TWI302455B - Pharmaceutical composition for treating obsessive-compulsive disorder - Google Patents

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1302455 A7 ____B7五、發明説明（3 學異構物或前趨藥物，

其中A與吡咯環形成異吲哚啉環系統； Het係口奈淀基團，其為未被取代的或是被鹵素或u至4(:)烧 基、（1至4C)烷氧基或（1至4C)烷硫基基團取代； Y係CO、ONOH或CH0H基團；以及 R係含3至10個碳原子之直鏈或分枝的烷烯基基團；具4 至10個碳原子之直鏈或分枝之未被取代的烷基基團；4 至10個碳原子之烷基基團，其被羥基、烷氧基、環己基 或二烷胺基取代；苯基；或苯曱基。 該方法之一較佳具體例中，該化合物係2-(7-氯 -1，8-口奈啶-2-基）-3-（5-甲基-2-氧-己基）-卜異吲哚啉 _ ’或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥物。 該方法之另一較佳具體例中，該化合物係（+ )一2-(7-氯-1，8-口奈咬-2-基）-3-（5-曱基-2-氧-己基）-卜異吲哚 琳a同’或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥 物。 該方法之又一較佳具體例中，該化合物係2-(7-氯 -1，8-口奈啶-2-基）-3-（5-甲基-5-羥基-2-氧己基）-卜異 吲哚啉酮，或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前 趨藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂| 紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -6- 五、發明説明（4 該方法之另—具體例中，除式I化合物和其筚學上 可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥物外，亦可投盘病 患用於治療強迫㈣及強迫行為的病症、急性壓迫性病 症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身體化病症、 特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學狀況相關 之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心理沮喪、特定恐 慌症或纖維肌痛之額外的化合物。 本發明亦提供用於治療強迫觀念及強迫行為的病 症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病 症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、 與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心 理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之套組，該套組包含·· A· 一種藥學組成物，包合式I化合物或其藥學上 可接5：之鹽類、光學異構物或前趨藥物，

其中A與处咯環形成異吲哚啉環系統；

Het係口奈变基團，其為未被取代的或是被鹵素或（1至4(：)烷 基、（1至4C)烷氧基或（1至4C)烷硫基基團取代； Y係CO、ONOH或CHOH基團；以及 R係含3至10個碳原子之直鏈或分枝的院烯基基團；具4 至10個碳原子之直鏈或分枝之未被取代的烷基基團；4 K象紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2〗〇χ297公爱） 1302455 A7 ________B7 五、發明説明（$ 至10個碳原子之烷基基團，其被羥基、烷氧基、環己基 或二烧胺基取代；苯基；或苯甲基；以及 B.用法說明，供用於投與一需要治療之病患包含式 I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥 物之藥學組成物，來治療強迫觀念及強迫行為的病症、 急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、 身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與 醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心理 沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛。 本發明亦提供包含式I化合物或其藥學上可接受之 鹽類、光學異構物或前趨藥物，以及可用於治療強迫觀 念及強迫行為的病症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性 病症、社交焦慮病症、身體化病症、特定社交恐懼症、 行經前之不安病症、與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心 土兄之適應性病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之 額外的化合物之藥學組成物。 於該藥學組成物之一較佳具體例中，該式I化合物 係（+ ) - 2-(7-氣-1，8-口奈 °定-2 -基）-3-(5~~ 曱基-2 - 氧-己 基）-1-異吲哚啉酮，或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥 物。 於該藥學組成物之另一較佳具體例中，該額外的化 合物係選擇性血清素再攝入抑制劑、單胺氧化酶抑制劑 或抗焦慮劑。 發明之詳細說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Μ規格（210 X 297公釐） ——……夤…： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂丨 1302455 五、發明説明 本發明提供治療強迫觀念及強迫行為的病症、急性壓 迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身體化病 症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學狀況相 關之，、、、慮具焦慮心丨兄之適應性病症、心理沮喪、特定恐 k症或纖維肌痛之方法，該方法包含投與需要治療之病患 一藥學有效量之GABAA配位子化合物。較佳地，該化合物 係GABAA同效劑，且更較佳係GABAA部分同效劑。最佳地， 該化合物係式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異 構物或前趨藥物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

0) 其中A與响咯環形成異吲哚啉環系統； .、可|

Het係口奈淀基團’其為未被取代的或是被鹵素或（丨至4C)烷 基、（1至4C)烷氧基或（1至4C)烷硫基基團取代； Y係CO、C=N0H或CH0H基團；以及 R係含3至10個碳原子之直鏈或分枝的烧婦基基團，·具4 至10個灰原子之直鏈或分枝之未被取代的烷基基團；4 至10個石厌原子之烷基基團，其被羥基、烷氧基、環己基 或"一烧月女基取代；苯基；或苯甲基。 該式I化合物亦可用於治療憂鬱症、焦慮、恐慌發 作、呃逆、注意力缺乏病症、躁鬱症、間歇性爆發病症、 諸如厭食和暴食症之飲食病症、邊緣性格異常或帕金森 -9- 紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇χ297公嫠） 1302455 五、發明説明 氏症。該式I化合物亦可用作食慾抑制劑、幫助戒煙、 -----------曠…： C請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 治療諸如酒精戒斷作用之物質方面的戒斷作用以及治療 錐體外症狀。 訂丨 於一較佳具體例中，該式丨化合物係（+)—2一（7一氯 -1，8-口奈淀-2-基）-3-(5-甲基-2-氧-己基）+異吲哚啉 酮。於另一較佳具體例中，該式丨化合物係2 —(7—氯—丨，8一 口奈啶-2-基）-3-(5-甲基-2-氧-5-已烯-1 —基 >卜異吲哚 啉酮，或光學異構物、藥學上可接受之鹽類、前趨藥物 或該前趨藥物之鹽類。於又一較佳具體例中，該式丨化 合物係2-（7-氯-1，8-口奈咬-2-基）-3-（5-甲基—5-羥基— 氧己基）-1-異吲哚啉酮，或光學異構物、藥學上可接受 之鹽類、前趨藥物或該前趨藥物之鹽類。 本杳明亦長：供包含式I化合物、其藥學上可接受之 鹽類、光學異構物或前趨藥物之藥學組成物，以及投與 一需要治療病患該藥學組成物來治療強迫觀念及強迫行 為的病症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交 焦慮病症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不 女病症、與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性 病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之用法說明之 套組。 於另一態樣中，本發明提供包含式丨化合物或其藥 學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥物，以及一或 多種可用於治療強迫觀念及強迫行為的病症、急性壓迫 性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身體化病

1302455 、發明說明 症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學狀況 相關之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心理沮喪、特 定恐慌症或纖維肌痛之額外的化合物之藥學組成物。 本發明更提供包含式I化合物或其藥學上可接受之 鹽類、光學異構物或前趨藥物，以及一或多種可用於治 療憂鬱症、焦慮、恐慌發作、呃逆、注意力缺乏病症、 躁鬱症、間歇性爆發病症、諸如厭食和暴食症之飲食病 症、邊緣性格異常或帕金森氏症之化合物之藥學組成物。 該式I化合物亦可與其它可用作食慾抑制劑、幫助 戒煙、治療諸如酒精戒斷作用之物質方面的戒斷作用以 及治療錐體外症狀之化合物合併使用。 於另一態樣中，本發明提供套組，該套組包含式1 化合物或其光學異構物、藥學上可接受之鹽類或前趨藥 物，以及一可用於治療強迫觀念及強迫行為的病症、急 性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身 體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫 學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心理沮 喪、特定恐慌症或纖維肌痛之額外的化合物之藥學組成 物。 強迫觀念及強迫行為的病症之特徵為週期性的、有 害的、強制性意念、影像或衝動，以及迫切的去做一些 事以降低因該意念、影像或衝動引起之不適。目前的治 療包括諸如氟西汀（flu〇xetine)、氟佛塞明 (fluvoxamine)、帕羅西汀（par〇xetine)和絲妥林 .......ΙΨ:: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、可|

1302455 A7 _________ _Β7_ 五、發明説明（$ (sertraline)之選擇性血清素再攝入抑制劑（SSRI)。亦 有使用克羅米帕明（Cl〇mipramine)和其它三環抗憂醫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑。 創傷後壓迫性病症發生在當病患再經歷已發生過之 創傷事件，該再經歷導致懼烈的恐懼、無助、戰慄且產 生逃避與該創傷相關之刺激。目前創傷後壓迫性病症方 面之治療包括諸如SSRI或單胺氧化酶抑制劑或抗焦慮劑 之抗憂鬱劑。 社交焦慮病症亦稱為社交恐懼症，其特徵為由社交 場面或表演為主之場面導致之焦慮。具社交焦慮病症之 病患在一般社交場面會感致不適，且逃避社交場面來減 緩相關的焦慮。 身體化病症係一慢性、嚴重的精神病學的病症，特 徵為許多循環性臨床上嚴重的身體不適，包括無法以生 理病症解釋之疼痛或胃腸、性或者是神經學的症狀。 特定社交恐懼症係病患逃避特定社交場面的病症。 此病症可與社交焦慮成對比，因病患的焦慮可導因於特 疋社父或表演為主之場合，而不是一般的社交或表演為 主之場合。例如，病患可能在公開演講的時候不尋常地 焦慮。 行經前之不安病症之特徵為，嚴重的情緒不穩和身 體病狀，此會妨礙每天的生活，包括妨礙與朋友和家人 之間的關係。典型地，該病狀會在月經來之前一個禮拜 出現’而在幾天後消失。行經前之不安病症可能會包括 4；— _____________ _12 本紙張尺度適用票準(CNS) Α4規格⑵〇χ297 "——---- 1302455 A7

訂 t t 1302455 A7 ---- —____B7_ 五、發明說明（ 識到恐懼是過度或非理智的，然而孩童可能無法意識到。 纖維肌痛是一種非關節性病症，其特徵為肌肉、肌 腱附著處和軟組織結構附近之疼痛、壓痛、僵硬。病症 包括肌原纖維症狀、纖維組織炎和纖維肌炎。已有使用 三環抗憂鬱劑、非類固醇類之抗發炎化合物（NSAIDs)和 SSRI來治療纖維肌痛。 上述病症與病況均為習知技術所熟知者。該等病況 之綠斷方法和說明可在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，赛四版、表風綠玲病學 協會，華盛頓特區，1994中找到。 本發明之方法、套組和組成物之較佳化合物包含式 I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥 物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中A與吡咯環形成異吲哚啉環系統；

Het係π奈咬基團，其為未被取代的或是被鹵素或（1至4C) 烧基、（1至4C)烷氧基或（1至4C)烷硫基基團取代； Y係CO、ONOH或CH0H基團；以及 R係含3至1〇個碳原子之直鏈或分枝的烷烯基基團；具4 至10個碳原子之直鏈或分枝之未被取代的烧基基團；4至 10個碳原子之烷基基團，其被羥基、烷氧基、環己基或二 s 丄____________-14- ’本紙張尺度適用中國國表標準（CNS) A4規格（2〗〇X297公楚） 五、發明説明（}2 烷胺基取代；苯基；或苯甲基。 較佳之式！化合物係、2_(7'氯]， 甲基-2-氧-己基）—；[一显吲 丁疋Z基）-3-（5- , 卞林顯1或其藥學上可接a夕趟 類、光學異構物或前趨藥物 予上了接-之鹽 氯-U-辦-2—基）_3 —(5^ = 1化合物係⑴—印― 或其藥學上可接受之鹽類或前基趨2率 明之式!化合物係〜， :基―2—氧己基）+異《料或其光學異構物、藥學土上:Γ 接文之鹽類或前趨藥物。 術語''治療〃包括預防性（如預防法）和緩和性治療或 徒供預防性和緩和性治療之作用。 術語''病患〃意指動物，特別是哺乳動物。較佳病患係 人類。 詞語 '、需要治療之病患、"係具有《可能具有在此所述 病狀之危險的病患。 詞句''藥學可接受之鹽類〃包括藥學可接受之酸加成 鹽和藥學上可接受之陽離子鹽。該詞句 '' 藥學上可接受之陽 離子鹽〃意圖包括，但不限於，諸如鹼金屬鹽（如鈉和鉀）、 鹼土金屬鹽（如鈣和鎂）、鋁鹽、銨鹽之鹽類和具諸如苄星 (Ν，ΝΑ-二曱苯乙二胺）、膽碱、乙二醇胺、乙二胺、葡曱胺 (Ν-曱基葡糖胺）、苯乙苄胺（Ν-苯甲基苯乙胺）、二乙胺、哌 嗪、氣基丁三醇（2-胺基-2-經甲基-1，3-丙二醇）和普魯卡 因（procaine)之有機胺鹽。該詞句 ''藥學上可接受之酸加成 鹽"意圖包括，但不限於，諸如氫氯化物、氫溴化物、硫酸

Sf -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X297公釐） 1302455 A7 B7 五、發明説明（|3 酯、硫酸氫鹽、填酸鹽、填酸氫鹽、填酸二氫鹽、醋酸鹽、 瑞珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲續酸鹽（mesylate)和 P-甲苯石黃酸鹽（tosylate)之鹽類。 本發明化合物之藥學上可接受之酸加成鹽可以由其本 身之化合物，或其任何酯類形成，且包括於藥學化學中時 常使用之藥學上可接受鹽類。例如，可以與無機或有機酸 形成之鹽類，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、包括諸如萘亞 磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸劑之磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、 酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、丁二酸、蟻酸、酞酸、乳酸等 專’隶佳係與鹽酸、檸檬酸、苯甲酸、順丁烯二酸、醋酸 或丙酸。 該鹼性化合物之鹽類可由該化合物與適合的酸形成。 忒鹽類在適當溫度下可以高產率形成，且時常是以將該化 合物從適當酸洗液中分離出來作為製備合成之最後步驟。 該鹽-形成酸係溶於諸域醇、酮❹旨類之適#的有機溶液 或水性溶液中。另-方面’設若所欲的係呈游離驗形式之 化合物時，其可以從驗性的最終清洗步驟中分離出來。用 於製備氫氯化物之較佳技術係在以氯化氫起泡之前，通過 分子筛時將該游離驗溶解於適當溶劑中，並令該溶液徹底 乾餘。將可認知到’以該化合物之非晶型形式投藥係 的0 -熟悉此項技術者將可認知到，本發明之特定化a物 可。含-或多種原子’其可能係呈會引起立 變異構物和構形異構物之特別立體 ” 、互 化孥、互變異構或幾何 -16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂| 本紙張尺度適用中國國表標準（CNs) A4規格（210父297公羞·） 五 1302455 、發明說明（}4 構形。該所有的互變異構物和異構物以 :::本發明中。本一之水合物二 質旦 貝上—或夕種原子已被具有原子量或 &里數與—般天所找収原子量或質量數不同之原子 2代：可併入本發明化合物之同位素的例子包括氯、碳、 二、：、硫、氟和氣之同位素’諸如分別為2η、3η々、 物an、〇、。、…、’、’、呷和九卜本發明之化合 t其前趨藥物和該化合物與該前趨藥物之藥學上可 且包含前述同位素和/或其它原子之其它同 均在本發明之料心本發明之特定同 = 如該等併人有諸如3}{與％之放射活性同位素者可; 二:/或基底組織分佈之分析。氣化，即3H和碳—14, 同位素係特佳的’因其易於製備與偵測。再者，因諸 ^即Η之較重的同位素會產生較高的代謝安定性，所 由八取代可提供特定治療優點，例如增加於活體内 =降低劑量需求’因此在某些情況下係較佳的 位素不之本發明化合物和其前趨藥物，可 或所引述的步驟，且藉由以易於二。 代非同位素標示劑來製備。 门位素^劑來取 該等熟悉此技術者可認知^，具有易 團之生理活性化合物可以藥學可接受醋類形式投Γ:ί; 明化合物可呈在經基基團上形成醋形式來有效地:藥本： - _ 本紙張尺度謝 ^mT^S) Α4» (210X297^) 訂 % •17- 1302455 A7 B7 五、發明説明（ }5 可藉由適當的選擇酯基團來調整化合物作用之速度或期 間。 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 術語 ''前趨藥物〃意指在活體内會被轉換，而產生本發 明化合物之化合物。該轉換可以各種機制發生，諸如透過 在血液中水解。對於前趨藥物之使用的討論係由T. Higuchi and W· Stella，、'前趨藥物作為新穎的輸送系統"，A· c s· Syjmosium Series > Vol. 14 以及 Bioreversihl p Carriers in D_rUg DeSlgJL，由 Edward B· Roche 編輯，American

Pharmaceutical Association 和 Pergamon Press ， 1987 提 供。 例如’設若本發明化合物包含羧酸官能基基團，則 前趨藥物可包含一種因以諸如下列之基團取代該酸基團 之氫原子而形成之酯類：（Cl—CO烷基、（ο—Ci2)烷醯氧基 曱基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基）乙基、具有 5至10個碳原子之1 —甲基-丨―（烷醯氧基）—乙基、具有3 至6個峡原子之烧氧基魏氧曱基、具有4至7個碳原子 之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1 一甲 基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(烧 氧基羰基）胺甲基、具有4至10個碳原子之卜（n-(烧氧 基幾基）胺基）乙基、3-S太基、4-巴豆酸内酯、γ-丁内酉旨 -4-基、二-Ν，N-a!-CO烷胺基（G-C3)烷基（諸如α—二甲基 胺乙基）、氨基甲酸-（Ci-C2)烧基、Ν，Ν-二（C1-C2)烧氨基 甲酸-(Ci - C2)烧基或旅唆基-、0比咯烧基-或嗎琳代（c2—c3) 烷基。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1302455 五、發明説明 相似地，設若本發明之化合物包含醇官能基團，前 趨藥物可因以諸如下列之基團取代該醇基團之氫原子而 形成··（(：!-C6)烷醯氧基甲基、1((Ci-C6)烷醯氧基）乙基、 1-甲基-l-uc!-CO烷醯氧基）乙基、（Cl—C6)烷氧基羰氧曱 基、fKC!-c6)烷氧魏基胺甲基、丁二醯、（Ci—c〇烷醯基、 心胺基（C!-C4)烷醯基、芳醯基或α_胺醯基或^胺醯基 -α-胺醯基，此處各α—胺醯基團個別擇自於自然產生之 L-胺基酸、？（〇)(〇1〇2、_1>(0)(〇(〇1_(：6)烷基）2或糖基（由 移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基基團而產生之自由 基團）。 設若本發明之化合物包含胺官能基團，前趨藥物可 因以諸如下列之基團取代該胺基團中之氫原子而形 成：Rx-羰基、Rx0-羰基、NRxRxl-羰基，其中各^和RXl個 別為（Cl-ClQ)烷基、（G-C7)環烷基、苯甲基或Rx_羰基係 天然的α-胺醯基或天然的α-胺醯基-天然α_胺醯基、 -C(0H)C(0)0Yx，其中Γ係H、（Cl-C6)烷基或苯甲基、 -c(〇r，其中W係（Cl—c〇烷基而γχ1係（Ci—C6)烷基、 敌基（Ci-C6)烧基、胺（Ci-C4)烧基或單—n-或二-N N-(Ci-C6) 烷胺烷基、或（YX2)Yx3，其中γχ2係Η或甲基，而Γ3係單 -Ν-或二-Ν，N-(Ci-C6)烧胺基、嗎琳代、呢咬—1—基或σ比略 嘴-1 -基。 在此使用之術語“有效量，，意指可治療所述病狀之化 合物數量。當然投與本發明化合物之特定劑量係依案例 周遭特定情況而定’例如包括投與的化合物、投藥途徑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •、\叮|

1302455 五、發明説明（}7 和要被治療之病狀的嚴重性。 本I月化a物投與至一標的之劑量的變化相當廣 =且^生之判斷而影響。應注意，當以鹽類形成部分 =有-很大的分子# ’諸如月桂酸酸鹽之鹽類形式投藥 4，則可能需要調整化合物之劑量。 下列劑1係針對平均體重約65公斤至約70公斤之 人晶的。根據-標的之較，熟悉此技藝人士應能輕 :地決定體重落在65 —7〇公斤外面之該標的所需的劑 里。所有在此所述之劑量係游離鹼或酸型式之每天劑 1。對於其它游離或酸形式，諸如鹽或水合物之劑量的 计异，可藉由進行一相對於所涉及之種類之分子量的簡 單比率來達成。 該式I化合物之有效投藥速率之一般範圍從約〇〇1 笔克/天至約20毫克/天。較佳劑量範圍從約〇 〇5毫克/ 天至約5·0毫克/天。更佳範圍從約〇·3毫克/天至約12 笔克/天。當然在實施上，時常是在一天的不同時間點上 分批給予每天的劑量。然而，在任何選定的情況下，投 與之化合物的數量係視諸如特定化合物之強度、該化合 物之溶解度、所使用之配方與投藥方式之要素而定。 下列段洛說明用於非人類動物之示範性配方、劑量 等。本發明化合物之投與可以口服或非口服方式達成， 例如注射。化合物所投與之劑量係使可接受到一有效劑 量之劑量，一般而言，當以口服投與至一動物時，每天 之劑量通常介於約0.01與100毫克/公斤體重間，較佳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可|

1302455 :丨於約0· 1至約50毫克/公斤體重間。方便起見，該藥 劑:藉由飲用水傳送，藉此該劑之治療劑量與每天補充 火0寸起被攝入。該劑可直接計量入飲用水中，較佳成 液心水’谷性之濃縮液（諸如水溶性鹽之水溶液）。方便 起見，亦可將該活性成份直接添加至飼料中，或呈動物 飼料補充物形式，亦被稱m合或濃㈣。於載劑 、中之冶療劑的預混合或濃縮液更常被用於包含該劑於飼 料中。如需要時，適當之載劑係液體或固體諸如水、各 種諸如紫花㈣粉、大豆粉、棉子油粉、亞麻仔油粉、 玉米穗軸粉和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉和諸如一般用 於家禽飼料之礦物質混合物之粗粉。特财效之載劑係 各自的動物飼料本身；即此飼料之小部分。該載劑促進該 活性7質於摻合有預混合之最後的飼料中均一分布。重 要也是4化合⑯需完全地摻入該預混合以及隨後之飼 料中。在此態樣中，該劑可被分散或溶解於適常的油性 載劑中，其諸如大豆油、玉米油、棉子油料，或是於 揮發性有機溶劑中，然後再與該载劑摻合。可以體會到 的是，於濃縮物中之活性物質的比例可能是廣泛變化 的’因為該劑於最終_中的數量可藉由摻合適當比例 之預混物於飼料中來調整，以獲得所欲位準之治療劑。 问強效濃縮物可由飼料製造廒將之與諸如上述之大 豆油粉或其它粉之蛋白質載劑摻合，以產生濃縮的補充 物，其適於直接Μ食動物。於此情況下，可允許該動物 吃光平常的食物。任擇地，該濃縮的補充物可被直接加 -21-

•、可— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、發明說明（j8 五 >本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公爱） 19 1302455 . 五、發明説明 至該飼料中以產生料平衡的、含有治料效位準 。該混合物係以諸如成對筒體摻 口 w之;^準步驟完全摻合，以確保均一性。 假如該補充物被用作為該飼料之頂肥，其同樣可 助確保該活性物質遍及該經塗敷的飼料之頂部之f ^ 性。 σ之均一 貼片配方可藉由分散該活性化合物於諸如花生油、 麻油、玉米油等之藥學上可接受之油中來製備。λ / f有效量式1化合物之丸劑可藉由將式1化合物與 諸如奴蠟、棕櫚蠟等之稀釋劑混合來製備，且可加入諸 如硬脂酸鎂或鈣之潤滑劑來改善製丸過程。 " 可認知到的S，可對-動物體投與超過-顆丸劑來 達致所欲的劑量位準。再者，已發現，為維持動物體内 之！性劑在一適當的位準’亦可在該動物之治療期間定 期肷入植入物。 •配方之方法係此技藝中所熟悉者，且揭示於如 中，Alph〇nsoR Genar〇 Mack 出版公司，East〇n，pa•，第 19版（1 995)。 ， 經 …本發明中使用之藥學組成物可呈無菌、非-致熱性液 態溶液或懸浮液、經塗覆的膠囊、栓劑、凍乾粉末 皮貼片或其它習知形式之形式。 膠囊之製備係藉由將該化合物與一適當的稀釋劑 合，並將適量之混合物充填於膠囊中。慣用之稀釋劑包 括諸如許多不同種類的殿粉之惰性粉末狀基質、粉末狀 -22- 1302455 A7 B7 五、發明説明（J〇 纖維素，特別是結晶性與微晶性纖維素、諸如果糖、甘 露醇和蔗糖之糖類、穀類澱粉和類似的可食用性粉末。 片劑之製備係藉由直接壓縮濕顆粒或乾顆粒。其等 配方通常併有稀釋劑、黏著劑、潤滑劑和崩散劑以及該 化合物。典型的稀釋劑包括，如各種類型之澱粉、乳糖、 甘露糖、陶土、磷酸鈣或硫酸鈣、諸如氣化鈉之無機鹽 以及粉末狀糖類。亦可使用粉末狀纖維素衍生物。典型 的片劑黏著劑係諸如澱粉'明膠之基質以及諸如乳糖、 果糖、葡萄糖等之糖類。天然與合成之膠類亦為合宜的， 包含金合歡膠、藻酸酯、曱基纖維素、聚乙烯咄咯烷以 及類似物。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟亦可作為黏著劑。 片劑配方中，潤滑劑在預防片劑和沖壓器黏在模具 上係必須的。該潤滑劑係選自諸如滑石粉、硬脂酸鎂和 鈣、硬脂酸以及氫化的蔬菜油之油滑性固體。 片劑朋散劑係當片劑濕潤時，會促進片劑崩散以釋 出化合物之基質。該等包括澱粉、黏土、纖維素、藻膠 和橡膠，更特別的是例如玉米和馬鈴薯澱粉、曱基纖維 素、洋菜凍、皂土、木纖維素、粉末狀天然海綿體、陽 離子交換樹脂、藻酸、瓜爾豆膠、柑桔漿和羧曱基纖維 素以及月桂基硫酸鈉亦可使用。 片劑通常會以作為香料和密封劑之糖或以膜_形成 保護劑包覆，以修飾該片劑之溶解性。該化合物亦可被 配方成此技藝中已為大家接受之可嚼片劑，其係藉由於 該配方中使用大量諸如甘露糖，嘗起來很受觀迎之基質。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準A4規格（210X297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .、可| 1302455 五、發明説明（ 田奴以检劑形式投與化合物時，可以使用典型之基 質:,可：油係傳統的栓劑基質，其可藉由添加蠟來改質 以稱微提高聽點。水可混溶之栓劑基質，特別是包含 各種分子量之聚乙二醇亦係廣為使用者。 4化合物之作用可藉由適當的配方而被延遲或延 長。例如，可製備呈緩溶性丸劑之化合物且將其併入片 劑和膠囊中。該技術包括製造各種溶解速度之丸劑且將 該等丸劑之混合充填膠囊。可以一會阻止溶解一預定時 間之薄膜塗覆片劑或膠囊。局部配方可被設計成產生延 遲和/或延長經皮吸收之化合物。甚至，非口服配方可藉 由/谷解或懸浮该化合物於油或乳化的載劑中而被製成長 效型配方，該配方容許其慢慢擴散於血清中。 本發明亦提供用於治療強迫觀念及強迫行為的病 症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病 症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、 與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心 理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之套組。 該套組包含：A)包含式I化合物或其藥學上可接受 之鹽類、光學異構物或前趨藥物之藥學組成物；以及B) 用法說明，其說明使用該藥學組成物來治療強迫觀念及 強迫行為的病症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、 社父焦慮病症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前 之不安病症、與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適 應性病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公爱） -24- ------------------------Ψ:: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^τ· i3 五、發明説明 量形式(片劑、膠囊以及類:物)。二包二學單-劑 張相對較硬的材料薄板 反…般係由- 所構成。在包敦過程中，二/:透明的塑膠材料薄層 處具有欲被包裝之單獨片劑:膠形成。該凹 rr欲被包裝之數個二:=:= 者’ °亥片劑或膠囊相應地被製於該等凹處，且咳 相對較硬㈣料薄板對著與形成凹處之方向相反之那： 膠缚層處密封。於是，該片劑和膠囊如所欲地被 早獨进封或共同的密封在塑膠薄層與薄片間之凹處中。 較佳地，該薄板的強度係可以用手施加壓力於凹處，藉 :在薄板上該凹處位置形成一開口，而將片劑與朦囊‘ 罩板包裝移除之強度。片劑與膠囊可經由該開口而被移 提供一書面記憶辅助物係所欲的，該 物是-種包含供醫生、藥師或個體之資訊和 式，如在片冑或膠囊旁之數字形心藉此該數字對應療 程中特定要服用之片劑或膠囊之天數，或者是如含有相 同類型資訊之卡片。該記憶辅助物之另—例子為印刷在 卡片上之日曆，如下列“第一個星期、星期一、星期二·· 等…”“第二個星期、星期一、星期二…，，等等。其它各種 記憶辅助物係非常顯而易見的。“每天劑量，，可以是在一 天中要被服用之單一片劑或膠囊或許多片劑或膠囊。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準 (CNS) A4規格（210X297公釐） 1302455 A7 ------— B7 五、發明説明（--— 套組之另一特定具體例係設計成一次分配每天劑量 之刀配裔。較佳地，該分配器可設置一記憶輔助器，以 便進步促進配合療程。此記憶辅助器之例子為機械計 數為，其指不已被施行之每天劑量的數目。此記憶輔助 的之另一例子為一連結液晶讀出裝置或可聽見之提醒訊 號之電池驅動微晶片記憶體，其顯示最後一次服用的每 日劑量和/或提醒何時服用下次的劑量。 本發明之套組、方法和組成物，除了式I化合物或 其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥物外，亦 可包括一或多種可用於治療強迫觀念及強迫行為的病 症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、 身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學 狀況相關之焦慮，特別是與阿兹罕默疾病相關之焦慮、具焦 慮心境之適應性病症、心、理溫喪、特定恐慌症或纖維肌痛之 額外的藥學活性化合物。較佳地，若干額外的化合物係 GABAA受體配位子或其它可用於治療強迫觀念及強迫行為 的病症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病 症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與 醫學狀況相關之焦慮，特別是與阿茲罕默疾病相關之焦慮、 具焦慮心境之適應性病症H沮喪、特定恐慌症或纖維肌 痛之化合物。此外，該式I化合物或其藥學上可接受之鹽 類、光學異構物或前趨物可與一或多種額外的式丨化合物或 其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨物合併使用。該 式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨物 _________-27- . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） '' -

1302455 A7 ___B7_ 五、發明説明（七 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦可與用於治療憂鬱症、焦慮、恐慌發作、呃逆、注意力 缺乏病症、躁鬱症、間歇性爆發病症、諸如厭食和暴食 症之飲食病症、邊緣性格異常或帕金森氏症之化合物合 併使用。該式I化合物亦可與其它可用作食慾抑制劑、 幫助戒煙、治療諸如酒精戒斷作用之物質方面的戒斷作 用以及治療錐體外症狀之化合物合併使用。 任一種GABA同效劑於本發明之方法、組成物和套組 中可用作為額外的化合物。GABA同效劑之活性可很容易 地由熟悉此藝者所熟知之方法測定，其包括於janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982), Loscher, W. , Biochem. Pharmacol., 31，837-842，（1982)和/或 Phillips,N，et al·，Biochem· Pharmacol.，31，2257-2261 中所揭示之步驟。 可由習知步驟製成之較佳的GABA同效劑包括：蠅簟 醇、氟柳雙胺、立汝唾（r i 1 uzo le)、氯苯氨丁酸、加巴 佩汀（gabapentin)(Neuronitn®)、維加巴春 (vigabatrin)、丙戊酸、替阿加賓（tiagabine) (Gabitril⑧）、拉默春晉（lamotrigine)(Lamictal®)、 佩加巴林（pregabal in)、苯妥英（Di lantin®)、氨甲醯氮 箪（Tegretol⑧）、托派諾美（topiramate)(Topamax®)或 N- {[ 3- It -4-(2 -丙胺基乙氧基）]苯基} -4-氧-4, 5, 6, 7-四氫-ΙΗ-口引哚-3-魏醯胺（carboxamide)或該等GABA同效 劑之光學異構物、前趨藥物或藥學上可接受之鹽類。其 它可用於本發明之方法、套組和組成物之GABA同效劑包 …1---__ "❾’本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1302455 ' A7 --- 67_ 五、發明説明（鉍 括該等揭露於W0 01/14337者，其為對α2和/或α3次單 元具有高親和力之GABAA受體的選擇性配位子。 --,,------K--— — — — —--— I — I I !, f請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 可用於治療憂鬱症且可與本發明之方法、組成物與 套組中之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異 構物或前趨藥物合併使用之化合物包括選擇性血清素再 攝入抑制劑（SSR1)，諸如西他羅普任（cital〇pram) (Celexa®)、帕羅西汀（pax：n⑧）、氟西汀（Pr〇zac⑧）和_ 酸絲妥林（Zoloft®)、氟佛塞明（Luvox⑧）；三環化合物， 諸如阿米替林（ami triptyl ine)(Elvani 1⑧）、佩吩嗪和阿 米替林（Etrafon®)、丙味嗓（T〇frani 1⑧）、甲氨二氮革 和阿米替林（Limbitrol®)、去甲丙咪嗪（Norpramin®)、 多慮平（Sinequan⑧）、三甲丙咪嗪（Surmontil®)和丙氨 環庚烯（Vivactil®);單胺氧化酶抑制劑，諸如苯乙月井 (Nardil⑧）和氯氮箪二鉀（Parnate®);和其它可用於治 療憂鬱症之化合物，諸如曼拉發辛 (venlafaxine)(Ef fexor®)、米爾塔傑平（mirtazapine) (Remeron®)、财發若洞（nefazodone)(Serzone⑧）和丁氨 苯丙_ (Wei lbutrin⑧）。一較佳的組合係帕各克隆和鹽酸 絲妥林。 可用於治療焦慮且可與本發明之方法、組成物與套 組中之式I化合物或其藥學上接受之鹽類、光學異構物 或前趨藥物合併使用之化合物包括苯並二氮雜萆，諸如 氯羥二氮革（Ativan⑧）、甲氨二氮箪（Librium⑧）、甲氨 二氮箪和阿米替林（Limbitrol®)、氯氮箪 -29- 轉4本紙張尺度適用中國國家標準（⑶幻M規格（210X297公爱） 1302455· A7 _ B7_

五、發明説明（V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Tranxene⑧）、苯甲二氮革（Valium⑧）和三唑安定 (Xanax⑧）。其它可合併使用之抗焦慮劑包括羥嗪 (Atarax⑧）、巴斯派隆（buspirone)(BuSpar⑧）、曼拉發 辛（Ef fexor⑧）、甲基苯巴比妥（Mebaral®)、Mi 1 town®、 帕羅西汀（Paxi 1®)、多慮平（Sinequan®)、佩吩嘻和阿 米替林（Triavi 1⑧）、氯硝安定（klonopin⑧）、歐傑安定 (ozazepam)(Serax®)*M.(Vistaril®)。 可用於治療恐慌發作且可與本發明之方法、組成物 與套組中之式I化合物或其藥學上接受之鹽類、光學異 構物或前趨藥物合併使用之化合物包括氣确安定 (Klonopin⑧）、帕羅西 '汀（Paxi 1®)、三 σ坐安定（Xanax®) 和鹽酸絲妥林（Zo 1 〇f t®)。 式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物 或前趨物之較佳組合包括帕各克隆，包括與加巴佩汀、 佩加巴林、苯妥英、絲塔林（sertaline)、苯乙肼、經嘻 和多慮平之組合。亦可能投與式I化合物或其藥學上可 接受之鹽類、光學異構物或前趨物與諸如多納佩吉爾 (donepezi 1)、9-氨基四氫吖唆和西里克西伯（celecoxib) 之組合。該式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學 異構物或前趨物與鹽酸多納佩吉爾或鹽酸9-氨基四氫吖 啶之組合係特別用於治療與阿茲罕默症相關之焦慮。式I 化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨物 與選擇性C0X-2抑制劑之組合較佳用於治療纖維肌痛。 該式I化合物亦可與其它用於治療精神分裂症之化 -30- Γ* — 丨丨_ || ' ' ' ....... " ' ............... 」本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 13024554 4 A7 ____B7 五、發明説明（邦 合物合併使用，諸如吉伯拉西洞（ziprasid〇neXGe〇d〇n@) 或沃闌傑平（〇1&112301_116)(270『6又3@)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該式I化合物亦可與其它用於治療勃起功能不良之 化合物合併使用，諸如西爾丹那菲擰檬酸鹽（sildenafil citrate)(ViagiV)或其它PDE5配位子。該式I化合物亦 可與IC351(CialisTM)或法丹那菲（vardenafil)合併使 用。 本發明之化合物亦可與諸如萊斯皮瑞洞 (risperidone)(Risperdal®)之抗精神病藥合併使用。 該式I化合物亦可與用於幫助戒煙之化合物合併使 用，諸如丁氨苯丙酮（Zyban@)、6, 10-曱烷-6H-咄嗔 [2, 3-h] [3]班傑平（benzapine)、7, 8, 9, 10-四氫-(CAS 登 吕己说249296)或其樂學上可接受之鹽類或前趨藥物，或諸 如 Nicorrette®.皮糖、Nicotrol® 吸入器或 Nicotrol® 貼片之尼古丁傳送系統。 該式I化合物亦可與非腎上腺素再攝入抑制劑合 併使用，諸如瑞巴塞汀（reboxetine)、苯並二氮雜革或 NK1拮抗劑。 該式I化合物亦可與用於治療特定恐懼之化合物合 併使用，諸如氯羥二氮革（Ativan®)、巴斯派隆 (BuSpar@)、美巴漠酸鹽（mepabromate)(Equanil@* (Miltown@)、萘氧丙醇胺（Inderal®)、氯硝安定 (Klonopin®)、甲氨二氮箪（Librium®)、氟佛塞明 (Luvox@)、帕羅西汀（Paxi 1®)、去曱羥基安定（serax@)、 -31- f ^ - 1 1 ---- ^"本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1302455· A7 B7 五、發明説明 一納氣氮革（Tranxene@)、苯甲二氮萆（Val ium@)、鹽酸米 達若蘭（midazolam)(Versed®)或三唑安定（Xanax@)。 上述商業化產品可以是活性化合物之特定鹽類或前 趨藥學。例如，2〇1〇丨俨係活性化合物絲妥林之鹽酸鹽。 所欲的是本發明包含活性化合物之鹽類和前趨藥物。因 此’菖使用商品名絲妥林或商品名Zo 1 〇f t@時，意指盆活 性化合物或其藥學上可接受之鹽類或前趨藥學。 亦指出，帕各克隆可與2-(7-氯-1，8—口奈σ定一2 — 基）-3-（5-曱基-5-羥基-2-氧己基）-卜異吲哚啉_或其 光學異構物、藥學上可接受之鹽類或前趨藥物合併使用。 就本發明之方法、組成物與套組之組合態樣而士 該式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光學異構物或 前趨藥學以及任何額外的化合物可以相同劑型或分開$ 劑型投藥。該等劑型可以是相同的（如均為片劑 的。同樣地，該等化合物可同時投藥或不同時間投^ 所有的變化均欲包括於本發明方法與套組内。 又’、 於此所引述之專利與專利申請案均在此併入本案以 參考。 的異 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS) Α4規格（2】〇Χ297公嫠） -32- 為

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、一^1丨 p02455 修正日期：97年 第 091!—A號

申請曰期 9/' 4-1 21 〜^Ti 案 號 類 別 ( ΓΚΐίγ^ 以」1 么* 进1 rtr ·1τ Η!· Ιέ 二二 \ J \ B 0H ~~ ΙβΙ專利説明書 -、基名稱 中文 用以治療強迫觀念及強迫行為的病症之藥學組成物 英文 An2o^TTEUTlCAL COMPOSITION FOR TREATING ' bbIVE-C〇MPULSIVE DISORDER 一 發明 一、— 姓名 國籍 尤盡 1暑M_ 卡拉萊 Cathryn Montgomery CLARY 规*B·凡貞克 Jeroen Bernard VAN BEEK ra n 艾斯 M Perry Steven EISMAN ⑶变，杜尼凡 Sean David DONEVAN ⑵盎法-。.潘尼 Atul chandra PANDE ⑶警飢佛希 Richard James KAVOUSSI ⑺馬柳夫Ly〇u-Fu MA ⑴⑶(5X6)⑺美國 USA (2)荷蘭THE NETHERLANDS (4)加拿大 CANADA an 住、居所 (1)(2)(3)美國紐約州紐約市•東第42街235號 235 EAST 42ND STREET, NEW YORK, NY 10017,USA ⑷⑹⑺美國密西根州安亞伯•普理摩希路2800號 2800 PLYMOUTH ROAD, ANN ARBOR, MI 48105, USA (5)美國康乃狄克州新倫敦•皮昆特街50號 50 PEQUOT AVENUE, NEW LONDON, CN 06320, USA 姓 名 (名稱） 英德維伍斯製藥股份有限公司 工NDEVUS PHARMACEUTICALS , INC. » - 國 籍 美國USA 三、申讀人 住、居所 (事務所） 美國麻州雷辛頓·海登街"號 9 9 Hayden Avenue, Lexington, ΜΑ 02421, U.S.A. 代表人 姓 名 巴特勒馬克s· BUTLER, MARK SMITH : 訂 裝 五、發明說明(1) 本發明之背景 本發明提供一種治療強迫觀念及強迫行為的病症、急 性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身體化 病症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學狀況相 關之焦慮，特別是與阿茲罕默疾病相關之焦慮、具焦慮心境 之適應性病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之方法、 套組與組成物。本發明亦提供包含式丨化合物或其藥學上可 接父之鹽類、光學異構物或前趨藥物以及一用於治療強迫觀 念及強迫行為的病症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病 症、社父焦慮病症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前 之不女病症、與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性 病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之額外化合物之組 成物、方法與套組。 發明背景 化合物（ + )-2-(7-氯-1，8 - 口奈咬-2-基）-3-(5-甲基 -2-氧-己基）-1-異吲哚啉酮，亦稱帕各克隆（pag〇cl〇ne) 係GABAQ胺丁酸）受體配位子，其目前正進行用於治療一 般的焦慮病症和恐慌病症之人類臨床研究評估。 化合物2-（7-氯-1，8-口奈°定-2-基）-3-(5-甲基-5-經 基-2-氧己基）-1-異吲哚啉酮係帕各克隆（pag〇cl〇ne)之 經代謝物，其顯示出GABA活性，且其可用於治療一般的 焦慮病症和恐慌病症。此化合物與其製備方法和各鏡像 異構物之製備方法已被揭示於美國第5，4 9 4，915號專利 案中。 五、發明說明(2) 於1990年1〇月2日領證之美國第4, 96〇, 779號專 利案係有關切衍生物和包難各克隆（pagQGl()ne)之 吡咯衍生物之組成物，以及有關產生抗焦慮、安眠、抗 驚厥、抗癲癇或肌肉鬆弛治療作用之方法，其包含投與 ϋ比洛衍生物。 本發明係針對吡咯衍生物，且特別是帕各克隆 (pagoclone)或帕各克隆（pag〇cl〇ne)之羥代謝物，2 —(7 — 氯-1，8-口奈啶-2-基）-3-（5_甲基—5-羥基一2-氧己基）—；[— 異吲哚啉酮用於治療強迫觀念及強迫行為的病症、急性壓 迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身體化病症、 特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學狀況相關之焦 慮、具焦慮心境之適應性病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖 維肌痛之用途。 GABA係作用於GABA受體之神經傳導物。GABA受體 之兩種主要類型鑑定為GABAA與GABAB。GABAA係GABA— 閘控的氣離子管道，而GABAB係G__蛋白偶合受體。本發 明主要係關於作用於GABAA受體上之化合物。 發明簡介 本發明提供治療強迫觀念及強迫行為的病症、急性壓 迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交焦慮病症、身體化病 症、特定社交恐懼症、行經前之不安病症、與醫學狀況相 關之焦慮、具焦慮心境之適應性病症、心理沮喪、特定恐 慌症或纖維肌痛之方法，該方法包含投與需要治療之病患 一藥學有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、光 案說明書修正頁

五 、發明說明(22) 於較佳套組中，該化合物係（ + )-2-(7-氣-1，8-時啶-2- 基）-3-(5-甲基-2-氧-己基）-1_異吲哚啉酮或其藥學上 可接受之鹽類或前趨藥物，或2-(7-氣-1，8-α奈啶 基）-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧己基）-1 —異吲哚啉酮或其 藥學上可接受之鹽類、光學異構物或前趨藥物。 本發明亦提供包含一藥學組成物之套組，該藥學組 成物包含一式I化合物或其光學異構物、藥學上可接受 之鹽類或前趨藥物，以及一用於治療強迫觀念及強迫行 為的病症、急性壓迫性病症、創傷後壓迫性病症、社交 焦慮病症、身體化病症、特定社交恐懼症、行經前之不 安病症、與醫學狀況相關之焦慮、具焦慮心境之適應性 病症、心理沮喪、特定恐慌症或纖維肌痛之額外的化合 物。 本申請案所使用之“套組，，包括—個容器供用於容納 該藥學組成物，且亦可包含諸如分開的瓶子或分開的紹 鉑包裝之分開的容器。該容器可呈任何此技藝中慣用且 以藥學上可接受㈣製叙形狀或形式。例如，紙或硬 紙盒、玻璃或塑谬瓶或廣口瓶、再封袋（例如將可改裝之 片』置於不同的合器中保存）或具個別劑量之罩板包參 供用於依治療療程壓出該包裝。所使用之容ϋ可取決於' 所涉及的確切劑量形式，例 1J女I用的硬紙盒一般不能用 於容納液態懸浮液。於單一勹 y早包裝中同時使用超過一種衮 器來銷售單一劑量形+在-r > 工，、可仃的。例如，片劑可納置於 瓿中，其可再納置於盒中。 25

Claims (1)

1302455 Ψ S ,21六、申請專利範圍 第091108876號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：97年5月 1· 一種用以治療強迫觀念及強迫行為的病症 (obsessive-compulsive disorder)之藥學組成物，其包含 2_(7_氯-1，8_嘹啶-2-基）-3-(5-甲基-2-氧-己基）-1-異吲哚啉 酮或2-(7-氯-1，8-。奈啶-2-基）-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧己 基卜卜異12引嗓琳_或其藥學上可接受之鹽類。2·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該化合物係 (+)-2-(7-氣-1，8-嘹啶-2-基）-3-(5-甲基-2-氧-己基）小異吲 哚琳酮或其藥學上可接受之鹽類。 3 .如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其更包含另一用 以治療強迫觀念及強迫行為的病症之化合物，且該化合物 係γ胺丁酸（GABA)同效劑。 -33-