PL207725B1 - Zastosowanie pochodnych pirolu do wytwarzania leku - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych pirolu, tj. 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinonu lub 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-5-hydroksy-2-oksoheksylo)-1-izoindolinonu albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub izomerów optycznych, do wytwarzania leku.

(+)-2-(7-Chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon, zwany również pagoklonem, jest ligandem receptora dla GABA (kwasu γ-aminomasłowego), obecnie ocenianym w próbach klinicznych leczenia lęku uogólnionego i lęku panicznego u ludzi.

2-(7-Chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-5-hydroksy-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon jest hydroksylowym metabolitem pagoklonu charakteryzującym się aktywnością GABA i można go stosować w leczeniu lęku uogólnionego i lęku panicznego. Związek ten ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 54 94 915, gdzie opisano wytwarzanie tego związku i jego poszczególnych enancjomerów.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4960779 dotyczy pochodnych pirolu i środków zawierających pochodne pirolu, w tym pagoklon, oraz sposobów osiągania działania terapeutycznego o charakterze uspokajającym, usypiającym, przeciwdrgawkowym, przeciwpadaczkowym lub rozluźniającym mięśnie, polegających na podawaniu pochodnej pirolu.

GABA jest neuroprzekaźnikiem oddziałującym na receptory GABA. Zidentyfikowano dwa główne receptory GABA, określane jako GABAA i GABAB. GABAA jest bramkowanym GABA kanałem jonu chlorkowego, natomiast GABAB jest receptorem sprzężonym z białkiem G.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że zespół lęku społecznego można leczyć przez podanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku działającego na receptor GABAA, a mianowicie związku będącego ligandem GABAA, korzystnie agonistą GABAA, a korzystniej częściowym agonistą GABAA.

Zatem wynalazek dotyczy zastosowania związku, który stanowi 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-5-hydroksy-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer optyczny, do wytwarzania leku do leczenia, leczenia paliatywnego lub profilaktyki zespołu lęku społecznego.

Korzystnie w odniesieniu do powyższego rozwiązania stosuje się (+)-2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Zgodnie z wynalazkiem poza powyższymi związkami lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami lub izomerami optycznymi można stosować dodatkowy związek użyteczny w leczeniu zespołu lęku społecznego.

Zatem leczenie powyższego stanu polega na podawaniu potrzebującemu tego pacjentowi skutecznej ilości powyżej określonego związku, jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub izomeru optycznego, ewentualnie wraz z wyżej wspomnianym dodatkowym związkiem użytecznym w leczeniu powyższego stanu.

Zakres wynalazku obejmuje także zastosowanie wyżej zdefiniowanych związków do wytwarzania leku do leczenia powyższego stanu mającego postać zestawu zawierającego: A) środek farmaceutyczny zawierający wyżej zdefiniowany związek, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub izomer optyczny oraz B) instrukcję podawania tego środka farmaceutycznego w celu leczenia powyższego stanu u potrzebującego tego pacjenta.

Taki środek farmaceutyczny może oprócz powyżej zdefiniowanego związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub izomeru optycznego zawierać wyżej wspomniany dodatkowy związek znajdujący zastosowanie w leczeniu powyższego stanu.

W korzystnej postaci środek farmaceutyczny zawiera (+)-2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer optyczny.

W innej korzystnej postaci środka farmaceutycznego dodatkowym związkiem jest wybiórczy inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny, inhibitor monoaminooksydazy lub lek uspokajający.

Zespół lęku społecznego zwany jest również fobią społeczną i charakteryzuje się lękiem wynikającym z sytuacji społecznych lub występującym w sytuacjach związanych z wykonywaniem określonej czynności. Pacjent z zespołem lęku społecznego odczuwa dyskomfort w sytuacjach społecznych i może unikać sytuacji społecznych celem zmniejszenia towarzyszącego im lęku.

Powyższe zaburzenie jest dobrze znane fachowcom. Sposoby rozpoznawania oraz opis tego stanu znaleźć można w książce „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie czwarte, American Psychiatric Association, Waszyngton D.C., 1994.

PL 207 725 B1

Powyżej zdefiniowane związki można również stosować w leczeniu depresji, lęku, ataków lęku panicznego, czkawki, zaburzenia związanego z deficytem uwagi, zaburzenia dwubiegunowego, okresowych zaburzeń wybuchowych, zaburzeń odżywiania się, takich jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zaburzenia osobowości typu borderline lub choroby Parkinsona. Związki te są również użyteczne jako substancje hamujące apetyt, pomocne podczas zaprzestawania palenia, w leczeniu objawów wycofywania substancji, takich jak odstawienie alkoholu, oraz w leczeniu objawów pozapiramidowych.

Związkami stosowanymi w tym celu są 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer optyczny, (+)-2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer optyczny, oraz 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-5-hydroksy-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer optyczny.

Lek wytworzony zgodnie z wynalazkiem może oprócz powyżej zdefiniowanego związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub izomeru optycznego zawierać jeden lub większą liczbę dodatkowych związków użytecznych w leczeniu depresji, lęku, ataków lęku panicznego, czkawki, zaburzenia związanego z deficytem uwagi, zaburzenia dwubiegunowego, okresowych zaburzeń wybuchowych, zaburzeń odżywiania się, takich jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zaburzenia osobowości typu borderline lub choroby Parkinsona. Powyżej zdefiniowane związki można również stosować w połączeniu z innymi związkami użytecznymi jako substancje hamujące apetyt, pomocne podczas zaprzestawania palenia, w leczeniu objawów wycofywania substancji, takiego jak odstawienie alkoholu, oraz w leczeniu objawów pozapiramidowych.

Odpowiedni zestaw może zawierać środek farmaceutyczny zawierający powyżej zdefiniowany związek lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub izomer optyczny oraz dodatkowy związek użyteczny w leczeniu depresji, lęku, ataków lęku panicznego, czkawki, zaburzenia związanego z deficytem uwagi, zaburzenia dwubiegunowego, okresowych zaburzeń wybuchowych, zaburzeń odżywiania się, takich jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zaburzenia osobowości typu borderline lub choroby Parkinsona, lub dodatkowy związek użyteczny jako substancja hamująca apetyt, pomocna podczas zaprzestawania palenia, w leczeniu objawów wycofywania substancji, takiego jak odstawienie alkoholu, oraz w leczeniu objawów pozapiramidowych.

We wszystkich wyżej wspomnianych postaciach wynalazku każdy z powyżej zdefiniowanych związków lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub izomerów optycznych można stosować w połączeniu ze sobą .

Określenia „leczyć i „leczenie obejmują leczenie zapobiegawcze (np. profilaktyczne) i paliatywne lub akt stosowania prewencyjnego lub paliatywnego leczenia.

Określenie „pacjent oznacza istoty żywe, w szczególności ssaki. Korzystnymi pacjentami są ludzie.

Wyrażenie „pacjent potrzebujący oznacza pacjenta, u którego opisany stan występuje lub u którego istnieje zagrożenie wystąpienia tego stanu.

Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje zarówno farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, jak i farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe. Wyrażenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe obejmuje, ale nie wyłącznie, takie sole jak sole metali alkalicznych (np. sodu i potasu), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), sole glinu, sole amonowe oraz sole z aminami organicznymi, takimi jak benzatyna (N,N'-dibenzyloetylenodiamina), cholina, dietanolamina, etylenodiamina, meglumina (N-metyloglukamina), benetamina (N-benzylofenetyloamina), dietyloamina, piperazyna, trometamina (2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiol) i prokaina. Wyraż enie „farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmuje, ale nie wyłącznie, takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, diwodorofosforan, octan, bursztynian, winian, cytrynian, metanosulfonian (mesylan) i p-toluenosulfonian (tosylan).

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku można wytworzyć z samego związku lub jednego z jego estrów i należą do nich farmaceutycznie dopuszczalne sole często stosowane w chemii farmaceutycznej. Sole można np. wytworzyć z użyciem kwasów nieorganicznych lub organicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, kwasy sulfonowe, w tym takie związki, jak kwas naftalenosulfonowy, metanosulfonowy i toluenosulfonowy, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, winowy, pirosiarkowy, metafosforowy, bursztynowy, mrów4

PL 207 725 B1 kowy, ftalowy, mlekowy itp., a najkorzystniej kwas chlorowodorowy, cytrynowy, benzoesowy, maleinowy, octowy lub propionowy.

Sole związków zasadowych wytworzyć można w reakcji związku z odpowiednim kwasem. Sole wytwarza się zazwyczaj z wysoką wydajnością w umiarkowanej temperaturze i często otrzymuje się je przez wydzielenie związku w wyniku odpowiedniego kwaśnego przemywania prowadzonego jako ostatni etap procesu syntezy. Tworzący sól kwas rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkanol, keton lub ester. Z drugiej strony, gdy pożądany jest związek w postaci wolnej zasady, można go wydzielić z ostatniego etapu przemywania zasadą. Korzystnym sposobem wytwarzania chlorowodorków jest rozpuszczenie wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku i dokładne wysuszenie roztworu, np. sitami molekularnymi, a następnie przepuszczenie przez niego pęcherzyków gazowego chlorowodoru. Stwierdzono również, że możliwe jest podawanie amorficznych postaci związków.

Dla fachowca będzie zrozumiałe, że związki stosowane zgodnie z wynalazkiem będą zawierały jeden lub większą liczbę atomów, które mogą mieć konkretną konfigurację stereochemiczną, tautomeryczną lub geometryczną, co prowadzi do istnienia stereoizomerów, tautomerów i izomerów konfiguracyjnych. Zastosowanie wszystkich takich tautomerów i izomerów oraz ich mieszanin jest objęte zakresem wynalazku. Zakres ten obejmuje również zastosowanie hydratów i solwatów związków.

Wynalazek obejmuje również zastosowanie związków znakowanych izotopowo, które są strukturalnie identyczne ze związkami ujawnionymi, z wyjątkiem tego, że jeden lub większa liczba atomów została zastąpiona atomem o masie atomowej lub liczbie masowej różnej od masy atomowej lub liczby masowej zazwyczaj występującej w przyrodzie. Do przykładowych izotopów, które można wprowadzić do związków stosowanych zgodnie z wynalazkiem, należą izotopy wodoru, węgla, azotu, tlenu, fosforu, fluoru i chloru, takie jak odpowiednio ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F i ³⁶Cl. Zastosowanie związków według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnych soli takich związków, zawierających wyżej wspomniane izotopy i/lub inne izotopy innych atomów, jest objęte zakresem wynalazku. Pewne izotopowo znaczone związki według wynalazku, np. takie, do których wprowadzono takie radioaktywne izotopy jak ³H i ¹⁴C, są przydatne w testach dystrybucji leku i/lub substratu w tkance. Związki trytowane, czyli znaczone ³H, oraz związki znaczone węglem-14, czyli ¹⁴C, są izotopami szczególnie korzystnymi z uwagi na łatwość ich wytwarzania i wykrywania. Ponadto podstawienie cięższymi izotopami, takimi jak deuter, czyli ²H, może dostarczać pewnych terapeutycznych korzyści wynikających z większej trwałości metabolicznej, np. zwiększonego okresu półtrwania in vivo lub zmniejszenia wymaganej dawki, a tym samym być korzystne w pewnych przypadkach. Izotopowo znaczone związki stosowane zgodnie z wynalazkiem można ogólnie wytwarzać postępując zgodnie ze znanymi lub cytowanymi procedurami oraz przez zastąpienie łatwo dostępnym, izotopowym reagentem reagenta nieznaczonego izotopowo.

Dla fachowców zrozumiałe jest, że fizjologicznie czynne związki zawierające dostępne grupy hydroksylowe można podawać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych estrów. Związki według wynalazku można skutecznie podawać jako estry utworzone przez grupy hydroksylowe. Możliwe jest dostosowanie szybkości lub czasu działania związku poprzez dobór odpowiednich grup estrowych.

W użytym znaczeniu okreś lenie „skuteczna ilość oznacza ilość związku, która jest zdolna do leczenia opisanych stanów. Konkretna dawka podawanego związku zostanie oczywiście ustalona odpowiednio do okoliczności towarzyszących każdemu przypadkowi, w tym np. w zależności od podawanego związku, drogi podawania oraz nasilenia leczonego schorzenia.

Dawka związku według wynalazku podawana pacjentowi może wahać się w dość szerokim zakresie i stanowi przedmiot oceny lekarza prowadzącego. Należy zauważyć, że konieczne może być dostosowanie dawki związku, gdy podaje się go w postaci soli, jak laurynian, grupy tworzącej sól o znacznej masie cząsteczkowej.

Przedstawione dawki dotyczą przeciętnego człowieka, ważącego około 65-70 kg. Fachowiec może łatwo ustalić ilość konieczną do zastosowania w przypadku, gdy waga pacjenta znajduje się poza zakresem 65-70 kg w oparciu o historię choroby pacjenta. Wszystkie przedstawione dawki stanowią dawki dzienne dla związku w postaci wolnej zasady lub kwasu. Obliczenie dawki w przypadku postaci innych niż wolna zasada lub kwas, jak np. sole lub hydraty, można przeprowadzić z wykorzystaniem prostego stosunku z uwzględnieniem masy cząsteczkowej danych składników.

Ogólny zakres skutecznej dawki związków według wynalazku wynosi około 0,01-20 mg dziennie. Korzystny zakres dawkowania wynosi około 0,05-5,0 mg dziennie. Korzystniejszy zakres dawkowania wynosi około 0,3-1,2 mg dziennie. Często oczywiście praktykuje się podawanie dziennej dawki

PL 207 725 B1 związku w porcjach w różnych porach dnia. Jednakże w każdym przypadku ilość podawanego związku zależeć będzie od takich czynników jak skuteczność konkretnego związku, jego rozpuszczalność, zastosowany preparat oraz droga podawania.

Poniżej przedstawiono przykładowe środki, dawki itp., użyteczne w przypadku zwierząt. Podawanie związku według wynalazku można realizować drogą doustną lub inną, np. poprzez iniekcję. Ilość podawanego związku jest taka, aby uzyskać dawkę skuteczną, ogólnie dawkę dzienną, która, w przypadku doustnego podawania istocie żywej znajduje się zazwyczaj w zakresie około 0,01-100 mg/kg masy ciała, korzystnie około 0,1-50 mg/kg masy ciała. Lek można dogodnie podać w wodzie pitnej w taki sposób, by terapeutyczna dawka związku była przyjmowana wraz z codzienną porcją wody. Środek można dozować bezpośrednio do wody pitnej, korzystnie w postaci ciekłego, rozpuszczalnego w wodzie koncentratu (takiego jak roztwór wodny rozpuszczalnej w wodzie soli). Substancję czynną można również dogodnie dodać bezpośrednio do karmy, bezpośrednio lub w postaci dodatku paszowego, znanego również pod nazwą przedmieszka lub koncentrat. Przedmieszkę lub koncentrat środka terapeutycznego w nośniku częściej stosuje się do wprowadzania środka do karmy. Zależnie od potrzeb odpowiednie są ciekłe lub stałe nośniki, takie jak woda, różne mączki, jak mączka z lucerny, mączka sojowa, mączka z produkcji oleju bawełnianego, mączka z produkcji oleju lnianego, mączka z kolb kukurydzianych i mą czka kukurydziana, melas, mocznik, mą czka kostna oraz mieszanki mineralne, takie jak powszechnie stosowane w karmie dla drobiu. Szczególnie skutecznym nośnikiem jest sama odpowiednia karma dla zwierząt, tzn. mała porcja takiej karmy. Nośnik umożliwia równomierne rozprowadzenie substancji czynnych w gotowej karmie, z którą miesza się tę przedmieszkę. Ważne jest, aby związek dokładnie zmieszać z przedmieszką, a następnie z karmą. W tym kontekście środek można zdyspergować lub rozpuścić w odpowiednim nośniku olejowym, takim jak olej sojowy, olej kukurydziany, olej bawełniany itp., lub w lotnym rozpuszczalniku organicznym, a następnie zmieszać z nośnikiem. Należy zauważyć, że udziały substancji czynnej w koncentracie mogą zmieniać się w znacznym stopniu, aby ilość ś rodka w gotowym pokarmie można był o dostosować poprzez zmieszanie odpowiedniej porcji wstępnej mieszanki z karmą, z uzyskaniem żądanego stężenia środka terapeutycznego.

Producent paszy może zmieszać koncentraty o dużym stężeniu z nośnikiem białkowym, takim jak mączka sojowa i inne mączki, jak to opisano powyżej, z wytworzeniem koncentratów dodatków odpowiednich do bezpośredniego karmienia zwierząt. W takich przypadkach zwierzętom pozwala się na konsumpcję zwykłego pożywienia. Alternatywnie takie koncentraty dodatków można dodać bezpośrednio do karmy, uzyskując zrównoważoną pod względem odżywczym gotową karmę, zawierającą terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku. Mieszaniny miesza się dokładnie z użyciem standardowych procedur, np. w mieszarce z płaszczem, aby zapewnić ich jednorodność.

W przypadku, gdy dodatek stosuje się jako posypkę do karmy, pomocne w uzyskaniu jednorodności jest równomierne rozprowadzenie materiału na powierzchni posypywanej karmy.

Preparaty w postaci pasty można wytworzyć poprzez zdyspergowanie substancji czynnej w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju, takim jak olej arachidowy, olej sezamowy, olej kukurydziany itp.

Pastylki zawierające skuteczną ilość związku według wynalazku można wytworzyć poprzez zmieszanie związku z rozcieńczalnikiem, takim jak carbowax, wosk karanuba itp. oraz środkiem poślizgowym, takim jak stearynian magnezu lub wapnia, celem poprawy procesu pastylkowania.

Należy zauważyć, że celem osiągnięcia pożądanego poziomu dawki zwierzęciu można podać więcej niż jedną pastylkę. Stwierdzono ponadto, że podczas leczenia zwierzęcia można również okresowo wszczepiać implanty celem osiągnięcia właściwego poziomu substancji czynnej w organizmie zwierzęcia.

Sposoby formułowania są dobrze znane fachowcom i opisano je np. w „Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alphonso R. Genaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa, wyd. 19. (1995). Środki farmaceutyczne mogą mieć postać sterylnych, niepirogennych ciekłych roztworów lub zawiesin, powlekanych kapsułek, czopków, liofilizowanych proszków, plastrów na skórę lub inne postacie znane fachowcom.

Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie związku z odpowiednim rozcieńczalnikiem i wypełnienie kapsułki odpowiednią ilością mieszaniny. Do zwykle stosowanych rozcieńczalników należą obojętne sproszkowane substancje, takie jak różnego rodzaju skrobie, celuloza w proszku, zwłaszcza celuloza krystaliczna i mikrokrystaliczna, cukry, takie jak fruktoza, mannitol i sacharoza, mąki ze zbóż oraz podobne jadalne proszki.

PL 207 725 B1

Tabletki wytwarza się poprzez bezpośrednie sprasowanie, granulację na mokro lub granulację na sucho. W ich skład wchodzą zazwyczaj, poza substancją czynną, rozcieńczalniki, substancje wiążące, poślizgowe i rozsadzające. Do typowych rozcieńczalników należą np. różnego rodzaju skrobie, laktoza, mannitol, kaolin, fosforan lub siarczan wapnia, sole nieorganiczne, takie jak chlorek sodu, oraz cukier w proszku. Użyteczne są również pochodne celulozy w proszku. Do typowych substancji wiążących stosowanych w tabletkach należą skrobia, żelatyna i cukry, takie jak laktoza, fruktoza, glukoza itp. Dogodne są również naturalne i syntetyczne żywice, w tym guma arabska, alginiany, metyloceluloza, poliwinylopirolidon itp. Jako substancje wiążące stosować można także glikol polietylenowy, etylocelulozę i woski.

Podczas wytwarzania tabletki konieczne może okazać się zastosowanie środka poślizgowego, aby zapobiec przyleganiu tabletek do matrycy. Środek poślizgowy wybiera się spośród poślizgowych substancji stałych, takich jak talk, stearynian magnezu i wapnia, kwas stearynowy i uwodornione oleje roślinne.

Zawarte w tabletkach substancje rozsadzające ułatwiają rozpad tabletki i uwolnienie związku gdy dojdzie do zwilżenia tabletki. Należą do nich skrobie, iły, celulozy, alginiany i żywice, w szczególności skrobia kukurydziana i ziemniaczana, metyloceluloza, agar, bentonit, celuloza drzewna, sproszkowana gąbka naturalna, żywice kationitowe, kwas alginowy, żywica guar, miazga owoców cytrusowych oraz karboksymetyloceluloza, a także laurylosiarczan sodu.

Tabletki są często powlekane cukrem, który pełni rolę substancji nadającej smak i uszczelniającej, bądź też błonotwórczymi środkami ochronnymi, modyfikującymi rozpuszczalność tabletki. Związki mogą być również umieszczone w tabletkach do żucia z zastosowaniem dużych ilości substancji o przyjemnym smaku, jak mannitol, co jest dobrze znane fachowcom.

Gdy pożądane jest podanie związku w postaci czopka, zastosować można typowe podłoża. Tradycyjnym podłożem do czopków jest masło kakaowe, które można modyfikować dodaniem wosków, nieznacznie podwyższając w ten sposób temperaturę topnienia. W powszechnym zastosowaniu są mieszające się z wodą podłoża do czopków, zwłaszcza zawierające glikole polietylenowe o różnej masie cząsteczkowej.

Działanie związków można opóźnić lub przedłużyć poprzez odpowiednie formułowanie. Można np. wytworzyć wolno rozpuszczającą się peletkę, którą umieszcza się w tabletce lub kapsułce. Technika ta może również obejmować wytwarzanie peletek o kilku różnych szybkościach rozpuszczania i napełnienie kapsułek mieszaniną peletek. Tabletki lub kapsułki mogą być powlekane błoną oporną na rozpuszczenie w przewidzianym okresie czasu. Środki do stosowania miejscowego mogą być tak wytworzone, aby zapewniać opóźnione i/lub przedłużone przezskórne wchłanianie związku. Nawet środki do stosowania pozajelitowego mogą być długodziałające poprzez rozpuszczenie lub suspendowanie związku w oleistych lub emulgowanych nośnikach, umożliwiających powolne dyspergowanie związku w surowicy.

Określenie „zestaw, stosowane w opisie, obejmuje pojemnik zawierający środki farmaceutyczne i może również obejmować podzielone pojemniki, takie jak podzielona butelka lub podzielone opakowanie foliowe. Pojemnik może mieć dowolny konwencjonalny kształt lub postać, znany fachowcom, i może być wykonany z farmaceutycznie dopuszczalnego materiału, jak np. pudełko z papieru lub tektury, butelka lub słoik ze szkła lub tworzywa sztucznego, dająca się ponownie uszczelnić torebka (np. dla przechowywania „zapasowych tabletek celem ich umieszczenia w innym pojemniku) lub opakowanie listkowe pojedynczych dawek, które wyciska się z opakowania zgodnie ze schematem terapeutycznym. Zastosowany pojemnik zależeć będzie od konkretnej stosownej postaci dawkowanej, np. konwencjonalne pudełko tekturowe nie będzie zazwyczaj stosowane do przechowywania płynnej zawiesiny. Można łącznie stosować więcej niż jeden pojemnik w jednym opakowaniu. Tabletki można np. umieścić w butelce, którą z kolei można umieścić w pudełku.

Przykład takiego zestawu stanowi tak zwane opakowanie listkowe. Opakowania listkowe są dobrze znane w przemyśle opakowań i są powszechnie stosowane do pakowania farmaceutycznych jednostkowych postaci dawkowanych (tabletek, kapsułek itp.). Opakowanie listkowe zazwyczaj składa się z arkusika stosunkowo sztywnego materiału przykrytego folią, korzystnie z przezroczystego tworzywa sztucznego. W czasie pakowania w folii z tworzywa sztucznego formuje się zagłębienia. Zagłębienia mają kształt i wielkość pakowanych tabletek lub kapsułek. Następnie w zagłębieniach umieszcza się tabletki lub kapsułki i arkusz stosunkowo sztywnego materiału szczelnie łączy się z folią po stronie folii przeciwnej do kierunku, w którym wykonane zostały zagłębienia. W efekcie tabletki lub kapsułki są szczelnie zamknięte w zagłębieniach pomiędzy folią z tworzywa i arkuszem. Korzystnie

PL 207 725 B1 wytrzymałość arkusza jest taka, że tabletki lub kapsułki można wyjąć z listka naciskając ręcznie na zagłębienie, na skutek czego w arkuszu tworzy się otwór w miejscu zagłębienia. Tabletkę lub kapsułkę można następnie wyjąć przez ten otwór.

Pożądane jest umieszczenie pisemnej informacji przypominającej na zestawie, np. w postaci liczb w sąsiedztwie tabletek lub kapsułek, które to liczby odpowiadają dniom cyklu, w których zaznaczone tabletki lub kapsułki powinny zostać połknięte. Inny przykład takiej pisemnej informacji przypominającej stanowi nadrukowany na karcie następujący kalendarz „pierwszy tydzień, poniedziałek, wtorek, itd...drugi tydzień, poniedziałek, wtorek... itp. Łatwo można sobie wyobrazić inne warianty pisemnej informacji przypominającej. „Dzienną dawkę może stanowić pojedyncza tabletka lub kapsułka albo szereg pigułek lub kapsułek przeznaczonych na dany dzień.

W innej konkretnej postaci wynalazku stosuje się dozownik przeznaczony do dozowania dziennych dawek, po jednej na raz. Korzystnie dozownik wyposażony jest w informację przypominającą, aby jeszcze bardziej ułatwić postępowanie zgodnie z trybem leczenia. Przykład takiej informacji przypominającej stanowi mechaniczny licznik wskazujący liczbę wydanych dziennych dawek. Inny przykład takiej informacji przypominającej stanowi zasilana z baterii pamięć mikroprocesorowa sprzężona z odczytem ciekłokrystalicznym, albo układ przypominają cy z sygnałem dźwiękowym, który np. odczytuje dane, że ostatnia dzienna dawka została pobrana i/lub przypomina pacjentowi, że należy wziąć następną dawkę.

Korzystnie dodatkowym związkiem użytecznym w leczeniu zespołu lęku społecznego jest ligand receptora GABAA lub inny związek użyteczny w leczeniu tego stanu.

Jako ten dodatkowy związek stosować można dowolnego agonistę GABA. Działanie agonistów GABA można łatwo ustalić z zastosowaniem sposobów znanych fachowcom, w tym procedur ujawnionych w Janssens de Verebeke P. i wsp., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982), Loscher W., Biochem. Pharmacol., 31, 837-842 (1982) i/lub Phillips N. i wsp., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261.

Do korzystnych agonistów GABA, jakich można wytworzyć z zastosowaniem znanych fachowcom procedur, należą muscymol, progabid, riluzol, baklofen, gabapentyna (Neurontin®), wigabatryna, kwas walproinowy, tiagabina (Gabitril®), lamotrygina (Lamictal®), pregabalina, fenytoina (Dilantin®), karbamazepina (Tegretol®), topiramat (Topamax®) lub N-{[3-fluoro-4-(2-propyloaminoetoksy)]fenylo}-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indolo-3-karboksyamid lub izomery optyczne, proleki bądź farmaceutycznie dopuszczalne sole tych agonistów GABA. Do innych agonistów GABA, jakich można stosować zgodnie z wynalazkiem należą związki ujawnione w WO 01/14337, będące wybiórczymi ligandami receptorów GABAA o wysokim powinowactwie wiązania do podjednostek α2 i/lub α3.

Związkami użytecznymi w leczeniu depresji, jakie można zastosować w połączeniu ze związkami według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami lub izomerami optycznymi są wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takie jak citalopram (Celexa®), paroksetyna (Paxil®), fluoksetyna (Prozac®) oraz chlorowodorek sertraliny (Zoloft®), fluwoksamina (Luvox®); związki tricykliczne, takie jak amitryptylina (Elvanil®), perfenazyna z amitryptyliną (Etrafon®), imipramina (Tofranil®), chlorodiazepoksyd z amitryptyliną (Limbitrol®), dezypramina (Norpramin®), doksepina (Sinequan®), trimipramina (Surmontil®) i protryptylina (Vivactil®); inhibitory monoaminooksydazy, takie jak fenelzyna (Nardil®) i tranylcypromina (Parnate®); oraz inne związki stosowane w leczeniu depresji, takie jak wenlafaksyna (Effexor®), mirtazapina (Remeron®), nefazodon (Serzone®) i bupropion (Wellbutrin®). Korzystnym połączeniem jest połączenie pagoklonu i chlorowodorku sertraliny.

Związkami użytecznymi w leczeniu lęku, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami lub izomerami optycznymi są benzodiazepiny, takie jak lorazepam (Ativan®), chlorodiazepoksyd (Librium®), chlorodiazepoksyd z amitryptyliną (Limbitrol®), klorazepat (Tranxene®), diazepam (Valium®) i alprazolam (Xanax®). Do innych środków przeciwlękowych, które można stosować w takich połączeniach, należą hydroksyzyna (Atarax®), buspiron (BuSpar®), wenlafaksyna (Effexor®), mefobarbital (Mebaral®), Miltown®, paroksetyna (Paxil®), doksepina (Sinequan®), perfenazyna z amitryptyliną (Triavil®), klonazepam (Klonopin®), ozazepam (Serax®) i hydroksyzyna (Vistaril®).

Związkami użytecznymi w leczeniu ataków lęku panicznego, które można stosować w połączeniu ze związkami według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami lub izomerami optycznymi są klonazepam (Klonopin®), paroksetyna (Paxil®), alprazolam (Xanax®) oraz chlorowodorek sertraliny (Zoloft®).

PL 207 725 B1

Do korzystnych połączeń związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub izomerów optycznych, w tym pagoklonu, należą połączenia z gabapentyną, pregabaliną, fenytoiną, sertraliną, fenelzyną, hydroksyzyną i doksepiną. Możliwe jest również podawanie związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub izomerów optycznych wraz z takimi związkami jak donepezyl, takryna i celekoksyb. W leczeniu lęku towarzyszącego chorobie Alzheimera szczególnie zalecane jest połączenie związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub izomeru optycznego z chlorowodorkiem donepezylu lub chlorowodorkiem takryny. W leczeniu fibromialgii korzystne jest połączenie związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub izomeru optycznego z wybiórczymi inhibitorami COX-2.

Związki według wynalazku można również stosować w połączeniu z innymi związkami, które można stosować w leczeniu schizofrenii, takimi jak zyprazydon (Geodon®) lub olanzapina (Zyprexa®).

Związki te można stosować w połączeniu ze związkami, które można stosować w leczeniu zaburzeń erekcji, takimi jak cytrynian sildenafilu (Viagra®) lub innymi ligandami PDE5. Związki te można również stosować w połączeniu z IC351 (Cialis™) lub wardenafilem.

Związki można również stosować w połączeniu ze środkami przeciwpsychotycznymi, takimi jak rysperydon (Risperdal®).

Związki według wynalazku można również stosować w połączeniu z innymi związkami stosowanymi dla ułatwienia zaprzestania palenia, takimi jak bupropion (Zyban®), 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-metano-6H-pirazyno[2,3-h][3]benzoapina, (numer rejestracyjny CAS 249296) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub prolek, lub z układami dostarczającymi nikotynę, takimi jak guma Nocorette®, inhalator Nicotrol® lub plaster Nicotrol®.

Związki stosowane według wynalazku można również stosować w połączeniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego norepinefryny, takimi jak reboksetyna, benzodiazepiny lub antagoniści NK1.

Związki według wynalazku można również stosować w połączeniu z innymi związkami użytecznymi w leczeniu specyficznej fobii, takimi jak lorazepam (Ativan®), buspiron (BuSpar®), mepabromat (Equanil® lub Miltown®), propanolol (Inderal®), klonazepam (Klonopin®), chlordiazepoksyd (Librium®), fluwoksamina (Luvox®), paroksetyna (Paxil®), oksazepam (Serax®), sól disodowa klorazepatu (Tranexene®), diazepam (Valium®), chlorowodorek midazolamu (Versed®) lub alprazolam (Xanax®).

Wymienione powyżej produkty handlowe mogą być konkretną solą lub prolekiem aktywnego związku. Przykładowo Zoloft® to chlorowodorek substancji czynnej sertraliny. Wynalazek obejmuje stosowanie soli i proleków aktywnych związków. Zatem gdy stosuje się nazwę handlową (np. sertralina) lub znak towarowy (np. Zoloft®), należy rozumieć, że określenie to oznacza substancję czynną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub prolek.

Należy zauważyć, że pagoklon można stosować w połączeniu z 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-5-hydroksy-2-oksoheksylo)-1-izoindolinonem lub jego izomerem optycznym lub farmaceutycznie dopuszczalną solą.

Związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub izomer optyczny i wszelkie związki dodatkowe moż na podawać w tej samej lub róż nych postaciach dawkowanych. Postaci dawkowane mogą być takie same (np. w obu przypadkach tabletki) lub różne. Związki można również podawać w tym samym czasie lub z przesunięciem czasowym.

Claims (2)

1. Zastosowanie związku, który stanowi 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub 2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-5-hydroksy-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól lub izomer optyczny, do wytwarzania leku do leczenia, leczenia paliatywnego lub profilaktyki zespołu lęku społecznego.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jako związek stosuje się (+)-2-(7-chloro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-3-(5-metylo-2-oksoheksylo)-1-izoindolinon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.