NO324215B1 - Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament - Google Patents
Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament Download PDFInfo
- Publication number
- NO324215B1 NO324215B1 NO19994259A NO994259A NO324215B1 NO 324215 B1 NO324215 B1 NO 324215B1 NO 19994259 A NO19994259 A NO 19994259A NO 994259 A NO994259 A NO 994259A NO 324215 B1 NO324215 B1 NO 324215B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- levobupivacaine
- bupivacaine
- doses
- drug
- absence
- Prior art date
Links
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 15
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- LEBVLXFERQHONN-MRXNPFEDSA-N dextrobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament. Det er følgelig beskrevet anvendelse av levobupivakain eller (S)-1-butyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-piperidinkarboksamid for fremstilling av et medikament for å tilveiebringe anestesi eller analgesi i human pediatrisk kirurgi.
Racemisk bupivakain er et effektivt lenge-virkende lokalt bedøvelsesmiddel, og kan bli gitt som en epidural. Racemisk bupivakain er derimot kardiotoksisk, med nedsettende elektrofysiologiske og mekaniske effekter på hjertet. Det bør derfor bli anvendt med forsiktighet i pasienter med hjerteproblemer, og anvendelse av høye doser og høye konsentrasjoner er kontraindikert.
Bupivakain har spesielt ført til dødsfall i et antall pasienter, inkludert kvinner under fødsler og når anvendt i en Bier's blokk-teknikk. Til tross for at forekomsten av dødsfall har vært relativt liten, har bekymringer derfor vært tilstrekkelige for å stoppe anvendelsen av 0,75% bupivakain innen fødselshjelp og foreskriving av bupivakain ved anvendelse i Bier's blokker.
På grunn av dets virkningsmekanisme direkte på nervesystemet ved høyere doser, er bupivakain kjent for å ha uønskete sentralnervesystem (CNS)-bivirkninger, som, prima facia, er koblet til dets bedøvende aktivitet. Forekomsten av CNS-bivirkninger er en av hovedfaktorene som begrenser anvendelsen av dette medikamentet i normal klinisk praksis som anvender teknikker så som lokal infiltrering, nerveblokk, feltblokk, epidural og spinalblokk.
Det er blitt foreslått at levobupivakain er mindre kardiotoksisk enn dekstrobupivakain og racemisk bupivakain. Se for eksempel Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281 (1991), og Denson et al, Regional Anaesthesia, 17:311-316 (1992). Disse rapportene er derimot basert på arbeid in vitro, og kan ikke nødvendigvis bli ekstrapolert til et hvilket som helst pattedyr, og spesielt ikke til mennesker.
Den overraskende og effektive anvendelsen av levobupivakain i mennesker in v/Vo, er for første gang beskrevet i WO-A-9510276, WO-A-9510277 og Gristvood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): 1209-12 (1994).
Ingen lenge-virkende bedøvelsesmidler er godkjente for anvendelse innen pediatri. Barn er spesielt bekymret for kirurgi, og dette gjør kontroll med anestesien til et spesielt problem. Et relativt snevert terapeutisk vindu er tilgjengelig. Videre er det et potensielt problem med intubasjon på grunn av små luftveier og assosiert risiko for skade. Barn har relativt uutviklete levere, og derfor er det en øket risiko at det vil oppstå medikamentinteraksjon. Alle disse probemene fører til at lengevirkende generelle bedøvelsesmidler ikke er registrerte for anvendelse innen pediatri.
På grunn av at et barn er i utvikling og har voksende/delende celler, er en spesiell bekymring langtidseffekten ved anvendelse av medikamenter på et barn. Det er derfor ønskelig å unngå anvendelse av medikamenter som kan ha genotoksiske egenskaper, spesielt dersom medikamentene skal bli ofte anvendt og over en forlenget periode.
Idet det tidligere er blitt vist at anvendelse av levobupivakain kan ha fordeler i forhold til bupivakain i visse områder, har det ikke vært bevis som foreslår at det vil være av verdi innen pediatri. Foreliggende oppfinnelse er basert på den overraskende oppdagelsen av at levobupivakain er et effektivt og spesielt trygt bedøvelsesmiddel for dette formålet.
Levobupivakain kan bli tilveiebrakt i løsning, for infusjon eller injeksjon inn i epidural eller spinalområde, eller for administrering ved hvilken som helst av de konvensjonelle veiene for oppnåelse av en nerve eller feltblokk. Foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori administreringen er ved epidural infusjon. I tillegg til anestesiblokker konvensjonelt tilveiebrakt av rasematen, kan levobupivakain også være nyttig for å tilveiebringe blokker i områder av kroppen hvor det er risiko for systemisk eksponering for medikamentet, og derfor CNS-bivirkninger, er spesielt høy. Eksempler innbefatter åpne sår og vaskulære områder, blant annet anvendelse av interkostale blokker for sistnevnte.
For i det minste øvre benkirurgi kan infusjon inn i kroppen nær bunnen av benet være hensiktsmessig. En regional eller preksusblokk kan også bli anvendt.
Øvre og nedre ekstremitetsblokker kan bli anvendt. Auksiliær, interskalen, skiatisk, lumbar eller pleksus administrering kan være involvert.
Oppfinnelsen er også egnet for anvendelse i nyfødte, f.eks. opp til 6 måneder eller mer, f.eks. 2 år. For eksempel kan den bli anvendt i kaudalblokk, urologisk kirurgi eller orkidopeksi. I denne sammenhengen er lav genetoksisitet spesielt viktig.
Epidural infusjon (intravaskulær administrering) er spesielt egnet når plasma-terskelen er lav. For eksempel er den egnet for behandling av individer som er 0,5 til 12 år gamle. Levobupivakain kan bli anvendt i kombinasjon med fentanyl; se andre søknad inngitt på samme dag med tittelen "Anvendsle av levobupivakain i kombinasjon med andre medikamenter".
Administrering av levobupivakain kan være kontinuerlig eller bolus administrering. Dette kan bli utført ved anvendelse av konvensjonell apparatur, f.eks. som innbefatter midler for pasienten til å indusere infusjon etter behov. Den daglige dosen administrert til pasienten kan være i et relativt lavt område kjent for administrering av racemisk bupivakain, men på grunn av reduserte CNS-bivirkningene til levobupivakain kan den være høyere enn den konvensjonelle dosen for racemisk medikament. Total dose av levobupivakain kan være rundt, eller i overskudd av 2 mg pr kg kroppsvekt til pasienten.
Konsentrasjonen av levobupivakain som skal bli gitt, kan være den som konvensjonelt blir anvendt for det racemiske medikamentet, f.eks. fra 0,25% w/v. Konsentrasjonen kan derimot være høyere enn dette, blant annet minst 0,75 v/w, og kan være opp til 2% v/w. Det er derimot foretrukket at konsentrasjonen av levobupivakain er omtrent 0,5% w/v. Oppløsningen er fortrinnsvis vandig.
Oppløsningen kan vanligvis bli plassert i enhetsdoser på fra 1 til 15 ml, og fortrinnsvis rundt 10 ml. Enhetsdosene kan derimot være høyere, blant annet opp til 40 ml eller høyere. Enhetsdosene kan være i form av ampuller, som kan bli dannet av et hvilket som helst egnet materiale, f.eks. glass eller et hensiktsmessig ugjennomskinnelig plastmateriale. Enhetsdoseringer omfattende minst 75 mg, men fortrinnsvis mindre enn 200 mg av levobupivakain kan bli administrert, og mer foretrukne enhetsdoseringer er i området 80 til 150 mg. I tillegg kan lavdoseinfusjoner være hensiktsmessige, over noen få timer opp til noen få dager.
Administrering av levobupivakain over et område av konsentrasjoner, inkludert de som for tiden blir anvendt for det racemiske medikamentet og de høyere konsentrasjonene beskrevet ovenfor, kan bli utført i betydelig lengre perioder enn for tiden, igjen som et resultat av de reduserte CNS-bivirkningene som ble oppnådd med levobupivakain. Blant annet kan levobupivakain blir administrert trygt til en pasient i minst 24 timer, ofte opp til 72 timer, og til og med i perioder på opp til en uke eller 14 dager, eller lengre. Det kan selvfølgelig bli administrert i lignende perioder som allerede blir anvendt for det racemiske medikamentet, f.eks. mellom 2 og 6 timer. Levobupivakain kan være spesielt verdifullt for opprettholdelse av post-operativ analgesi, f.eks. over perioden 8-24 timer ettetr kirurgi.
Medikamentene som fremstilles av levobupivakain er spesielt nyttig innen kirurgiske prosedyrer utført på pasienter som så vidt krever kirurgi, og som ellers er friske. Pasienten kan også ha hjerte- eller CNS-forstyrrelser, eller være predisponert for hjerte- eller CNS-relaterte tilstander, dvs. med en lav CNS-terskel.
I foreliggende beskrivelse er levobupivakain vesentlig fri for dekstrobupivakain, dvs. i et minst 90%, og mest foretrukket minst 99%, entantiomerisk overskudd med hensyn til dekstrobupivakain. I beskrivelsen refereres det til bupivakain og enantiomerer derav som innbefatter farmasøytiske akseptable salter derav.
Det er blitt oppdaget at i muselymfomer var bupivakaindoseringen begrenset av sytotoksisitet og var positiv for genotoksisitet, mens levobupivakain var fullstendig negativ. Dette overraskende resultatet indikerer at verdien av levobupivakain i pediatrisk anvendelse, enten for nyfødte f.eks. opp til 12 måneder, eller eldre barn, f.eks. opp til 12 år gamle. Det kan også indiseres for anvendelse i diende mødre, og mer generelt for kvinner som er i en alder hvor de kan få barn, spesielt de som ikke anvender befruktningshindrende innretninger eller medikamenter.
Spesielt ble levobupivakain HCI analysert for dets evne til å indusere mutasjon ved tk lokuset (5-trifluortymidin resistens) i lymfomceller fra mus ved anvendelse av en fluktuasjonsprotokoll. Studien besto av en cytotoksisitetsområde-søker etterfulgt av to uavhengige eksperimenter som hver ble utført i fravær eller nærvær av den metabolske virkningen av en Aroclor 1254-indusert rottelever post-mitokondriell fraksjon (S-9). Bupivakain HCI ble testet samtidig i cytotoksisitetsområde-søkeren.
Et stort område av konsentrasjoner ble valgt for cytotoksisitetsområde-søker-eksperimentene, separert av to-ganger intervaller og variende fra 31,25 til 1000
|xg/ml for levobupivakain HCI og fra 62,5 til 2000 ug/ml for bupivakain HCI (begrenset av oppløseligheten i begge tilfellene). Cellene overlevde alle doser av levobupivakain HCI som ga en 149,6% relativ overlevelse i fravær av S-9 og 9,1% relativ overlevelse i nærvær av S-9 i høyeste dose (1000 ^ig/ml). De to høyeste dosene av bupivakain
HCI (1000 og 2000 (ig/ml) var fullstendig toksiske, men cellene overlevde 500 x^ig/ml i fravær og nærvær av S-9, og ga henholdsvis 100% og 12,4% relativ overlevelse.
Seks doser av levobupivakain HCI ble følgelig valgt i det første eksperimentet, separert av to-ganger intervaller og varierende fra 31,25 til 1000 jxg/ml. For referanse, tre doser av bupivakain HCI ble testet i fravær av S-9 (250, 500 og 750 ug/ml), og to doser i nærvær av S-9 (250, 500 ug/ml). De laveste fem dosene av levobupivakain HCI og alle referansedosene av bupivakain HCI ble valgt for å bestemme levedyktigheten og 5-trifluortymidin-resistens, 2 dager etter behandling. Høyeste dose av levobupivakain HCI valgt (500 ug/ml) ga 80,9% og 41,3% relativ overlevelse i fravær og nærvær av S-9. Høyest dose av bupivakain HCI i nærvær av S-9 ble ekskludert fra analysen på grunn av heterogenisiteten mellom replikatkulturer som skyldes høy toksisitet som fremkommer i løpet av ekspresjonsperioden. Høyeste doser som ble analysert, var følgelig 750 og 250 ug/ml i fravær eller nærvær av S-9, som ga henholdsvis 75,4% relativ og 54,3% relativ overlevelse.
I det andre eksperimentet ble doseringsområdet noe modifisert for både levobupivakain HCI og bupivakain HCI. For levobupivakain HCI var høyeste doser analysert 500 \ iglm\ og 1000 ug/ml i fravær og nærvær av S-9, som ga henholdsvis 85,8% og 44,6% relativ overlevelse. Høyeste doser av bupivakain HCI som ble analysert i dette eksperimentet, var 750 og 500 ug/ml i fravær og nærvær av S-9, som ga henholdsvis 46,0% og 50,8% relativ overlevelse.
Negative (løsningsmddel) og positive kontrollbehandlinger ble inkludert i hvert mutasjonseksperiment i fravær og nærvær av S-9. Mutantfrekvenser i negative kontrollkulturer falt innenfor normalområdene, og klare økninger i mutasjon ble indusert av positive kontrollkjemikalier 4-nitrokvinolin 1-oksid (uten S-9) og benzo[a]pyren (med S-9). Studien ble derfor akseptert som godtakbar.
Ingen statistisk signifikante økninger i mutantfrekvens ble observert etter behandling med levobupivakain HCI ved noe som helst dosenivå i disse eksperi-mentene, i fravær eller nærvær av S-9. For bupivakain HCI, ble en statistisk signifikant økning i mutantfrekvens observert ved 750 ug/ml i det andre eksperimentet, i fravær av S-9. Betydelig heterogenisitet i overlevelse ble derimot observert mellom replikate kulturer ved denne dosen, og funnet framkom ikke i det første eksperimentet. Ingen statistisk signifikante økninger i mutantfrekvens ble observert etter behandling med bupivakain HCI i nærvær av S-9 (igjen ble bare et begrenset antall doser testet for referanse).
Det konkluderes derfor med at under betingelsene som ble anvendt i denne
studien, er levobupivakain HCI ikke mutagen i dette testsystemet.
I en klinisk studie ble egnetheten til levobupivakain innen pediatrisk kirurgi vurdert. Dette var en dobbel-blind randomisert, placebo-kontrollert studie for å bestemme tryggheten og effektiviteten til levobupivakain for feltblokk i barn med herniorrafi i utepasienter. Ellers friske barn i alderen 6 måneder til 12 år med herniorrafi i utepasienter ble randomisert til å motta enten ilioinguinal/iliohytpo-gastrisk(IIIH) nerveblokk(er) med 0,25 ml/kg 0.5% levobupivakain per side som er blitt operert, eller ingen blokk, etter endt kirurgi. Det ble konkludert med at levobupivakain var trygt og effektivt for IIIH-blokk i barn med herniorrafi, som demonstrert ved et lengre intervall for akutt analgesi, færre "akutte" analgesidoser, lavere CHEOPS ved 15, 20, 30 og 60 min. og fravær av eventuelle negative hendelser som spesielt forekommer ved levobupivakain.
I en ytterligere studie ved anvendelse av levobupivakain i pasienter som krever hernia-reparering, krevde 45% av pasientene i 0,5% levobupivakain-gruppen sammenlignet med 75,3% av pasientene uten blokk minst en dose av redningsanalgesi (p=0,167). De fleste barna som krevde redning (91,4%), trengte to eller færre doser av redningsanalgesi. Tidspunkt for første krav på redningsmedisinering var betydelig lengre i 0,5% levobupivakain-gruppen sammenlignet med gruppen uten blokk. Middelspasienten i 0,5% levobupivakain-gruppen trengte først redningsmedisinering etter minst 118 minutter, sammenlignet med 31 minutter i ikke-blokk-gruppen (p=0,041).
Claims (6)
1. Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament for å tilveiebringe anestesi eller analgesi i human pediatrisk kirurgi.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvori individet er nyfødt.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvori at individet er 0,5 til 12 år gammelt.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori administreringen er ved epidural infusjon.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori administreringen omfatter en øvre eller lavere ekstremitetsblokk.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, for anvendelse i post-operativ smertekontroll.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9704351.7A GB9704351D0 (en) | 1997-03-03 | 1997-03-03 | Levobupivacaine and its use |
PCT/GB1998/000664 WO1998038999A1 (en) | 1997-03-03 | 1998-03-03 | The use of levobupivacaine in paediatric surgery |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO994259D0 NO994259D0 (no) | 1999-09-02 |
NO994259L NO994259L (no) | 1999-11-02 |
NO324215B1 true NO324215B1 (no) | 2007-09-10 |
Family
ID=10808602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19994259A NO324215B1 (no) | 1997-03-03 | 1999-09-02 | Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5910502A (no) |
EP (1) | EP0981348B1 (no) |
JP (1) | JP2001513814A (no) |
KR (1) | KR100535554B1 (no) |
CN (1) | CN1107504C (no) |
AT (1) | ATE240731T1 (no) |
AU (1) | AU719483B2 (no) |
BR (1) | BR9808302A (no) |
CA (1) | CA2279498C (no) |
DE (1) | DE69814852T2 (no) |
DK (1) | DK0981348T3 (no) |
ES (1) | ES2199424T3 (no) |
GB (1) | GB9704351D0 (no) |
HK (1) | HK1022649A1 (no) |
HU (1) | HU224227B1 (no) |
IL (1) | IL131086A0 (no) |
NO (1) | NO324215B1 (no) |
PL (1) | PL190896B1 (no) |
PT (1) | PT981348E (no) |
WO (1) | WO1998038999A1 (no) |
ZA (1) | ZA981780B (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL135989A0 (en) | 1997-11-14 | 2001-05-20 | Skyepharma Inc | Processes for the production of multivesicular liposomes |
EP1098610B1 (en) | 1998-07-17 | 2009-04-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances |
IL158819A0 (en) * | 2001-05-31 | 2004-05-12 | Skyepharma Inc | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
MXPA04004663A (es) * | 2001-11-14 | 2004-09-10 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectables y uso de los mismos. |
EP1446101B1 (en) * | 2001-11-14 | 2011-03-23 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
ATE392886T1 (de) * | 2002-07-31 | 2008-05-15 | Alza Corp | Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung |
DK1539101T3 (da) * | 2002-07-31 | 2009-04-27 | Alza Corp | Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
WO2015088990A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60502054A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-11-28 | アストラ・レケメデル・アクチボラグ | L―N―n―プロピルピペコリン酸―2,6―キシリダイドおよびその製造方法 |
ATE150643T1 (de) * | 1993-10-13 | 1997-04-15 | Chiroscience Ltd | Analgetisches mittel und dessen verwendung |
ES2201179T3 (es) * | 1995-04-13 | 2004-03-16 | Darwin Discovery Limited | Levobupivacaina y su utilizacion coo analgesico en mujeres embarazadas. |
-
1997
- 1997-03-03 GB GBGB9704351.7A patent/GB9704351D0/en active Pending
-
1998
- 1998-03-03 DE DE69814852T patent/DE69814852T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 KR KR10-1999-7007973A patent/KR100535554B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 DK DK98908230T patent/DK0981348T3/da active
- 1998-03-03 PL PL335563A patent/PL190896B1/pl unknown
- 1998-03-03 AU AU66310/98A patent/AU719483B2/en not_active Expired
- 1998-03-03 IL IL13108698A patent/IL131086A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 CA CA002279498A patent/CA2279498C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 ES ES98908230T patent/ES2199424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 BR BR9808302-3A patent/BR9808302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 US US09/034,070 patent/US5910502A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 ZA ZA981780A patent/ZA981780B/xx unknown
- 1998-03-03 JP JP53827698A patent/JP2001513814A/ja active Pending
- 1998-03-03 HU HU0000963A patent/HU224227B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-03 WO PCT/GB1998/000664 patent/WO1998038999A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-03 PT PT98908230T patent/PT981348E/pt unknown
- 1998-03-03 CN CN98802993A patent/CN1107504C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 AT AT98908230T patent/ATE240731T1/de active
- 1998-03-03 EP EP98908230A patent/EP0981348B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-02 NO NO19994259A patent/NO324215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-21 HK HK00101736A patent/HK1022649A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL335563A1 (en) | 2000-05-08 |
IL131086A0 (en) | 2001-01-28 |
AU6631098A (en) | 1998-09-22 |
KR100535554B1 (ko) | 2005-12-08 |
PT981348E (pt) | 2003-09-30 |
NO994259D0 (no) | 1999-09-02 |
US5910502A (en) | 1999-06-08 |
JP2001513814A (ja) | 2001-09-04 |
HK1022649A1 (en) | 2000-08-18 |
DE69814852D1 (de) | 2003-06-26 |
ZA981780B (en) | 1999-03-03 |
HUP0000963A2 (hu) | 2000-09-28 |
CA2279498A1 (en) | 1998-09-11 |
NO994259L (no) | 1999-11-02 |
DK0981348T3 (da) | 2003-09-15 |
CN1107504C (zh) | 2003-05-07 |
EP0981348B1 (en) | 2003-05-21 |
PL190896B1 (pl) | 2006-02-28 |
WO1998038999A1 (en) | 1998-09-11 |
ATE240731T1 (de) | 2003-06-15 |
GB9704351D0 (en) | 1997-04-23 |
KR20000075894A (ko) | 2000-12-26 |
BR9808302A (pt) | 2000-05-16 |
HUP0000963A3 (en) | 2000-10-30 |
AU719483B2 (en) | 2000-05-11 |
DE69814852T2 (de) | 2004-01-22 |
ES2199424T3 (es) | 2004-02-16 |
CA2279498C (en) | 2009-05-26 |
EP0981348A1 (en) | 2000-03-01 |
HU224227B1 (hu) | 2005-06-28 |
CN1249683A (zh) | 2000-04-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Phillips-Howard et al. | The safety of antimalarial drugs in pregnancy | |
NO324215B1 (no) | Anvendelse av levobupivakain for fremstilling av et medikament | |
Van den Berg et al. | The oculo‐emetic reflex: A rationalisation of postophthalmic anaesthesia vomiting | |
Murdoch | Peribulbar versus retrobulbar anaesthesia | |
US5849763A (en) | Use of levobupivacaine as an anesthetic agent | |
Boezaart et al. | A comparison of propofol and remifentanil for sedation and limitation of movement during periretrobulbar block | |
JP2006083190A (ja) | 手術後の悪心および嘔吐の治療のためのグラニセトロンの使用 | |
Kallio et al. | Topical anesthesia with or without propofol sedation versus retrobulbar/peribulbar anesthesia for cataract extraction: prospective randomized trial | |
KR100516676B1 (ko) | 안면 수술에서의 레보부피바카인의 용도 | |
Logan et al. | SINGLE-SHOT IV ANAESTHESIA FOR OUTPATIENT DENTAL SURGERY: Comparison of 2, 6 Di-isopropyl Phenol and Methohexitone | |
EP3701956B1 (en) | Prophylactic and/or therapeutic agent for dementia | |
US20040192699A1 (en) | Optic nerve protecting agents containing alpha1 receptor blocker as active ingredient | |
FENECKL et al. | Failure of diazepam to prevent the suxamethonium‐induced rise in intra‐ocular pressure | |
Watson et al. | Effect of nebulized ipratropium bromide on intraocular pressures in children | |
CZ283300B6 (cs) | Použití ropivakcinu pro výrobu farmaceutického prostředku s analgetickou účinností s minimální motorickou blokádou | |
Harris et al. | The use of CI-581, a new parenteral anesthetic, in ophthalmic practice. | |
MXPA99008057A (en) | The use of levobupivacaine in paediatric surgery | |
Fan et al. | The use of peribulbar anaesthesia in paediatric cataract surgery (age 7–15 years) in a mobile eye camp in China | |
WO1998038997A1 (en) | Use of levobupivacaine in combination with opiods or alfa2-agonists for providing anaesthesia or analgesia | |
Salem et al. | The effects of atropine and glycopyrrolate on intra‐ocular pressure in anasthetised elderly patients | |
Fathi et al. | Carticaine versus lidocaine for peribulbar anesthesia in cataract surgery | |
Kinross-Wright | Succinylcholine in electroshock treatment | |
Ghanem et al. | Adding low dose rocuronium to local anesthetic mixture: Effect on quality of peribulbar blockade for vitreoretinal surgery | |
Hajkowicz et al. | Quinine and quinidine | |
Dornette et al. | Clinical and laboratory experience with ethyl vinyl ether. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |