CZ20002392A3

CZ20002392A3 - Léčivo pro léčbu obezity a farmaceutický prostředek k tomuto účelu

Info

Publication number: CZ20002392A3
Application number: CZ20002392A
Authority: CZ
Inventors: David John Heal; Helen Christine Jackson
Original assignee: Knoll Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2002-01-16
Also published as: WO1999033450A3; HUP0300615A2; ES2222001T3; BR9814498A; UA70310C2; US20020010160A1; DE69824313D1; NZ505686A; CA2315259A1; HK1034446A1; PT1039900E; KR20010033531A; NO20003313D0; JP2001527036A; CN1284872A; BG104568A; NO20003313L; TR200001869T2; SK9492000A3; AU758181B2

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití určitých, dále vymezených sloučenin pro léčbu obezity, produktů a farmaceutických prostředků vhodných pro takové použití. Tento vynález se zvláště týká použití sibutraminu nebo jeho soli nebo metabolitů a orlistatu a produktů pro léčbu obezity a prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Monohydrát hydrochloridu sibutraminu a orlistat byly oba vyvinuty v současné době pro použití při léčbě obezity. Nicméně tyto dvě sloučeniny způsobují snížení hmotnosti naprosto odlišným mechanismem.

Sibutramin je 5-hydroxytryptamin a je inhibitorem zpětné absorpce noradrenalinu in vivo [Buckett, W., R., Thomas, P. C., Luscombe, G. P., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat., 12, 575 až 584 (1988) a Luscombe, G. P., Hopcroft, R. H., Thomas, P. C., Buckett, W. R;, Neuropharmacology, 28, 129 až 134 (1989)]. Studie prokázaly, že snižuje tělesnou hmotnost dvojím způsobem účinku. Snižuje příjem potravy zvyšováním pocitu sytosti [Patino M., Souquet, A.-M., Int. J. Obesity, 19, 145 (1995), Halford, J. C. G., Heal D. J., Blundell, J. E.

Brit. J. Pharmacol., 114, 387P (1995), Stricker-Konrad, A., Souquet, A.-M., Burlet, C., Int. J. Obesity, 19, 145 (1995)] a zvyšuje výdej energie stimulací tvorby tepla

[Connoley, I. P., Heal, D. J., Stock, M. J., Brit. J. Pharmacol.,114, 388P (1995) a Connoley, I. P., Frost, I., Heal, D. J., Stock, M. J., Brit. J. Pharmacol.,117, 170P (1996)].

Orlistat inhibuje enzymy lipázy, které jsou odpovědné za odbouráváni požitého tuku [Borgstrom, B., Biochem. Biophys. Acta, 962 (3), 308 až 316 (1988)], následkem čehož je neabsorbovaný tuk vylučován výkaly.

Bylo oznámeno, že orlistat by neměl být kombinován s látkami potlačujícími chuť k jídlu [The New York Times, (15. 5. 1997)].

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že spolupodání monohydrátu hydrochloridu sibutraminu a orlistatu má blahodárné vlivy na snížení tělesné hmotnosti.

Předmětem tohoto vynálezu je proto použití sloučeniny obecného vzorce I h₃cchch₂chnr₁r₂

Cl ve kterém Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, včetně jejích enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léčiva pro léčbu obezity u lidí, při které je též podávána sloučenina vzorce II

přičemž sloučenina obecného vzorce I a sloučenina vzorce II jsou podávány současně, odděleně nebo následně.

Předmětem tohoto vynálezu je také produkt, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a sloučeninu vzorce II, jako směsný prostředek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.

Předmětem tohoto vynálezu je konečně farmaceutický prostředek, který obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu obecného vzorce I a sloučeninu svrchu uvedeného vzorce II ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Přítomný vynález může poskytovat následující výhody.

- 3á • · 9111

• · ·

Za prvé, největší dosažená ztráta hmotnosti je vyšší, nežli je ztráta dosažená samotným podáním buď sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny vzorce II.

Za druhé, je dosaženo synergické ztráty hmotnosti, kdy ztráty hmotnosti získaná podáním sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny vzorce II v první skupině je vyšší, než celkový úbytek hmotnosti dosažený podáním sloučeniny obecného vzorce I ve druhé testované skupině a úbytek hmotnosti dosažený podáním sloučeniny vzorce II ve třetí testované skupině.

Za třetí, pokud ztráty hmotnosti po podání buď sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny vzorce II advokát • * ·· · · · 9 ₉ • · * · ♦ ·« • ···· 994 • · · · · · · • · 4 4 9 9

499 99 999 přejdou do fáze stabilní hladiny, dosáhne se dalších ztrát hmotnosti podáním druhé ze sloučenin.

Za čtvrté, podle tohoto vynálezu může být použito nižších dávek sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny vzorce II, čímž se omezí vedlejší účinky spojené s podáním vyšších dávek každé ze sloučenin.

Výhodnou sloučeninou obecného vzorce I je N-[1-/1- (4chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamin nebo jeho sůl, například hydrochlorid, známá jako hydrochlorid sibutraminu. Výhodnou formou tohoto hydrochloridu je jeho monohydrát, známý jako monohydrát hydrochloridu sibutraminu.

Příprava a použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamin a jeho solí při léčbě deprese je popsáno v britském patentovém spisu č. 2 098 602. Použití sloučenin obecného vzorce I, jako je N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamin a jeho solí při léčbě Parkinsonovy nemoci je zveřejněno v PCT přihlášce WO 88/06444. Použití N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3methylbutyl]-N,N-dimethylaminu a jeho solí při léčbě poruch funkcí mozku je popsáno v US patentu č. 4 939 175. Použití N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3—methylbutyl]-N_rN-dimethylaminu a jeho solí při léčbě obezity je popsáno v evropském patentu č. 397 831. Zvláště výhodnou formou této sloučeniny je monohydrát hydrochloridu N-[1-/1-(4chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylarainu (monohydrát hydrochloridu sibutraminu), která je popsána v evropském patentu č. 230 742. Použití N-[1-/1-(4-chlorfenyl) cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylaminu a jeho solí pro zlepšení glukózové tolerance u lidí s narušenou ♦ · · · · tt • » · · · · · · • · · « · · · • · · · · φ ·· ··· ·· ··· glukózovou tolerancí nebo inzulín non-dependentním diabetem mellitus je popsáno v publikované PCT přihlášce WO 95/20949.

Sloučenina vzorce II má chemické pojmenování: lakton kyseliny (2S,3S,5S)-5-/(S)-2-formamido-4-methoxyvaleryloxy/-2-hexyl-3-hydroxyhexadekanové. Je též známý jako „ester N-formyl-L-leucinu s (3S,4S)-3-hexyl-4-/(2S)-2-hydroxytridecyl/-2-oxetanonem„, (-)tetrahydro-lipstatin, tetrahydrolipistatin a orlistat.

Extrakce a použití orlistatu při omezování nebo prevenci obezity a hyperlipemie je popsáno v US patentu č.

598 089 (Hoffmann-La Roche lne.).Způsob přípravy orlistatu je popsán v US patentu č. 4 983 746 (Hoffmann-La Roche lne.). Prostředek obsahující orlistat a akarbosu je popsán v evropském patentu č. 638 317 (Hoffman-La Roche AGF) .

Odborníkem v oboru bude uznáno, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální centrum. Pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje jedno chirální centrum, může existovat ve dvou enantiomerních formách. Tento vynález zahrnuje použití jednotlivých enantiomerů nebo směsí, enantiomerů. Enantiomery mohou být rozštěpeny způsoby známými odborníkovi v oboru, například tvorbou diastereoizomerních solí nebo komplexů, které mohou být odděleny například krystalizací, cestou tvorby diastereoizomerních derivátů, které mohou být odděleny například krystalizací, plynově-kapalinovou chromatografií nebo kapalinovou chromatografií, selektivní reakcí jednoho z enantiomerů s enantiomerně-specifickým činidlem, například enzymatickou oxidací nebo redukcí, následovanou oddělením modifikovaných a nemodifikovaných enantiomerů, • · ftft · · • * • · · ft • ft ftftft nebo plynově-kapalinovou chromatografií nebo kapalinovou chromatografií v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, například na silikagelu s navázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Bude uznáno, že tam, kde je požadovaný enantiomer převáděn na druhou chemickou entitu jedním ze separačních kroků uvedených výše, je vyžadován další krok pro uvolnění požadované enantiomerní formy. Alternativně mohou být určité enantiomery syntetizovány pomocí asymetrické syntézy s použitím opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo převedením jednoho enantiomeru v druhý pomocí asymetrické transformace. Enantiomery sekundárních a terciálních aminů obecného vzorce I mohou být též připraveny pomocí přípravy racemického primárního aminu, rozštěpením této směsi na její jednotlivé enantiomery a poté převedením odpovídajícího opticky čistého primárního aminového enantiomeru na požadovaný sekundární nebo terciální aminový produkt.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou N-[l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N, N-dimethylamin, N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N-methylamin a N-1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutylamin včetně racemátů, jednotlivých enantiomerů a jejich směsí a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétní enantiomery obecného vzorce I jsou (+)-N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamin, (-)-N-[1-/1— (4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamin, (R)-( + )-N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl] -N— methylamin,(S)-(-)-N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3methylbutyl]-N—methylamin, (R)-{ + )-1-/1-(4-chlorfenyl) ·· ···· · · • · · * · · • · · · · · · • ··· ·· ··· ·· ··· cyklobutyl/-3-methylbutylamin a (S)- (-)-1-/1-(4chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutylamin.

Při způsobu podle tohoto vynálezu mohou být sloučenina obecného vzorce I a sloučenina vzorce II podávány současně nebo souběžně, například ve formě oddělených dávkových jednotek pro současné použití, oddělené použití nebo následné použití.

Další znak uvedeného vynálezu poskytuje sloučeninu obecného vzorce I včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina a sloučeninu vzorce II pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.

Další znak uvedeného vynálezu poskytuje sloučeninu obecného vzorce I včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina a sloučeninu vzorce II ve formě směsného prostředku pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.

Další znak uvedeného vynálezu poskytuje produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina a sloučeninu vzorce II ve formě směsného prostředku pro psoučasné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.

Ještě další znak uvedeného vynálezu poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, pro • · · · · · · ·· *· ♦ · · · · · • · · · · · · ·

přípravu léku pro léčbu obezity u pacienta léčeného orlistatem.

Další znak uvedeného vynálezu poskytuje způsob léčby obezity zahrnující podání podpůrnou léčbou terapeuticky účinné množstvího sloučeniny obecného vzorce I a orlistatu pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.

Tento vynález též poskytuje použití výše zmíněné kombinace léků pro přípravu léčiva pro léčbu obezity. Dále poskytuje prostředek pro použití při léčbě obezity.

Podávané množství každé ze sloučenin bude záviset na řadě vlivů včetně věku pacienta, závažnosti stavu a anestesii pacienta a vždy bude záviset na úvaze ošetřujícího lékaře, ale obecně bude předpokládáno, že dávkování sloučeniny obecného vzorce I pro podání bude v rozsahu 0,1 do 50 mg, s výhodou od 1 do 30 mg za den, podávané v jedné nebo více dávkách, a ještě výhodněji 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg nebo 30 mg denně a nejvýhodněji 20 mg. Množství podávaného orlistatu bude v rozsahu od 50 do 1440 mg v jedné nebo více dávkách, s výhodou třikrát denně, výhodněji v rozsahu od 120 do 720 mg a nejvýhodněji v rozsahu od 120 do 360 mg. Sloučenina obecného vzorce I, s výhodou monohydrát hydrochloridu sibutraminu, může být podávána v jakýchkoliv známých farmaceutických dávkových formách. Orlistat je s výhodou podáván orálně.

Výhodným znakem tohoto vynálezu je, že monohydrát hydrochloridu sibutraminu je podáván jednou denně, s výhodou v prvé řadě ráno, a orlistat je podáván třikrát denně buď s jídlem nebo před jídlem. S výhodnou je dávka monohydrátu hydrochloridu sibutraminu 20 mg nebo 30 mg podávaná jednou denně a dávkou orlistatu je 120 mg

podávaných třikrát denně buď s jídlem nebo před jídlem.

Nejvýhodněji je dávka monohydrátu hydrochloridu sibutraminu podána před první dávkou orlistatu, s výhodou v rozsahu od 30 minut do 3 hodin, například 30 minut, 1 hodina, 1,5 hodiny, 2 hodiny, 2,5 hodiny nebo 3 hodiny před první dávkou orlistatu.

Další znak uvedeného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu obecného vzorce I:

ch₃

HgCCHC^CHNR^

včetně enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a sloučeninu vzorce II:

HCONH ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

II fc · • fcfcfc • · • · · ·

Orální dávkové formy jsou výhodnými prostředky pro použití podle tohoto vynálezu a známými farmaceutickými formami pro takové podání jsou například tablety, kapsle, granule, sirupy a vodné nebo olejové suspenze. Pomocné prostředky použité při přípravě těchto prostředků jsou ty pomocné prostředky, které jsou známy ve farmacii. Tablety mohou být připraveny ze směsi aktivní sloučeniny s plnivy, například fosforečnanem vápenatým, látkami zajišťujícími rozpad tablety, například kukuřičným škrobem, lubrikačními prostředky, například stearátem hořečnatým, vaznými činidly, například mikrokrystalickou celulózou nebo polyvinylpyrrolidonem a ostatní volitelnými složkami známými v oboru dovolující tabletování směsi známými způsoby. Tablety mohou být v případě potřeby povlékány pomocí známých způsobů a pomocných prostředků, které mohou zahrnovat enterický povlak s použitím například ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety mohou být vytvořeny způsobem známým odborníkovi v oboru tak, aby poskytly dlouhodobé uvolňování sloučenin podle tohoto vynálezu. Takové tablety, pokud je požadováno, mohou být opatřeny enterickými povlaky známými způsoby, například s použitím ftalát-acetátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé neb měkké želatinové kapsle, obsahující aktivní sloučeninu s nebo bez dalších pomocných prostředků, mohou být připraveny známými způsoby a pokud je vyžadováno, známým způsobem povlečeny enterickými povlaky. Obsah kapsle může být vytvořen s použitím známých způsobů tak, aby bylo získáno prodloužené uvolňování aktivní sloučeniny. Tablety a kapsle mohou vhodně obsahovat každá 1 až 50 mg aktivní sloučeniny obecného vzorce I a 1 až 360 mg orlistatu.

Ostatní dávkové formy pro orální podání zahrnují například vodnou suspenzi obsahující aktivní složky ve

vodném médiu v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako je natrium-karboxymethylcelulóza, a olejové suspenze obsahující aktivní sloučeninu ve vhodném rostlinném oleji, například oleji z podzemnice olejné. Aktivní sloučeniny mohou být zaformulovány do granulí s nebo bez dalších pomocných prostředků. Granule mohou být požity přímo pacientem, nebo mohou být před polknutím přidány ke vhodnému kapalnému nosiči (například vodě). Granule mohou obsahovat rozvolňovadla, například šumivou dvojici, vytvořenou například z kyseliny a uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu pro ulehčení disperze v kapalném médiu.

Sloučeniny obecného vzorce I a orlistat mohou být zapracovány do prostředků, které pacient podrží v ústech, takže aktivní látky jsou podávány sliznicí úst.

Dávkovými formami sloučenin obecného vzorce I vhodnými pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro takové podání, například čípky založené na kakaovém másle nebo polyethylenglykolových bázích.

Dávkovými formami sloučenin obecného vzorce I vhodnými pro parenterální podání jsou známé farmaceutické formy pro takové podání, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Dávkové formy sloučenin obecného vzorce I pro místní podání mohou zahrnovat matrice, ve kterých jsou farmakologicky aktivní slouěeniny podle uvedeného vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány v kontaktu s kůží pro zajištění transdermálního podání sloučenin. Vhodné prostředky pro transdermální podání mohou být připraveny směšováním farmaceuticky aktivní sloučeniny s místním vehikulem, jako je minerální olej, vazelína ·· · · · · » · • · · · ·· · · • ft ftft ···» • ftft ··· ·« »«· ·· «·· a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk, dohromady se schopným transdermálním akcelerátorem jako je dimethylsulfoxid nebo propylenglykol. Popřípadě mohou být aktivní sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masťovém základu. Množství každé z aktivních sloučenin obsažené v prostředku pro místní podání by mělo být takové, aby za doporučenou dobu kontaktu prostředku pro místní podání s kůží bylo dodáno terapeuticky účinné množství každé ze sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být zapracovány do prostředku, který je dispergován ve formě aerosolu do ústní nebo nosní dutiny pacienta. Takové aerosoly mohou být podávány z pumpičkového balení nebo z natlakovaného balení, obsahujícího těkavou hnací látku.

Sloučenina obecného vzorce I může být podávána nepřetržitě infuzí, buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeniny, které mají být dodávány formou infuze, které jsou plynule uvolňovány například osmózou a implantáty, které mohou být (a) kapalné, jako jsou olejové suspenze sloučenin, které mají být dodávány formou Infuze, například ve formě ve vodě velmi těžko rozpustných derivátů, jako jsou sůl kyseliny dodekanové nebo lipofilní ester, (b) pevné, ve formě implantovaného nosiče sloučenin které mají být tak dodávány, například syntetické pryskyřice nebo voskové látky. Nosičem může být jedno tělísko obsahující všechny sloučeniny nebo řada rozdílných tělísek, každé s obsahem části z dodávaných sloučenin. Množství aktivních sloučenin přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby bylo po dlouhou dobu dodáváno terapeuticky účinné množství každé ze sloučenin.

• 9 «9		99 9
	99	* «	•	9 ·	9 9
	9	• »	9 99	1 ·
	•	• 9 9	•	9 · ♦
	•	• 9	•	• <
• 9	···	9«	9«9	99	9 9

V některých prostředcích může být výhodné použití sloučenin podle tohoto vynálezu ve formě velmi malých částeček, které se například získají energetickým mletím ve vznosu.

Pokud je vyžadováno, mohou být aktivní sloučeniny v prostředcích podle tohoto vynálezu spojeny s ostatními kompatibilními farmakologičky aktivními složkami. Případné vitamínové doplňky mohou být podávány se sloučeninami podle tohoto vynálezu.

Farmaceutické prostředky obsahující jak sloučeninu obecného vzorce I, tak orlistat, jsou významnými ztělesněními tohoto vynálezu. Takové farmaceutické prostředky obsahují terapeuticky účinné množství každé ze sloučenin. Každá z dávkových jednotek může obsahovat denní dávku obou sloučenin, nebo může obsahovat část denních dávek, jako je jedna třetina dávek. Alternativně může každá dávková jednotka obsahovat celou dávku jedné ze sloučenin a část dávky druhé sloučeniny. V takovém případě může pacient brát jednu směsnou dávkovou jednotku a jednu neb více jednotek obsahujících pouze druhou sloučeninu.

Použití sloučenin podle uvedeného vynálezu při přípravě farmaceutických prostředků je ilustrováno následujícím popisem. Pokud není uvedeno jinak, označuje v tomto popisu výraz „aktivní sloučenina jednu nebo obě sloučeniny podle tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu » ·

a) Kapsle

Při přípravě kapslí se rozmělní a smíchá 10 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktózy. Směs se naplní do tvrdých želatinových kapslí, kdy každá kapsle obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky aktivní sloučeniny.

b) Tablety

Tablety se připraví z následujících složek.

	Hmotnostní díly
Aktivní sloučenina	10
Laktóza	190
Kukuřičný škrob	22
Polyvinylpyrrolidon	10
Stearát hořečnatý	3

Aktivní sloučenina, laktóza a část škrobu se rozmělní, smíchají a výsledná směs se granuluje roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smíchá se stearátem hořečnatým a zbylým podílem škrobu. Směs se poté tabletuje v tabletovacím stroji za zisku tablet obsahujících jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky aktivní sloučeniny.

Tablety s enterickým povlakem ·

*« 0 « 9 • 0 · • · • 0 0 ♦ · · · · • · · · β 0 * 0 0 0 0 • 0 0 0 •·· 0# 0

Tablety se připraví postupem výše popsaným pod písmenem (b). Tablety jsou potahovány běžným způsobem s použitím roztoku 20 % ftalát-acetátu celulózy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1.

d) Čípky (pouze sloučenina obecného vzorce I)

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů aktivní sloučeniny zapracuje do 1300 hmotnostních dílů triglyceridového čípkového základu a směs se zaformuje do čípků, každý s obsahem terapeuticky účinného množství aktivní látky.

Prostředek 1

Tvrdé želatinové kapsle se připraví s použitím následujících složek.

β · · · · · • ·

	Množství (mg/kapsli)
Monohydrát hydrochloridu sibutraminu	20
Orlistat	120
Škrob	200
Stearát hořečnatý	10
Celkem	350

Prostředek 2

Tablety se připraví s použitím následujících složek.

	Množství (mg/tabletu)
Monohydrát hydrochloridu sibutraminu	10
Orlistat	120
Mikrokrystalická celulóza	400
Oxid křemičitý	10
Kyselina stearová	5
Celkem	545

4» · · · · · » » · · · 4 4 • 44·· · · • 4 · · 4 · ·

4 · · ·

4·· «· «

Složky se smíchají a stlačí za vzniku tablet, každá o hmotnosti 545 mg.

Výhody uvedeného vynálezu mohou být ukázány na jedné nebo více z následujících studií.

Studie 1

Skupiny normálních dospělých samců krysy kmene Sprague-Dawley CD (n = 8 až 12) byly podrobeny následujícím ošetřením.

a) Skupina 1, denní dávkování monohydrátu hydrochloridu sibutraminu (1, 3 nebo 10 mg/kg perorálně plus vehikulum pro orlistat perorálně.

b) Skupina 2, dvakrát denně dávkování orlistatu perorálně (například 10, 20, 30 nebo 40 mg/kg perorálně, s výhodou 10 nebo 20 mg/kg) plus vehikulum pro sibutramin perorálně.

c) Skupina 3, kombinovaná perorální léčba s dávkováním monohydrátu hydrochloridu sibutraminu a orlistatu.

d) Skupina 4, kontrolní, dávkování vehikul pro sibutramin a orlistat perorálně.

Krysám byl ponechán volný přístup k dietě s vysokým obsahem tuku. Denně byly měřeny příjem potravy, příjem vody a tělesná hmotnost, doba aplikace je 15, 21 nebo 28 dní. Statistické srovnání tělesných hmotností zvířat v každé skupině poskytuje výsledky prokazující výhody uvedeného vynálezu.

Studie 2

Skupiny obézních samic krysy kmene Zucker (n = 8 až 12) byly ponechány na dietě s vysokým obsahem tuku a byly podrobeny následujícím ošetřením.

a) Skupina 1, denní perorální dávkování monohydrátu hydrochloridu sibutraminu po dobu 14 dní dávkou, která výrazně snížila tělesná hmotnost ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem (1, 3 nebo 10 mg/kg perorálně). Denní ošetření dalších 14 dní je stejnou dávkou monohydrátu hydrochloridu sibutraminu perorálně spolu s dávkou orlistatu (například 10, 20, 30 nebo 40 mg/kg perorálně, s výhodou 10 nebo 20 mg/kg).

b) Skupina 2, denní dávkování monohydrátu hydrochloridu sibutraminu po dobu 14 dní. Denní ošetření po dobu dalších 14 dní sibutraminem perorálně a vehikulem pro orlistat perorálně.

c) Skupina 3, denní dávkování vehikula pro monohydrát hydrochloridu sibutraminu po dobu 14 dnů, následované kombinovaným ošetřením vehikulem pro monohydrát hydrochloridu sibutraminu perorálně a vehikulem pro orlistat perorálně po dobu 14 dní.

Statistické srovnání tělesných hmotností zvířat v každé skupině poskytuje výsledky prokazující výhody přítomného vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Použití sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, včetně jejích enantiomeru a farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léčiva pro léčbu obezity u lidí, při které je též podávána sloučenina vzorce II přičemž sloučenina obecného vzorce I a sloučenina, vzorce II jsou podávány současně, odděleně nebo následně.
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kterou je N-[1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-3-methylbutyl]-N,N-dimethylamin nebo jeho sůl, pro výrobu léčiva pro léčbu obezity u lidí.
3. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčbu obezity u lidí, při které je též podávána sloučenina vzorce II, přičemž sloučenina obecného vzorce I se podává 30 minut až 3 hodiny před podáním sloučeniny vzorce II.
4. Sloučenina obecného vzorce I včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a sloučenina vzorce II, pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.
5. Sloučenina obecného vzorce I včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a sloučenina vzorce II, jako směsný prostředek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.
6. Produkt vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a sloučeninu » · · · · · ···-·· * t vzorce II, jako směsný prostředek pro současné, oddělené nebo následné použití při léčbě obezity.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, pro výrobu léku pro léčbu obezity u pacienta, který je též léčen orlistatem.
8. Farmaceutický prostředek vyznačující s tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I včetně enantiomerů a farmaceuticky přijatelných solí, kde Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, a sloučeninu vzorce II

JUDr. Petr Kaleras