CN1384104A - 使用吡咯衍生物的方法、试剂盒和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供利用式I化合物,或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的方法和试剂盒。本发明还提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物和另外一种可用于治疗上述疾患的化合物的组合物。
Description
发明领域
本发明提供用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、特别是与阿尔茨海默氏病有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的方法、试剂盒和组合物。本发明还提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物和另外一种化合物的组合物、方法和试剂盒，该另外的化合物可用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛。
发明背景
化合物(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮也称pagoclone，是一种GABA(γ氨基丁酸)受体配体，目前在人临床研究中被评价为可用于治疗泛化性焦虑症和恐慌症。
化合物2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮是pagoclone的羟基代谢产物，它显示GABA活性，能够用于治疗泛化性焦虑症和恐慌症。这种化合物已被公开，美国专利No.5,494,915指出了它的制备和每种对映体的制备。
发布于1990年10月2日的美国专利No.4,960,779涉及吡咯衍生物和包含吡咯衍生物的组合物，包括pagoclone，还涉及产生抗焦虑、催眠、抗惊厥、抗癫痫或肌肉松弛治疗效果的方法，包含将吡咯衍生物给药。
本发明涉及吡咯衍生物、具体是pagoclone或pagoclone的羟基代谢产物2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮的用途，用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛。
GABA是作用于GABA受体的神经递质。已经鉴别出两种主要类型的GABA受体GABAA和GABAB。GABAA是受GABA门控的氯离子通道，而GABAB是与G-蛋白偶联的受体。本发明主要与作用于GABAA受体的化合物有关。
发明概述
本发明提供治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的方法，该方法包含在必要时对患者给以治疗学上有效量的式I化合物
或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，其中A与吡咯环构成异二氢吲哚环系；Het是二氮杂萘基原子团，它是未取代的或者被卤素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子团取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子团；R是含有3至10个碳原子的直链或支链烯基原子团；4至10个碳原子的直链或支链未取代的烷基原子团；被羟基、烷氧基、环己基或二烷基氨基取代的4至10个碳原子的烷基原子团；苯基；或苄基。
在该方法的一种优选实施方式中，该化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物。
在该方法的另一种优选实施方式中，该化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐或前体药物。
在该方法的另外一种优选实施方式中，该化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其旋光异构体、药学上可接受的盐或前体药物。
在该方法的另一种实施方式中，除了式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物以外，还将另外一种可用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的化合物对患者给药。
本发明还提供了试剂盒，用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛，该试剂盒包含：A. 药物组合物，包含式I化合物
或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，其中A与吡咯环构成异二氢吲哚环系；Het是二氮杂萘基原子团，它是未取代的或者被卤素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子团取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子团；R是含有3至10个碳原子的直链或支链烯基原子团；4至10个碳原子的直链或支链未取代的烷基原子团；被羟基、烷氧基、环己基或二烷基氨基取代的4至10个碳原子的烷基原子团；苯基；或苄基；和B. 关于将包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物的药物组合物对有此需要的患者给药的说明书，用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛。
本发明还提供药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，以及另外一种能够用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的化合物。
在药物组合物的优选实施方式中，式I化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐或前体药物。
在药物组合物的另一种优选实施方式中，另外的化合物是选择性血清素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂或抗焦虑剂。
发明的详细说明
本发明提供治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的方法，该方法包含对有此需要的患者给以治疗学上有效量的一种化合物，该化合物是GABAA配体。优选地，该化合物是GABAA激动剂，更优选为GABAA部分激动剂。最优选地，该化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，其中A与吡咯环构成异二氢吲哚环系；Het是二氮杂萘基原子团，它是未取代的或者被卤素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子团取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子团；R是含有3至10个碳原子的直链或支链烯基原子团；4至10个碳原子的直链或支链未取代的烷基原子团；被羟基、烷氧基、环己基或二烷基氨基取代的4至10个碳原子的烷基原子团；苯基；或苄基。
式I化合物还能够用于治疗抑郁、焦虑、恐慌发作、呃逆、注意涣散症、双极性精神障碍、间歇性暴发性精神障碍、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、边界人格障碍或帕金森氏病。式I化合物还可用作食欲抑制剂、用于辅助戒烟、用于治疗物质戒断(例如酒精戒断)和用于治疗锥体外症状。
在优选的实施方式中，式I化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮。在另一种优选的实施方式中，式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代-5-己烯-1-基)-异吲哚满酮或旋光异构体、药学上可接受的盐、前体药物或前体药物的盐。在另一种优选的实施方式中，式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或旋光异构体、药学上可接受的盐、前体药物或前体药物的盐。
本发明还提供了包含药物组合物和说明书的试剂盒，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，该试剂盒用于将药物组合物对有此需要的患者给药，治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛。
本发明在另一方面提供药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，以及另外一种或多种可用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的化合物。
本发明进一步提供药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物和一种或多种可用于治疗抑郁、焦虑、恐慌发作、呃逆、注意涣散症、双极性精神障碍、间歇性暴发性精神障碍、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、边界人格障碍和帕金森氏病的化合物。式I化合物还能够与其他可用作食欲抑制剂、用于辅助戒烟、用于治疗物质戒断(例如酒精戒断)和用于治疗锥体外症状的化合物结合使用。
本发明在另一方面提供包含药物组合物的试剂盒，该药物组合物包含式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐或前体药物和另外可用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的化合物。
强迫观念与行为障碍是以复发的、多余的、侵入性观念、想象或冲动为特征的，强烈要求做某事以弱化由这些观念、想象或冲动导致的不适。目前的治疗包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。氯米帕明和其他三环抗抑郁剂也已得到应用。
创伤后精神紧张性障碍发生在患者重新体验已经发生的创伤事件之时，这种重新体验导致强烈的恐惧、无助、惊恐，导致回避与创伤有关的刺激。目前关于创伤后精神紧张性障碍的治疗包括抗抑郁剂，例如SSRI或单胺氧化酶抑制剂，或抗焦虑剂。
社会焦虑症也称社会恐怖，是以由社会处境或行为类处境所致焦虑为特征的。社会焦虑症患者普遍在社会处境中感到不安，可能回避社会处境以减少有关的焦虑。
躯体症状化障碍是一种严重的慢性精神病学障碍，是以临床上显著的多种复发性主诉为特征的，包括疼痛或胃肠、性或神经病学症状，不能由身体障碍来解释。
特定性社会恐怖是患者回避特定性社会处境的病症。这种病与社会焦虑症形成反差，因为患者的焦虑可归因于特定的社会或行为类处境，而不是普遍的社会或行为类处境。例如，患者可能对公开讲话感到非特性地焦虑。
经前期烦躁不安症是以严重的情绪摆动和身体症状为特征的，干扰日常生活，包括干扰与朋友和家庭的关系。通常，症状出现在月经开始前约一周，结束于月经开始后约数天。经前期烦躁不安症可以包括一组症状，例如易怒、沮丧情绪、焦虑、睡眠紊乱、注意力集中困难、突发愤怒、乳房触痛或发肿。经前期烦躁不安症的治疗包括SSRI的使用。
与医学疾患有关的焦虑是临床上显著的被判断为由医学疾患引起的焦虑。能够导致焦虑的医学疾患实例是阿尔茨海默氏病。其他导致焦虑的医学疾患实例包括AIDS/HIV和癌症。
伴有焦虑情绪的适应性障碍是焦虑的一种类型，不象创伤后精神紧张性障碍是由极度刺激所致，它是由不太极度的刺激所致。情绪或行为症状通常响应于可辨别的心理社会紧张刺激而产生。
精神抑郁症(dysthymia)已知也叫精神抑郁症(dysthymicdisorder)，是抑郁的一种形式，通常开始于儿童或青春期。患者可以在长时间阶段内有轻微的抑郁，在此期间也会呈现更严重的抑郁。精神抑郁症患者可能是习惯性忧郁、悲观、缺乏幽默感或无趣的。患者还可能是消极、冷漠、内向、怀疑、苛刻或抱怨的，可以是律己严格、自责、自我贬损和专注于不适当的、失败的或负面事件。SSRI是可取的治疗，但是三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂也已用于治疗精神抑郁症。
特定性恐怖是对特定空间、事物或处境的过分或不合理的恐惧，没有明显的理由，例如惧怕血液、人群、狗、蛇、高度、骑乘的公共运输、开车、飞行、雷暴雨、水等。通常，成年患者认识到这种恐惧是过分的或不合理的，但是儿童可能认识不到这点。
纤维肌痛是一组非关节性障碍，以肌肉、肌腱植入部位和邻近软组织结构的疼痛、触痛和强直为特征。包含纤维肌痛的障碍包括肌筋膜疼痛综合征、纤维组织炎和纤维肌炎。纤维肌痛已经用三环抗抑郁剂、非甾族消炎药(NSAID)和SSRI治疗。
上述障碍和疾病是本领域技术人员熟知的。这些疾病的诊断方法和说明可以在Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders(精神障碍诊断和统计手册)，第四版，美国精神病学会，Washington，D.C.，1994中找到。
本发明方法、试剂盒和组合物所优选的化合物包括式I化合物
或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，其中A与吡咯环构成异二氢吲哚环系；Het是二氮杂萘基原子团，它是未取代的或者被卤素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子团；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子团；R是含有3至10个碳原子的直链或支链烯基原子团；4至10个碳原子的直链或支链未取代的烷基原子团；被羟基、烷氧基、环己基或二烷基氨基取代的4至10个碳原子的烷基原子团；苯基；或苄基。
优选的式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物。更优选的式I化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐或前体药物。可以用在本发明中的另一种式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其旋光异构体、药学上可接受的盐或前体药物。
动词和名词“治疗”包括预防(例如防止)和减轻性治疗或提供预防或减轻性治疗的行为。
术语“患者”表示动物，特别是哺乳动物。优选的患者是人。
措辞“有此需要的患者”表示患者具有或面临患上本文所述疾病的危险。
“药学上可接受的盐”这一表达方式既包括药学上可接受的酸加成盐，也包括药学上可接受的阳离子盐。“药学上可接受的阳离子盐”这一表达方式打算包括但不限于这样的盐，例如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如钙和镁)、铝盐、铵盐和与有机胺所形成的盐，有机胺例如苯乍生(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。“药学上可接受的酸加成盐”这一表达方式打算包括但不限于这样的盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。
本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从化合物本身或其任意的酯生成，包括经常用在药物化学中的药学上可接受的盐。例如，盐可以是与无机或有机酸生成的，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磺酸(包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、邻苯二甲酸、乳酸等，最优选为氢氯酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、乙酸或丙酸。
碱性化合物通过与适合的酸反应可以生成盐。盐通常是在适度温度下生成的，收率高，经常是这样制备的，作为合成的最后一步，从适合的酸性洗液中分离化合物。将成盐的酸溶于适当的有机溶剂，或含水有机溶剂，例如醇、酮或酯。另一方面，如果需要化合物的游离碱形式，可以从最后一步碱性洗涤中分离之。优选用于制备氢氯化物的工艺是将游离碱溶于适合的溶剂，充分干燥该溶液，例如经过分子筛，然后向其中通入氯化氢气体。将化合物的无定型形式给药也被公认是可能的。
本领域普通技术人员将认识到，某些本发明化合物将含有一个或多个可以处于特定立体化学、互变异构或几何异构构型的原子，形成立体异构体、互变体和构型异构体。所有这样的互变体和异构体及其混合物都包括在本发明中。还包括本发明化合物的水合物和溶剂化物。
本发明还包括同位素标记的化合物，若非一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所代替，它们在结构上等同于上文所公开的那些。可以结合在本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物与所述前体药物的药学上可接受的盐均属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如其中结合有放射性同位素、例如3H和14C的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H、和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高而能够赋予某些治疗上的优点，例如体内半衰期延长或所需剂量减少，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物及其前体药物一般可以这样制备，进行已知的或引用的操作，并且用易于得到的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂。
本领域普通技术人员将认可的是，具有易受影响的羟基的生理活性化合物可以以药学上可接受的酯的形式给药。本发明化合物可以以在羟基上所生成的酯而有效给药。有可能通过酯基的适当选择来调整化合物的作用速率或持续时间。
术语“前体药物”表示体内转化为本发明化合物的化合物。转化作用可以通过各种机理而发生，例如在血液中水解。下列文献提供了使用前体药物的讨论：T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”(前体药物：新颖的释放系统)A.C.S.SymposiumSeries Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明化合物含有羧酸官能团，那么前体药物可以包含酸基氢原子被诸如下列基团代替所生成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二-(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、或哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代-(C2-C3)烷基。
同样，如果本发明化合物包含醇官能团，那么前体药物可以是醇基氢原子被诸如下列基团代替所生成的：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基、或α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去半缩醛形式碳水化合物的羟基所得原子团)。
如果本发明化合物包含胺官能团，那么前体药物可以是胺基氢原子被诸如下列基团代替所生成的：RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX，-羰基(其中RX和RX，各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者RX-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基，YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)或-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基，YX3是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本文所用术语“有效量”表示化合物能够治疗所述疾病的量。按照本发明给药的化合物的具体剂量当然将取决于与病情有关的特定条件，例如包括所给药的化合物、给药途径和所治疗疾病的严重性。
本发明化合物对患者给药的剂量可在相当宽的范围内变化，这由主治医师来判定。应当注意，当以盐的形式给药时，例如月桂酸盐，调整化合物的剂量可能是必要的，因为其成盐部分具有一定的分子量。
下列剂量是关于体重约65kg至约70kg的普通人患者的。本领域技术人员基于患者的病史，将容易能够确定体重在65kg至70kg范围以外的患者所需剂量。本文所述所有剂量都是游离碱或酸形式的每日剂量。通过简单的相对于所涉及种类分子量的比例换算，容易完成游离碱或酸形式的其他形式、例如盐或水合物的剂量计算。
式I化合物有效给药速率的一般范围从约0.01mg/天至约20mg/天。优选的剂量范围从约0.05mg/天至约5.0mg/天。更优选的范围是约0.3mg/天至约1.2mg/天。当然，实际的做法经常是每日剂量的化合物在当天内不同时间分次给药。不过，在任意既定情况下，化合物的给药量将取决于这样的因素，例如具体化合物的效力、化合物的溶解度、所用制剂和给药途径。
下列段落描述可用于非人动物的示范性制剂、剂量等。本发明化合物的给药可以通过口服或非口服途径、例如注射进行。将一定量的化合物给药，以便达到有效的剂量，一般为每日剂量，在对动物口服给药时通常在约0.01与约100mg/kg体重之间，优选地在约0.1与约50mg/kg体重之间。适宜的话，将药物投放在饮用水中，以便随着每日水的供应摄入治疗剂量的药物。药物可以直接量入饮用水，优选为液体、水溶性浓缩物(例如水溶性盐的水溶液)的形式。适宜的话，还可以将活性成分原样或者以动物饲料添加剂的形式直接加入到饲料中，也称为预混合物或浓缩物。更普遍地采用治疗剂在载体中的预混合物或浓缩物，用于在饲料中包含药物。适合的载体是液体或固体，视需要而定，例如水、各种粗粉(例如苜蓿粉、大豆粉、棉子油粉、亚麻子油粉、玉米芯粉和玉米粉)、糖蜜、尿素、骨粉和例如在家禽饲料中普遍采用的矿质混合物。特别有效的载体是各种动物饲料本身；也就是小部分这样的饲料。载体有利于活性物质均匀分布在最终与预混合物掺合的饲料中。重要的是化合物充分掺合到预混合物、随后是饲料中。在这点上，可以将药物分散或溶解在适合的油性赋形剂(例如大豆油、玉米油、棉子油等)或挥发性有机溶剂，然后与载体掺合。不言而喻，活性物质在浓缩物中的比例可以各不相同，因为药物在最终饲料中的量是可以调整的，通过掺合适当比例的预混合物与饲料，获得所需水平的治疗剂。
饲料制造商可以掺合高效浓缩物与蛋白类载体，例如上述大豆油粉和其他粗粉，以生产适合于直接饲喂动物的浓缩添加剂。在这样的场合中，允许动物消费普通的饮食。或者，可以直接向饲料中加入这类浓缩添加剂，以生产营养均衡的最终饲料，其中含有治疗学上有效水平的根据本发明的化合物。混合物是通过标准操作充分掺合的，例如双壁掺合机，以确保均匀。
如果添加剂是作为饲料顶肥使用的，它同样有助于确保活性物质均匀分布在饲料顶肥中。
糊剂可以这样制备，将活性化合物分散在药学上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。
含有有效量式I化合物的颗粒剂可以这样制备，将式I化合物与稀释剂混合，例如碳蜡、巴西棕榈蜡等，并且可以加入润滑剂，例如硬脂酸镁或钙，以改进制粒方法。
公认可以将不止一种颗粒剂对动物给药，以达到所需的剂量水平。不过，已经发现在动物治疗期间还可以定期进行植入，目的是在动物体内维持一定水平的活性药物。
制剂方法是本领域熟知的，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy(Remington药学科学与实践)，Alphonso R.Genaro，Mack Publ ishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。用在本发明中的药物组合物可以是无菌非致热性液体溶液或悬液、包衣胶囊剂、栓剂、冻干粉剂、透皮贴剂或本领域已知的其他剂型。
胶囊剂是这样制备的，将化合物与适合的稀释剂混合，在胶囊内填充适量的混合物。常用的稀释剂包括惰性粉状物质，例如多种不同种类的淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶与微晶纤维素)、糖(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷粉和类似的可食粉末。
片剂是通过直接压制、湿法造粒或干法造粒制备的。在制剂中通常结合有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，以及化合物。典型的稀释剂例如包括各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(例如氯化钠)和粉状糖。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂例如淀粉、明胶和糖，糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然与合成的树胶也是适宜的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也能充当粘合剂。
润滑剂在片剂制剂中可能是必要的，以防止药片和冲压机冲模粘合。润滑剂从光滑的固体中选择，例如滑石、硬脂酸镁与钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂是当药片变湿时有利于药片崩解释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶，更确切地例如可以使用玉米与马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果浆和羧甲基纤维素，以及月桂基硫酸钠。
片剂经常包以糖衣作为矫味剂和密封剂，或者包以成膜保护剂，以改变片剂的溶解性质。还可以将化合物配制成咀嚼片，方法是在制剂中使用大量可口性物质，例如甘露糖醇，这在本领域中现已十分成熟。
当需要将化合物作为栓剂给药时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，加入蜡可以略微提高它的熔点。水可混溶性栓剂基质包含，具体地说，各种分子量的聚乙二醇，已有广泛应用。
通过适当的制剂可以延迟或延长化合物的作用。例如，可以制备化合物的缓溶性颗粒，结合在片剂或胶囊剂中。该工艺还可以包括制备若干不同溶解速率的颗粒，向胶囊内填充颗粒的混合物。片剂或胶囊剂可以包被抗溶解达预定时间的膜衣。局部制剂经过设计，可以提供化合物的延迟和/或延长经皮吸收。甚至肠胃外制剂也可以被制成长效型，方法是将化合物溶解或悬浮在油性或乳化的赋形剂中，允许其缓慢分散在血清中。
本发明还提供试剂盒，用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛。
试剂盒包含：A)药物组合物，该组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物；和B)说明书，描述使用药物组合物治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的方法。在优选的试剂盒中，该化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐或前体药物，或2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或旋光异构体、药学上可接受的盐、前体药物或该前体药物的盐。
本发明还提供包含药物组合物的试剂盒，该组合物包含式I化合物或其旋光异构体、药学上可接受的盐或前体药物，和另外一种可用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的化合物。
用在本申请中的“试剂盒”包括含有药物组合物的容器，还可以包括分开的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包。容器可以是本领域已知的任意常规形状或形式，由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如盛放置于不同容器内的“再装满的”药片)，或泡罩包装，按照治疗安排从该包装中压出单个的剂量。所采用的容器可以取决于所涉及的确切剂型，例如常规的纸板盒一般不用于盛放液体悬液。在单一包装内一起使用不止一个容器是可行的，作为单一剂型销售。例如，在瓶子内可以含有片剂，进而在盒子内含有瓶子。
这样一种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊相符。下一步，将药片或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡罩包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成破口。然后可以经由所述破口取出药片或胶囊。
可能需要提供书面提示，其中该书面提示为医师、药师或其他健康护理人员、或患者提供这样的信息，例如药片或胶囊旁边的数字，由此这些数字对应于所指定药片或胶囊按照给药方案应被摄入的日期，或者例如含有相同类型信息的卡片。这样一种提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。提示的其他变例将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一药片或胶囊，或者是若干药片或胶囊，在给定的一天内服用。
试剂盒的另一种具体实施方式是分配器，它被设计用来每次分配一份每日剂量。优选地，分配器带有提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每日剂量数。这样一种提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经服用的最后一次每日剂量的日期和/或提醒所要服用的下一次剂量。
除了式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物以外，本发明的试剂盒、方法和组合物还可以包括另外一种或多种药学上的活性化合物，它们能够用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛。优选地，所有另外的化合物都是GABAA受体配体或另一种可用于治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的化合物。另外，式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物还可以与另外一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物结合使用。式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物还可以与可用于治疗抑郁、焦虑、恐慌发作、呃逆、注意涣散症、双极性精神障碍、间歇性暴发性精神障碍、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、边界人格障碍和帕金森氏病的化合物结合使用。式I化合物还可以与其他可用作食欲抑制剂、用于辅助戒烟、用于治疗物质戒断(例如酒精戒断)和用于治疗锥体症状的化合物结合使用。
任意GABA激动剂都可以作为另外的化合物用在本发明的方法、组合物和试剂盒中。利用本领域技术人员已知的方法可以容易地测定GABA激动剂的活性，包括公开在Janssens de Verebeke，P.等，Biochem.Pharmacol.(生化药物学)，31，2257-2261(1982)；Loscher，W.，生化药物学，31，837-842，(1982)和/或Phillips，N.等，生化药物学，31，2257-2261中的操作。
可以利用本领域操作制备的优选GABA激动剂包括：蝇蕈醇、氟柳双胺、利鲁唑、巴氯芬、加巴喷丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加宾(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、pregabalin、苯妥英(Dilantin)、卡马西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)或N-{[3-氟-4-(2-丙氨基乙氧基)]苯基}-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-甲酰胺，或这些GABA激动剂的旋光异构体、前体药物或药学上可接受的盐。其他可以用在本发明方法、试剂盒和组合物中的GABA激动剂包括公开在WO 01/14337中的那些，它们是选择性GABAA受体配体，对α2和/或α3亚单位具有较高的结合亲合性。
用于治疗抑郁并且可以与本发明方法、组合物和试剂盒中的式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物结合使用的化合物包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、帕罗西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、盐酸舍曲林(Zoloft)和氟伏沙明(Luvox)；三环化合物，例如阿米替林(Elvanil)、奋乃静与阿米替林(Etrafon)、米帕明(Tofranil)、甲氨二氮与阿米替林(Limbitrol)、地昔帕明(Norpramin)、多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)和普罗替林(Vivactil)；单胺氧化酶抑制剂，例如苯乙肼(Nardil)和反苯环丙胺(Parnate)；和其他用于治疗抑郁的化合物，例如文拉法辛(Effexor)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮(Serzone)和安非他酮(Wellbutrin)。优选的组合是pagoclone和盐酸舍曲林。
用于治疗焦虑并且可以与本发明方法、组合物和试剂盒中的式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物结合使用的化合物包括苯并二氮杂，例如劳拉西泮(Ativan)、甲氨二氮(Librium)、甲氨二氮与阿米替林(Limbitrol)、氯氮鎓(Tranxene)、地西泮(Valium)和阿普唑仑(Xanax)。其他可以结合使用的抗焦虑剂包括羟嗪(Atarax)、丁螺环酮(BuSpar)、文拉法辛(Effexor)、甲苯比妥(Mebaral)、Miltown、帕罗西汀(Paxil)、多塞平(Sinequan)、奋乃静与阿米替林(Triavil)、氯硝西泮(Klonopin)、ozazepam(Serax)和羟嗪(Vistaril)。
用于治疗恐慌发作并且可以与本发明方法、组合物和试剂盒中的式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物结合使用的化合物包括氯硝西泮(Klonopin)、帕罗西汀(Paxil)、阿普唑仑(Xanax)和盐酸舍曲林(Zoloft)。
式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物(包括pagoclone)的优选组合包括与加喷丁、pregabalin、苯妥英、舍曲林、苯乙肼、羟嗪和多塞平的组合。还有可能将式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物与诸如donepezil、他克林和celecoxib等化合物结合给药。式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物与盐酸donepezil或盐酸他克林的组合特别适用于治疗与阿尔茨海默氏病有关的焦虑。式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物与选择性COX-2抑制剂的组合优选用于治疗纤维肌痛。
式I化合物还可以与其他能够用于治疗精神分裂症的化合物结合使用，例如ziprasidone(Geodon)或奥氮平(Zyprexa)。
式I化合物还可以与其他能够用于治疗勃起功能障碍的化合物结合使用，例如柠檬酸昔地那非(Viagra)或其他PDE5配体。式I化合物还可以与IC351(CialisTM)或vardenafil结合使用。
本发明化合物还可以与抗精神病药结合使用，例如利培酮(Risperdal)。
式I化合物还可以与用于辅助戒烟的化合物结合使用，例如安非他酮(Zyban)、7，8，9，10-四氢-6，10-亚甲基-6H-吡嗪并[2，3-h][3]benzapine(CAS登记号249296)或其药学上可接受的盐或前体药物，或者与烟碱释放系统结合使用，例如Nicorrette胶、Nicotrol吸入剂或Nicotrol贴剂。
式I化合物还可以与去甲肾上腺素再摄取抑制剂结合使用，例如瑞波西汀、苯并二氮杂或NK1拮抗剂。
式I化合物还可以与用于治疗特定性恐怖的化合物结合使用，例如劳拉西泮(Ativan)、丁螺环酮(BuSpar)、mepabromate(Equanil或Miltown)、普萘洛尔(Inderal)、氯硝西泮(Klonopin)、甲氨二氮(Librium)、氟伏沙明(Luvox)、帕罗西汀(Paxil)、奥沙西泮(Serax)、氯氮鎓二钠(Tranxene)、地西泮(Valium)、盐酸咪达唑仑(Versed)或阿普唑仑(Xanax)。
上述商品可以是活性化合物的特定的盐或前体药物。例如Zoloft是活性化合物舍曲林的盐酸盐。本发明打算包括活性化合物的盐和前体药物。因而，当使用商品名(例如舍曲林)或商标(例如Zoloft)时，它打算表示活性化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
还应注意，pagoclone可以与2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其旋光异构体、药学上可接受的盐或前体药物结合使用。
在本发明方法、组合物和试剂盒的组合方面，式I化合物或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物和任意另外的化合物可以在同一剂型或分开的剂型中给药。剂型可以是相同的(例如都是片剂)或不同的。同样，化合物可以在相同时间或不同时间给药。所有变化都打算包括在本发明的方法和试剂盒中。
本文所引用的全部文献、包括专利和专利申请都结合在此作为参考文献。
Claims (15)
1、治疗强迫观念与行为障碍、急性精神紧张性障碍、创伤后精神紧张性障碍、社会焦虑症、躯体症状化障碍、特定性社会恐怖、经前期烦躁不安症、与医学疾患有关的焦虑、伴有焦虑情绪的适应性障碍、精神抑郁症、特定性恐怖或纤维肌痛的方法，该方法包含对有此需要的患者给以治疗学上有效量的式I化合物
或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物，其中A与吡咯环构成异二氢吲哚环系；Het是二氮杂萘基原子团，它是未取代的或者被卤素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子团取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子团；R是含有3至10个碳原子的直链或支链烯基原子团；4至10个碳原子的直链或支链未取代的烷基原子团；被羟基、烷氧基、环己基或二烷基氨基取代的4至10个碳原子的烷基原子团；苯基；或苄基。
2、权利要求1的方法，其中该化合物是2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羟基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐、旋光异构体或前体药物。
3、权利要求1的方法，其中该化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮杂萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-异吲哚满酮或其药学上可接受的盐或前体药物。
4、权利要求1的方法，其中该治疗针对强迫观念与行为障碍。
5、权利要求1的方法，其中该治疗针对急性精神紧张性障碍。
6、权利要求1的方法，其中该治疗针对创伤后精神紧张性障碍。
7、权利要求1的方法，其中该治疗针对社会焦虑症。
8、权利要求1的方法，其中该治疗针对躯体症状化障碍。
9、权利要求1的方法，其中该治疗针对特定性社会恐怖。
10、权利要求1的方法，其中该治疗针对经前期烦躁不安症。
11、权利要求1的方法，其中该治疗针对与医学疾患有关的焦虑。
12、权利要求1的方法，其中该治疗针对伴有焦虑情绪的适应性障碍。
13、权利要求1的方法，其中该治疗针对精神抑郁症。
14、权利要求1的方法，其中该治疗针对特定性恐怖。
15、权利要求1的方法，其中该治疗针对纤维肌痛。
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