DE69403969T2 - Levobupivacain nützlich zur behandlung von chronischen schmerzen - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung für Levobupivacain, d.h. das (S)-Enantiomer von 1-Butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamid.
- Racemisches Bupivacain, ein lang anhaltendes Lokalanästhetikum, ist bei der chronischen Verabreichung als Analgetikum bei einigen Schmerzsyndromen nützlich. Racemisches Bupivacain ist jedoch kardiotoxisch, wobei es absenkende elektrophysiologische und mechanische Auswirkungen auf das Herz hat. Es sollte deshalb in Patienten mit beeinträchtigter Herzfiinktion mit Vorsicht eingesetzt werden.
- Es ist bekannt, daß Levobupivacain wahrscheinlich weniger kardiotoxisch als Dexbupivacain und racemisches Bupivacain ist. Siehe beispielsweise Vanhoutte et al., Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281(1991) und Denson et al., Regional Anaesthesia, 17: 311-316 (1992). Vanhoutte et al. untersuchten die Auswirkungen von Bupivacain-Enantiomeren auf die elektrophysiologischen Eigenschaften von isoliertem Meerschweinchen-Papillarmuskel; dies basiert auf ihrer Feststellung, daß "die Kardiotoxizität von Bupivacain hauptsächlich von elektrophysiologischem Ursprung zu sein scheint".
- Berrisford et al., Br. J. Anaesthesia 70:201-204 (1993) offenbaren die Verabreichung von Bupivacain und dessen Enantiomeren während eines kontinuierlichem extrapleuralen interkostalen Nervenblocks als Analgetikum für Patienten, die sich einer Thoraktomie unterzogen haben. Die Infüsion von Bupivacain wurde bis zum Morgen des 5. Tages nach der Operation aufrechterhalten.
- Du Pen et al., Pain 49:293-300 (1992) berichten über die Verwendung von chronischen epiduralen und opioiden Infüsionen in Konzentrationen zwischen 0,1 und 0,5 % Bupivacain bei nicht behandelbarem Krebsschmerz. Die durchschnittliche Menge der Therapie betrug 60-120 Tage, wobei die längste Infusion 277 Tage dauerte. Es wurde über eine progressive Verminderung in der Bupivacain-Clearance berichtet.
- Mazoit et al., Anesth. Anal. 77(3):477-482 (Sept. 1993) offenbaren, daß (S)- Bupivacain eine weniger schädliche Wirkung auf das Kaninchenherz ausübt als das (R)- Enantiomer oder das Racemat. Bezugnehmend auf den Stand der Technik wird berichtet, daß das (S)-Enantiomer eine längere Wirkdauer aufweist als das (R)-Enantiomer.
- US-A-4695576 offenbart, daß Untersuchungen an den optischen Isomeren von Bupivacain gezeigt haben, daß die Unterschiede in der Wirkkraft im Vergleich zum Racemat von keiner solchen Größenordnung waren, daß sie die kommerzielle Herstellung der optischen Isomeren gerechtfertigt hätten. Daten, die für die Dauer der Analgesie angegeben wurden, zeigen, daß jedes Isomer weniger aktiv als das Racemat ist.
- Kardiotoxizität ist üblicherweise bei niedrigen Einzeldosen, z.B. durch Verwendung in der Epiduralanästhesie und der Nervblockierung, kein klinisches Problem. Bei der chronischen Verabreichung muß das Myocardium jedoch den möglichen kumulativen kardiotoxischen Nebenwirkungen des Lokalanästlietikuins standhalten.
- Schmerz ist mit Hilfe der "WHO Analgesic Ladder" klassifiziert worden; siehe auch den Übersichtsartikel von Ashburn and Lipman, "Management of Pain in the Cancer Patient". Auf der ersten Stufe der Leiter, mildem oder mäßigem Schmerz, ist die Behandlung mit einem Nicht-Opioid ± Adjuvans erforderlich. Wenn der Schmerz anhält oder zunimmt, sollte die Behandlung mit einem Opioid für milden bis mäßigen Schmerz, plus Nicht-Opioid ± Adjuvans, erfolgen. Wenn der Schmerz anhält oder über diese zweite Stufe hinaus zuniinint, ist ein Opioid für mäßigen bis starken Schmerz erforderlich, mit oder ohne Nicht-Opioid und/oder Adjuvans. Krebs-Schmerz und postoperativer Schmerz liegt typischerweise auf dieser dritten Stufe.
- Ein Individuum kann zu jedem Zeitpunkt auf irgendeiner Stufe dieser Schmerzleiter stehen. Patienten mit akutem Schmerz neigen dazu, mit der Zeit die Leiter herunterzusteigen; Patienten mit chronischem Schmerz oder Bösartigkeit können mit der Zeit "auf der Leiter hochsteigen", wobei dann zunehmend wirksamere Analgetika erforderlich sind, um die Verschlimnierung des Schmerzes, die mit dem Fortschreiten der Krankheit einhergeht, unter Kontrolle zu halten.
- Es ist nun gefunden waren, daß bei Levobupivacain eine geringere Gewebeaufnahme in Ventrikel und Gehirn stattfindet als mit Dexbupivacain. Levobupivacain zeigt somit eine verbesserte Clearance. Gekoppelt mit dem Nachweis, daß Levobupivacain weniger kardiotoxisch ist als Dexbupivacain, stützt dies die Verwendung von Levobupivacain als verbessertes, in der Praxis lang anhaltendes Analgetikum, d.h. zur Verwendung bei der Behandlung von chronischem Schmerz. Diese Erkenntnis kann für Humanpatienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und Schädigung des zentralen Nervensystems oder diejenigen, die für diese Zustände prädisponiert sind, besonders vorteilhaft sein, ist aber nicht auf diese Patienten beschränkt. Insbesondere sind Krebspatienten eine Gruppe, die wahrscheinlich von diesem Mittel profitiert.
- Bei dem Mittel kann es sich um das einzelne Isomer handeln, ist aber effektiv frei von Dexbupivacain, d.h. liegt in mindestens 80%, bevorzugter mindestens 90% und am meisten bevorzugt mindestens 99% enantiomerem Überschuß vor. Jedes herkömmliche Salz, z.B. das Hydrochlond, kann eingesetzt werden.
- Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Behandlung von chronischem Schmerz die Verabreichung von Levobupivacain für eine Zeitspanne von mindestens 2 Tagen, vorzugsweise mindestens 30 Tagen, z.B. bis zu 60 Tagen oder mehr. Wie oben angegeben, kann der chronische Schmerz mit Krebs einhergehen. Andere geeignete Patienten sind diejenigen, die an postoperativem Schmerz oder an schwerem Schmerz, der durch andere chronische medizinische Zustände verursacht wird, leiden.
- Bei der Verwendung der Erfindung kann Levobupivacain in Lösung, für die Verabreichung durch Infusion, bereitgestellt werden. Dies kann unter Verwendung von herkönnnlichen Apparaturen bewerkstelligt werden, z.B. einschließlich Mitteln für den Patienten, um die Infüsion wie gewünscht zu starten. Die zu verabreichende Konzentration an Levobupivacain für die effektive Nützlichkeit beträgt beispielsweise 0,25 %, 0,5% oder 0,75%, abhängig von der ins Auge gefaßten Prozedur. Bis zu 60 ml können in einer Einzeldosis verabreicht werden. Die üblichen Verabreichungswege sind Infiltration, epiduraler, spinaler und peripheraler Nervenblock. Es ist auch möglich, kontinuierliche Infusionen des Mittels mit niedriger Konzentration, beispielsweise 0,125%, mit oder ohne Opioid, abhängig von der Anästhesiepraxis, bereitzustellen.
- Die Verabreichung des Wirkstoffs kann direkt in die Wirbelsäule oder den Epiduralraum erfolgen. Das Mittel wird so an der gewünschten Stelle bereitgestellt. Im Gegensatz zu einem herkömmlichen Arzneistoff, der die Blut-Gehirn-Barriere passieren muß, wirkt der Wirkstoff und geht dann zwecks Clearance in das Blut über. Eine Akkumulierung ist zu vermeiden; die vorliegende Erfindung beruht auf der bekannten Aktivität von Bupivacain und der überraschenden. Erkenntnis, daß Levobupivacain sich nicht so stark wie die andere Komponente (Dexbupivacain) von racemischem Bupivacain im Herz und im Gehirn ansammelt. In der Klinik tätige Ärzte können sich somit ohne Wahrscheinlichkeit, lang anhaltende Probleme, die mit dem Dexbupivacain-Gehalt von racemischem Bupivacain einhergehen, zu veranlassen, der vorliegenden Erfindung bedienen. Die Behandlung der vorliegenden Erfindung, d.h. die Linderung der Wirkung von chronischem Schmerz muß von der Verwendung von Bupivacain als Lokalanästhetikum, d.h. der Vermeidung der Wirkung von induziertem Schmerz, unterschieden werden.
- Der Ausdruck "chronischer Schmerz" wird hierin verwendet, um einen längeren Schmerzzustand als er momentan mit der Verwendung von racemischem Bupivacain als Lokalanästhetikum verbunden ist, zu bezeichnen. Somit schließt die Erfindung die Behandlung von Patienten, die an etwas leiden, was em erfahrener Klinikarzt als "akuten Schmerz" bezeichnen könnte, ein. Das verminderte Toxizitätsrisiko, das mit der Verwendung von Levobupivacain verbunden ist, rechtfertigt sowohl die Verabreichung über einen längeren Zeitraum als auch die Verwendung von hohen Konzentrationen, was zu einem merklichen therapeutischen Vorteil führt.
- Die Schmerzkategorien sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
- Levobupivacain kann aus den folgenden Gründen effektiv als Adjuvans für Opioide bei der Behandlung von schwerem Schmerz eingesetzt werden:
- 1) Trotz der Verwendung von Opioiden ist Durchbruchsschmerz möglich und neuropathischer Schmerz, der die zentralen oder zuführenden Nervenwege beeinflußt, spricht oft schlecht auf diese Mittel an.
- 2) Die meisten Krebspatienten leiden an Schmerz mit mehr als einer Ätiologie und müssen getrennt behandelt werden.
- 3) Bei der Behandlung von fortgeschrittenem Schmerz weisen Arzneistoffe wie beispielsweise Morphin eine Grenzwirkung auf, oberhalb der keine zusätzliche Analgesie auftritt, aber gelegentlich eine Zunahme von Nebenwirkungen und von Toleranz beobachtet wird.
- 4) Obwohl die meisten Patienten über die orale Route behandelt werden, benötigen 60% während der letzten 4 Lebenswochen eine Arzneistoff-Verabreichung durch zusätzliche oder alternative Routen.
- Die Verwendung von Levobupivacain, um postoperativen Schmerz unter Kontrolle zu halten, ist möglicherweise eine einfachere Angelegenheit. Es ist gezeigt worden, daß Bupivacain bei der Kontrolle von postoperativem Schmerz effektiv ist und die Opioid- Anforderungen von Patienten, die sich von einer Bruchoperation erholen, reduziert. In dieser Untersuchung wurde die Operationswunde vor dem Verschließen mit Anästhetikum infiltriert. Es wurde eine niedrige Konzentration von 0,25 % eingesetzt; mit Levobupivacain könnten höhere Konzentrationen zu einem verbesserten klinischen Vorteil führen.
- Der Beweis für die selektive Gewebeaufnahme besteht im folgenden: Vier Schafen mit einem Gewicht von 39-49 kg (Durchschnitt 44, SA 4 kg) wurden zunehmende Bolus-Dosen (beginnend mit 40 mg) rac-Bupivacain-HCL verabreicht. Diese Dosen wurden im Abstand von mindestens 1 Tag über eine PVC-Kanüle verabreicht, bis sie zu einem tödlichen Ende führten. Das Herz und das Gehirn wurden innerhalb von 20 Minuten nach dem Tod entfernt, um hinsichtlich Bupivacain-Konzentration analysiert zu werden. Das Herz wurde durch Durchtrennen der großen Gefäße etwa 20 mm oberhalb der Höhe der Aortaklappe und 20 mm unterhalb der Kaudalgrenze des rechten Atriums entfernt. Blut wurde sofort aus den Herzkammern herausgedrückt und repräsentative Proben des linken und rechten Atriums und Ventrikels wurden erhalten, abgetupft und bis zum Assay im gefrorenen Zustand (-20ºC) gelagert. Das Gehirn wurde durch Durchtrennen auf der Höhe der unteren Grenze des Pons entfernt, abgetupft und wie für das Herzgewebe im gefrorenen Zustand gelagert.
- Gewebekonzentrationen der Bupivacain-Enantiomere sind in Tabelle 2 angegeben. Die Variabilität bei den tödlichen Dosen (80-200 mg) spiegelte sich in den Gewebekonzentrationen, die post-mortem gemessen wurden, wider. Größere Unterschiede in den Konzentrationen der beiden Bupivacain-Enantiomere im Atrium und Ventrikel waren offensichtlich. Signifikante Unterschiede in den Konzentrationen der Bupivacain-Enantiomere im Ventrikel und im Gehirn (jeweils P = 0,03 durch den "Students paired t test") waren offensichtlich, wobei mehr (+)-(R)- als (-)-(S)-Bupivacain von diesen Geweben aufgenommen wurde. Für das Atrium war dies nicht der Fall. TABELLE 2
- Ein zusätzlicher Vorteil von Levobupivacain gegenüber racemischem Bupivacain ist seine verminderte kardiodepressive Wirkung. Es ist deshalb besonders geeignet zur Verwendung bei behandelten Patienten mit beeinträchtigter Herzfiinktion. Dies ist detaillierter in WO-A-9510277 beschrieben.
Claims (10)
1. Verwendung von Levobupivacain oder einem Salz desselben in mindestens 80
%igem enantiomeren Überschuß bezüglich Dexbupivacain zur Herstellung eines
Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von chronischem Schmerz in
einem Humanpatienten.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient Krebs hat.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Patient sich auf Stufe
3 der WHO-Leiter befindet.
4. Verwendung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, wobei der Patient
gleichzeitig mit einem Opioid behandelt wird.
5. Verwendung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, wobei der Patient eine
beeinträchtigte Herzfunktion aufweist, z.B. an einer Herzinsuffizienz auf Stufe 2,
3 oder 4 des New York Heart Association Index leidet.
6. Verwendung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, wobei der Schmerz mehr
als 2 Tage lang andauert.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Dauer mindestens 30 Tage beträgt.
8. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Dauer mindestens 60 Tage beträgt.
9. Verwendung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, wobei das
Levobupivacain in mindestens 90%-igem enantiomeren Überschuß bezüglich Dexbupivacain
vorliegt.
10. Verwendung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, wobei der Schmerz
postoperativer Schmerz ist.
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