 6 måneder eller mer, f.eks. 2 år. For eksempel kan den bli anvendt i kaudalblokk, urologisk kirurgi eller orkidopeksi. I denne sammenhengen er lav genetoksisitet spesielt viktig.

Epidural infusjon (intravaskulær administrering) er spesielt egnet når plasma-terskelen er lav. For eksempel er den egnet for behandling av individer som er 0,5 til 12 år gamle. Levobupivakain kan bli anvendt i kombinasjon med fentanyl; se andre søknad inngitt på samme dag med tittelen "Anvendsle av levobupivakain i kombinasjon med andre medikamenter".

Administrering av levobupivakain kan være kontinuerlig eller bolus administrering. Dette kan bli utført ved anvendelse av konvensjonell apparatur, f.eks. som innbefatter midler for pasienten til å indusere infusjon etter behov. Den daglige dosen administrert til pasienten kan være i et relativt lavt område kjent for administrering av racemisk bupivakain, men på grunn av reduserte CNS-bivirkningene til levobupivakain kan den være høyere enn den konvensjonelle dosen for racemisk medikament. Total dose av levobupivakain kan være rundt, eller i overskudd av 2 mg pr kg kroppsvekt til pasienten.

Konsentrasjonen av levobupivakain som skal bli gitt, kan være den som konvensjonelt blir anvendt for det racemiske medikamentet, f.eks. fra 0,25% w/v. Konsentrasjonen kan derimot være høyere enn dette, blant annet minst 0,75 v/w, og kan være opp til 2% v/w. Det er derimot foretrukket at konsentrasjonen av levobupivakain er omtrent 0,5% w/v. Oppløsningen er fortrinnsvis vandig.

Oppløsningen kan vanligvis bli plassert i enhetsdoser på fra 1 til 15 ml, og fortrinnsvis rundt 10 ml. Enhetsdosene kan derimot være høyere, blant annet opp til 40 ml eller høyere. Enhetsdosene kan være i form av ampuller, som kan bli dannet av et hvilket som helst egnet materiale, f.eks. glass eller et hensiktsmessig ugjennomskinnelig plastmateriale. Enhetsdoseringer omfattende minst 75 mg, men fortrinnsvis mindre enn 200 mg av levobupivakain kan bli administrert, og mer foretrukne enhetsdoseringer er i området 80 til 150 mg. I tillegg kan lavdoseinfusjoner være hensiktsmessige, over noen få timer opp til noen få dager.

Administrering av levobupivakain over et område av konsentrasjoner, inkludert de som for tiden blir anvendt for det racemiske medikamentet og de høyere konsentrasjonene beskrevet ovenfor, kan bli utført i betydelig lengre perioder enn for tiden, igjen som et resultat av de reduserte CNS-bivirkningene som ble oppnådd med levobupivakain. Blant annet kan levobupivakain blir administrert trygt til en pasient i minst 24 timer, ofte opp til 72 timer, og til og med i perioder på opp til en uke eller 14 dager, eller lengre. Det kan selvfølgelig bli administrert i lignende perioder som allerede blir anvendt for det racemiske medikamentet, f.eks. mellom 2 og 6 timer. Levobupivakain kan være spesielt verdifullt for opprettholdelse av post-operativ analgesi, f.eks. over perioden 8-24 timer ettetr kirurgi.

Medikamentene som fremstilles av levobupivakain er spesielt nyttig innen kirurgiske prosedyrer utført på pasienter som så vidt krever kirurgi, og som ellers er friske. Pasienten kan også ha hjerte- eller CNS-forstyrrelser, eller være predisponert for hjerte- eller CNS-relaterte tilstander, dvs. med en lav CNS-terskel.

I foreliggende beskrivelse er levobupivakain vesentlig fri for dekstrobupivakain, dvs. i et minst 90%, og mest foretrukket minst 99%, entantiomerisk overskudd med hensyn til dekstrobupivakain. I beskrivelsen refereres det til bupivakain og enantiomerer derav som innbefatter farmasøytiske akseptable salter derav.

Det er blitt oppdaget at i muselymfomer var bupivakaindoseringen begrenset av sytotoksisitet og var positiv for genotoksisitet, mens levobupivakain var fullstendig negativ. Dette overraskende resultatet indikerer at verdien av levobupivakain i pediatrisk anvendelse, enten for nyfødte f.eks. opp til 12 måneder, eller eldre barn, f.eks. opp til 12 år gamle. Det kan også indiseres for anvendelse i diende mødre, og mer generelt for kvinner som er i en alder hvor de kan få barn, spesielt de som ikke anvender befruktningshindrende innretninger eller medikamenter.

Spesielt ble levobupivakain HCI analysert for dets evne til å indusere mutasjon ved tk lokuset (5-trifluortymidin resistens) i lymfomceller fra mus ved anvendelse av en fluktuasjonsprotokoll. Studien besto av en cytotoksisitetsområde-søker etterfulgt av to uavhengige eksperimenter som hver ble utført i fravær eller nærvær av den metabolske virkningen av en Aroclor 1254-indusert rottelever post-mitokondriell fraksjon (S-9). Bupivakain HCI ble testet samtidig i cytotoksisitetsområde-søkeren.

Et stort område av konsentrasjoner ble valgt for cytotoksisitetsområde-søker-eksperimentene, separert av to-ganger intervaller og variende fra 31,25 til 1000

|xg/ml for levobupivakain HCI og fra 62,5 til 2000 ug/ml for bupivakain HCI (begrenset av oppløseligheten i begge tilfellene). Cellene overlevde alle doser av levobupivakain HCI som ga en 149,6% relativ overlevelse i fravær av S-9 og 9,1% relativ overlevelse i nærvær av S-9 i høyeste dose (1000 ^ig/ml). De to høyeste dosene av bupivakain

HCI (1000 og 2000 (ig/ml) var fullstendig toksiske, men cellene overlevde 500 x^ig/ml i fravær og nærvær av S-9, og ga henholdsvis 100% og 12,4% relativ overlevelse.

Seks doser av levobupivakain HCI ble følgelig valgt i det første eksperimentet, separert av to-ganger intervaller og varierende fra 31,25 til 1000 jxg/ml. For referanse, tre doser av bupivakain HCI ble testet i fravær av S-9 (250, 500 og 750 ug/ml), og to doser i nærvær av S-9 (250, 500 ug/ml). De laveste fem dosene av levobupivakain HCI og alle referansedosene av bupivakain HCI ble valgt for å bestemme levedyktigheten og 5-trifluortymidin-resistens, 2 dager etter behandling. Høyeste dose av levobupivakain HCI valgt (500 ug/ml) ga 80,9% og 41,3% relativ overlevelse i fravær og nærvær av S-9. Høyest dose av bupivakain HCI i nærvær av S-9 ble ekskludert fra analysen på grunn av heterogenisiteten mellom replikatkulturer som skyldes høy toksisitet som fremkommer i løpet av ekspresjonsperioden. Høyeste doser som ble analysert, var følgelig 750 og 250 ug/ml i fravær eller nærvær av S-9, som ga henholdsvis 75,4% relativ og 54,3% relativ overlevelse.

I det andre eksperimentet ble doseringsområdet noe modifisert for både levobupivakain HCI og bupivakain HCI. For levobupivakain HCI var høyeste doser analysert 500 \ iglm\ og 1000 ug/ml i fravær og nærvær av S-9, som ga henholdsvis 85,8% og 44,6% relativ overlevelse. Høyeste doser av bupivakain HCI som ble analysert i dette eksperimentet, var 750 og 500 ug/ml i fravær og nærvær av S-9, som ga henholdsvis 46,0% og 50,8% relativ overlevelse.

Negative (løsningsmddel) og positive kontrollbehandlinger ble inkludert i hvert mutasjonseksperiment i fravær og nærvær av S-9. Mutantfrekvenser i negative kontrollkulturer falt innenfor normalområdene, og klare økninger i mutasjon ble indusert av positive kontrollkjemikalier 4-nitrokvinolin 1-oksid (uten S-9) og benzo[a]pyren (med S-9). Studien ble derfor akseptert som godtakbar.

Ingen statistisk signifikante økninger i mutantfrekvens ble observert etter behandling med levobupivakain HCI ved noe som helst dosenivå i disse eksperi-mentene, i fravær eller nærvær av S-9. For bupivakain HCI, ble en statistisk signifikant økning i mutantfrekvens observert ved 750 ug/ml i det andre eksperimentet, i fravær av S-9. Betydelig heterogenisitet i overlevelse ble derimot observert mellom replikate kulturer ved denne dosen, og funnet framkom ikke i det første eksperimentet. Ingen statistisk signifikante økninger i mutantfrekvens ble observert etter behandling med bupivakain HCI i nærvær av S-9 (igjen ble bare et begrenset antall doser testet for referanse).

Det konkluderes derfor med at under betingelsene som ble anvendt i denne

studien, er levobupivakain HCI ikke mutagen i dette testsystemet.

I en klinisk studie ble egnetheten til levobupivakain innen pediatrisk kirurgi vurdert. Dette var en dobbel-blind randomisert, placebo-kontrollert studie for å bestemme tryggheten og effektiviteten til levobupivakain for feltblokk i barn med herniorrafi i utepasienter. Ellers friske barn i alderen 6 måneder til 12 år med herniorrafi i utepasienter ble randomisert til å motta enten ilioinguinal/iliohytpo-gastrisk(IIIH) nerveblokk(er) med 0,25 ml/kg 0.5% levobupivakain per side som er blitt operert, eller ingen blokk, etter endt kirurgi. Det ble konkludert med at levobupivakain var trygt og effektivt for IIIH-blokk i barn med herniorrafi, som demonstrert ved et lengre intervall for akutt analgesi, færre "akutte" analgesidoser, lavere CHEOPS ved 15, 20, 30 og 60 min. og fravær av eventuelle negative hendelser som spesielt forekommer ved levobupivakain.

I en ytterligere studie ved anvendelse av levobupivakain i pasienter som krever hernia-reparering, krevde 45% av pasientene i 0,5% levobupivakain-gruppen sammenlignet med 75,3% av pasientene uten blokk minst en dose av redningsanalgesi (p=0,167). De fleste barna som krevde redning (91,4%), trengte to eller færre doser av redningsanalgesi. Tidspunkt for første krav på redningsmedisinering var betydelig lengre i 0,5% levobupivakain-gruppen sammenlignet med gruppen uten blokk. Middelspasienten i 0,5% levobupivakain-gruppen trengte først redningsmedisinering etter minst 118 minutter, sammenlignet med 31 minutter i ikke-blokk-gruppen (p=0,041).

Claims (6)

1. Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament for å tilveiebringe anestesi eller analgesi i human pediatrisk kirurgi.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori individet er nyfødt.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori at individet er 0,5 til 12 år gammelt.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori administreringen er ved epidural infusjon.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori administreringen omfatter en øvre eller lavere ekstremitetsblokk.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, for anvendelse i post-operativ smertekontroll.