HU228826B1 - Use of pyrrole derivatives for making pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

gyszerkészítményok óe & νθ,4ϊ>4Λ ÁMFUtHL ^ós-zteéetf'előállításéra

A találmány tárgya a (I) általános képlete vegyületek alkalmazása rőgeszmés-kényszeres betegség, heveny stresszbetegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás és különösen az Alzheimer-korral kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedély-állapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy flbrornialgla (izom raumaílzmus) kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények és készletek előállítására. A találmány tárgyal továbbá készítmények és készletek, amelyek a (I) általános képietű vegyületet vagy azok győgyászatilag elfogadható sóját, optikai izomerét vegy gyógyszer elöalakjál és egy további olyan vegyületet tartalmaznak, amelyek a rőgeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szoAk ta szám: 96540-4185-IV1 ΟI rongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal· kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fsbromialgía (izom reumatízmus) kezelésére használhatók és eljárás ezek előállítására.

A (+)-2-(?~klór-1 , 8-nafhrídin-2-ií)~'3~(5-meti|~2-oxo-hexil)·-1 izoindohnon vegyület, más néven pagoklon, egy GABA (gammaammíno-vajsav} receptor ligandum, amelyet jelenleg az általános szorongásos betegség és a pánikbetegség esetén végzett humán klinikai vizsgálatokban értékelnek.

A 2-(7-klór-1,8-nafhridin-2-il)~3~(5-fnetil-5-hidroxi~2-oxohex)l)-1 -izoindohnon vegyület a pagoklon hidroxi-metabolitja, amely GABA aktivitást mutat, és amely az általános szorongásos betegség és pánikbetegség kezelésére használható. Ezt a vegyületet, annak előállítását és ananhomerjeínek előállítását az US 5,494,915 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

Az 1990 október 2-án közzétett US 4,960,779 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pírról származékokra, beleértve a pagoklont és a pírról származékokat tartalmazó készítményekre, valamint feszültségoldó, hipnotikus, görcsoldó, epilepszia-elleni vagy izomgöresoidö terápiás hatás létrehozására szolgáló eljárásokra vonatkozik, amely eljárások egy pírról származék beadásából állnak.

A találmány tárgya pírról származékok, különösen pagoklon vagy a pagoklon hidroxi-metabolitja, a 2-{?-klóM,8~naftiridin-2ii)-3-(5-metíl-5~hidroxi~2'-oxo-hexíl)~1 -izoindohnon alkalmazása rogeszmés-kényszeres betegség, heveny sfressz-befegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség,

96540-4185-MOí testl· szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromíalgia kezelésére.

A GABA egy neuroíranszmitier (íngerületátvivő anyag), amely a GABA receptorokra hat. A GABA receptorok két elsődleges típusát azonosították GABAA- és GABAB-ként, A GABAA egy GABA-függő klorid-íon csatorna, míg a GABAB egy Gfehérjével összekapcsolt receptor. A találmány elsősorban azokkal a vegyületekkel foglalkozik, amelyek a GABAA receptorra hatnak.

A találmány eljárást tesz lehetővé rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stresszbetegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromíalgia (izom reumatizmus) kezelésére, ahol az eljárás a (I) általános képletű vegyület vagy győgyászatiiag elfogadható sója, optikai izomere vagy gyógyszer elöalakja terápiásán hatékony mennyiségének az azt igénylő betegbe történő beadásából ál! - ahoí a képletben az A gyűrű egy izoindolin gyűrűrendszert képez a pírról gyűrűvel;

Hét jelentése egy naftiridinll-csoport, amely nincs helyettesítve vagy egy halogénatommaí, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4

96540-4185-MOí χ > X * ** χ * ψ φ * < *

Λ Λ X « ♦ * * <· * szénatomos alkíloxi-, vagy 1-4 szénatomos alkiltlo-csoporttal van helyettesítve:

Y jelentése CÖ-, C-NÖH- vagy CHOH-csoport; és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3-10 szénatomos alkenií-csoport; egyenes vagy elágazó, nem helyettesített, 4-1 ö szénatomos alkil-csoport; 4-10 szénatomos alkil-csoport, amely hidroxi-, alkíloxi-, oiklohexil- vagy diaíkilamino-csoporttaí van helyettesítve; feníl-csoport; vagy benzil-csoport.

Az alkalmazás előnyös megvalósításában a vegyület a 2-(7kíöf~1,8-naft iridin-2-ií)-3-(5~metíí-2-oxö-hexH)-1 -izo indoh non, vagy annak győgyászatilag elfogadható sója, optikai izomerje, vagy gyógyszer elöalakja.

Az alkalmazás egy másik előnyös megvalósításában a vegyület a C + )-2--(7-klór-1 ₍8-naftiridin-2-il)-3-(5~metil~2-oxo-hexil)1-izoindohnon, vagy annak győgyászatilag elfogadható sója vagy gyógyszer elöalakja.

Az alkalmazás további előnyős megvalósításában a vegyület a 2-(7-klór-1^-naftiridin^-iO-S-CS-meiil-S-hidroxi-^-oxohexil)~1 -izoindohnon, vagy annak optikai Izomerje, gyógyászatitag elfogadható sója vagy gyógyszer elöalakja.

Az alkalmazás egy másik megvalósításában a (I) általános képletű vegyületén vagy győgyászatilag elfogadható sóján, optikai izomerén vagy gyógyszer előalakján kívül egy további rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rend96540-41 85-MOl fcXfc-fc fcfcfc-V fcfc X fcfc fc » * X fc fc * X *«fc fc

X X fc fcfc y fc fc fc Λ fc y fcfc eílenesség szorongó kedéiyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia {izom reumatizmus) kezelésére használható vegyületet le felhasználunk.

A találmány továbbá rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, festi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyéilopottak kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia kezelésében történő alkalmazásra szolgáló készletet biztosit, ahol a készlet a kővetkezőket tartalmazza;

A. A (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, optikai izomerét vagy gyógyszer előalakját tart a I mazó gyógysze r ké s z ítmén y, ahol a képletben az A gyűrű egy Izolndolln gyürürendszerf képez a pírról gyűrűvel;

Hét jelentése egy naftlrldinll-csoport, amely nincs helyettesítve vagy egy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkiioxl-, vagy 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal van helyettesítve;

Y jelentése CO-, C-NOH- vagy CHÖH-csoport; és

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3-10 szénatomos alkení 1-esoport; egyenes vagy elágazó, nem helyettesített, 4-10 szénatomos alkil-csoport; 4-10 szénatomos alkll-csoport, amely hidroxi-, alkiioxl-, ciklohexii- vagy álaíkiíamino-csoporíial van helyettesítve; fenil-csoport; vagy Penzu-csoport; és

96540-418S-MOI χ·φ>* ΛΪφφφ φ'φ φ •φ * * Φ χ ΧΦ· Φχ* ♦

ΦΦΦ ΦΦΦ«

Ι.*'

- Ρ ~

Β. Α (ί) általános képletü vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, optikai Izomerét vagy gyógyszer előalakjáí tartalmazó gyógyszerkészítmény beadására szolgáló utasításokat rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia betegségek kezelését igénylő beteg számára.

A találmány továbbá egy olyan gyógyszerkészítményt is biztosít, amely a (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, optikai izomerét vagy gyógyszer előalakjáí egy rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia kezelésére használható további vegyüiettei együtt tartalmazza.

A gyógyszerkészítmények előnyös kiviteli példájában a (I) általános képletü vegyüiet a (-f-)-2-(7“klór-1,8-naftiridin-2-ií}-3~ (5~metíl~2-oxo-hexií}-1 -ízoindolinon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyszer előalakja.

A gyógyszerkészítmények egy másik előnyös kiviteli példájában a további vegyüiet egy szelektív szerotonín újbóli felvételt

96540-4185-MOI »·*.

* * * X φ

* X ♦ * ·*·* «.«-» «ν * ««

X* $ * X φ * {' gátló anyag, egy monoamin-oxidéz inhibitor vagy egy szorongást csökkentő szer,

A találmány tárgya egy GABAA ligandum alkalmazása rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó keóélyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. Előnyösen a vegyület egy GABAA agonista, és előnyösebben egy GABAA részleges agonista. Legelőnyösebben a vegyület a (I) általános képletö vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, optikai izomere vagy gyógyszer előalakja, ahol a képletben az A gyűrű egy izoindohn gyűrőrendszert képez a pírról gyűrűvel;

Hét jelentése egy naftiridinii-csopcrt, amely nincs helyettesítve vagy egy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkiloxl·, vagy 1-4 szénatomos alklltio-csöporttai van helyettesítve;

Y jelentése CO-, C~NOH~ vagy CHOH-csoport: és

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3-10 szénatomos alkenil-csoport; egyenes vagy elágazó, nem helyettesített, 4-10 szénatomos alkil-csoport; 4-10 szénatomos alkil-csoport, amely hidroxi-, alkiloxl-, dklohexil· vagy dialkilamlno-csoporttal van helyettesítve; fenll-csoport; vagy banzil-csoport

A (I) általános képietü vegyületek a depresszió, szorongás, páníkfoharnok, csuklás, figyelemhiányos betegség, mániás96540-4185-MÖi * « ψ * « *»χ ♦ ‘ί » $ »« «** ** *

£ « ** ** * * >

* «*»« depressziós betegség, időszakos kltöréses betegség, étkezési betegségek, például anorexia (étvágytalanság) és bulimia (beteges éhség), személyiségi zavarok, vagy e Parkinson-kőr kezelésére is alkalmazhatók, A (I) általános képletü vegyüíetek az étvágy elnyomására szolgáló anyagokként, a dohányzásról történő leszokás segítésében, anyag elvonási tünetek, például alkohol elvonási tünetek kezelésében és az extrapiramidálís tünetek kezelésében is használhatók.

Egy előnyös kiviteli példában a (I) általános képletü vegyület a (+}-2-{7-klór-1,8--naftindín~2il)-3~(5-metil-2-oxG~he.xil)-'í izoíndoíinon, Egy másik előnyös kiviteli példában a (I) általános képletü vegyület a 2-(7~kíór~1,8-naftírídin~2~ií)~3~(5~meiil-2-öxo~ 5-hexen-1 -il)~ízoíndohnon vagy annak optikai izomere, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyszer előalakja, vagy a gyógyszer előalak sója. Egy másik előnyös kiviteli példában a (I) általános képletü vegyület a 2-(7-klór-1,8-naftíridin-2-il)-3-(5-metii5“hidroxí-2-oxo-hexíl)~1-izoindolinon vagy optikai izomere, gyógyászatilag elfogadható sója, vagy gyógyszer előalakja, vagy a gyógyszer előalak sója.

A találmány továbbá olyan készleteket biztosít, amelyek a (I) általános képletü vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, optikai izomerét vagy gyógyszer előalakját tartalmazó gyógyszerkészítményt és a gyógyszerkészítmény rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó 96540-4185-MOI fe

Xnesség szorongó kedélyállapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia kezelését igénylő betegnek történő beadására vonatkozó utasításokat tartalmazzák.

Egy másik megközelítésben a találmány egy olyan gyógyszerkészítményt biztosít, amely a (I) általános képletö vegyülőtet, vagy annak egy győgyászatilag elfogadható sóját, optikai izomerét vagy gyógyszer előalakját és egy vagy több további olyan vegyületet tartalmaz, amely a rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stresszbetegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapóttal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapotfaL kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fíbromialgia kezelésére használható.

találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményeket blztosít, amelyek a (I) általános képletö vegyületet, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját, optikai Izomerét vagy gyógyszer előalakját és egy vagy több olyan vegyülefet tartalmaz, amely a depresszió, szorongás, pánikrohamok, csuklás, figyelemhíányos betegség, mániás-depressziós betegség, időszakos kiíöréses betegség, étkezési betegségek, például anorexia (étvágytalanság) és bulimia (beteges éhség), személyiségi zavarok, vagy a Parklnson-kór kezelésére használható. A (I) általános képletö vegyületek más olyan vegyületekkel együtt ss alkalmazhatók, amelyek az étvágy elnyomására szolgáló anyagokként, a dohányzásról történő leszokás segítésében, anyag

95540-4185-MOi * ♦ ΐ 9

94» 99 9 * X «

X * ♦ ♦ Λ * «♦ »♦ * $ ·* * χ «·$♦ * $ «r* elvonási tünetek, például alkohol elvonási tünetek kezelésében és az extrapiramidáíis tünetek kezelésében is használhatók.

Egy másik megközelítésben a találmány készleteket biztosít, amelyek a (I) általános képletü vegyűletet, vagy annak optikai izomerét, győgyászatiiag elfogadható sóját vagy gyógyszer előalakját és egy további vegyöletet tartalmazó gyógyszerkészítményt tartalmaznak, amely vegyület a rögeszméskényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapoital, kóros iehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromíalgia kezelésére használható.

A rögeszmés-kényszeres betegséget a visszatérő, nem kívánt, előtörő gondolatok, képek vagy érzések és a gondolatok, képek vagy érzések által okozott kellemetlenség enyhítésére valamilyen tevékenységre történő késztetés jellemzi. A jelenlegi kezelések magukban foglalják a szelektív, szerotonin újbóli felvételét gátló anyagokat (SSRI-k), például fluoxetint, fiuvoxamint, paroxetlnt és szertralint A klomipramlnt és más bárom gyűrűvel rendelkező antideprosszánsokat is alkalmaznak.

A sérülés utáni stressz-betegség akkor alakul ki, amikor a beteg újból megtapasztal egy már korábban megtörtént sérüléséé eseményt, amely újbóli tapasztalás erős feleimet, elhagyatottságot,, rémületet okoz és a sérüléssel kapcsolatos Ingerek megszűnését eredményezi. A sérülés utáni stressz-betegség jelenlegi kezelései magukban foglalják az anfideptesszánsokat

9654Ö-4185-MOI *4*ί Φίκ« ** * χ* φ * X Φ ΦΦ X φ φ ίΦΦ 4*4 φ χ φ * $ Φ Φ

ΦΦ «*« ΦΦ φ.φ* «*φ«

- 11 például az SSRI-ket vagy a monoamin-oxidáz inhibitorokat, vagy szorongást csökkentő szereket.

A szociális szorongásos betegséget, amelyet szociális fóbiának Is neveznek, a szociális helyzetekből vagy szereplésen alapuló helyzetekből eredő szorongással jellemezhető. A szociális szorongásos betegségben szenvedő beteg általában nyugtaién a szociális helyzetekben és a szociális helyzetekkel kapcsolatos szorongásának csökkentése érdekében elkerülheti a szociális helyzeteket.

A testi, szervi tünetekben jelentkező betegség egy olyan krónikus, súlyos pszichiátriai betegség, amelyet számos visszatérő, klinikailag szignifikáns panasz, például fájdalom vagy gyomor-bélrendszeri, nemi, vagy idegrendszeri tünet jellemez, amelyek nem magyarázhatók meg fizikai betegséggel.

A specifikus szociális fóbia egy olyan betegség, amelyben a beteg specifikus szociális helyzeteket elkerül. Ez a betegség a szociális szorongásos betegséggel állítható szembe, mivel a beteg szorongása inkább egy specifikus szociális vagy szereplésen alapuló helyzetnek tulajdonítható, mint általános szociális vagy szereplésen alapuló helyzeteknek. Például a beteg nem jellemző módon szoronghat a közönség előtti beszédtői.

A menstruáció előtti rossz közérzetet súlyos hangulatváltozások és olyan fizikális tünetek jellemzik, amelyek a mindennapos életet befolyásolják, beleértve a barátok és a családtagok közötti kapcsolatok befolyásolását. Jellegzetesen a tünetek körülbelül egy héttel a menstruáció kezdete előtt jelennek meg és a menstruáció után néhány nappal érnek véget. A menstruáció előtti rossz közérzet magában foglalhatja az ingerlékenység, le96540-4185-.MOI ί **5

ΧΦΦ* *·**»

Φ * Φ X

Φ

Φ « ♦ Φ

ΦΦ φφί·Χ *» φ* **

X #

φφφ * φ *

X φ·*-^φ vert hangulat, szorongás, alvási zavarok, nehéz összpontosítás, dühkitörések, mell-érzékenység vagy duzzadás tüneteinek kombinációját. A menstruáció előtti rossz közérzet kezelése az SSRh-k alkalmazását foglalja magában.

Az orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás egy olyan klínlkailag jelentés szorongás, amely az orvosi kezelésnek tulajdonítható. Azon orvosi kezelésre példa, amely szorongást okozhat, az Aizheímer-kór. Más szorongást okozó orvosi kezelésekre példa az AIOS/HIV és a rák.

Az alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal olyan szorongás-típus, amely annyiban más, mint a sérülés utáni stressz-betegség, amely a szélsőséges ingerek eredménye, hogy ezt kevésbé szélsőséges ingerek okozzák. Az érzelmi vagy viselkedési tünetek rendszerint egy beazonosítható pszihoszooiálís stressz-forrásra vonatkoznak,

A disztímia, amely dlsztlmlás betegségként Is ismert, a depresszió olyan formája, amely jellegzetesen gyerekkorban vagy ifjúkorban kezdődik. A beteg hosszú ideig enyhén depressziós, amely Idő alatt súlyosabb depressziók is mutatkoznak. A disztimiában szenvedő beteg szokása szerint lehet mélabűs, pesszimista, nem érti a tréfát vagy képtelen szórakozni. A beteg lehet passzív, letargikus, befelé forduló, szkeptikus, túlságosan kritikus vagy panaszkodó és önkritikus, íeíkiismeret-furdalásos, önmagát lekicsinylő és nem megfelelő helyzetekre, kudarcra vagy negatív eseményekre magába fordul. Áz SSRI-k alkalmazása a javasolt kezelés, de a három gyűrűvel rendelkező anlidepresszsnsokai és monoamin-exidáz inhibitorokat Is alkalmazzák a disztímia kezelésére.

36540-4185-MOI

ΦΧ»* ΧΦΦΧ φφ » φφ β 9 9 9 9» 4 9

4&9 449 9 X

X * « X 9 X

XX XX Φ *Χ χφχ *Φ·Χ«

A specifikus fóbia nyilvánvaló indok nélküli túlzott vagy ok nélküli félelem egy bizonyos helytől, dologtól vagy helyzettől, például a vértől, tömegtől, kutyáktól, kígyóktól, magasságtól, a tömegközlekedéssel történő utazástól, autóvezetéstől, repüléstől, viharoktól, víztől stb. jellemző módon a felnőtt beteg felismeri, hogy a félelem túlzott vagy ok nélküli, de a gyermekek ezt lehetséges, hogy nem ismerik fel.

A fibromlalgia a nem izületi betegségek olyan csoportja, amelyet sajgó fájdalom, érzékenység és az Izmok, az ínak Illeszkedési területeinek és a szomszédos lágyszövet szerkezetek merevsége jellemez. A fibromialgiát magában foglaló betegségek az izomhüvelyí fájdalom, kötőszövet-gyulladás és izomés kötőszövet-gyulladás. A fibromialgiát három gyűrűt tartalmazó antidepresszánsok, nem szteroid gyulladásgátió vegyületekkel (NSAID-k) és SSRI-k alkalmazásával kezelik.

Az előző betegségek és kóros állapotok a szakember számára jól ismertek. Az ilyen kóros állapotok kimutatására szolgáló eljárások és a kóros állapotok ismertetésé megtalálható az A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve_: Negyedik kiadás, American Psychíatric Association, Washington, D.C., 1994 könyvben.

A találmány szerinti alkalmazások, készletek és készítmények előnyös vegyülete! a (I) általános képletü vegyületek vagy azok gyögyászatilag elfogadható sói, optikai izomerei vagy gyógyszer eloalakjai, ahol a képletben az A gyűrű egy izoíndölin gyűrűrendszert képez a pirrol gyűrűvel;

Hét jelentése egy naftiridinlI-csoport, amely nincs helyettesítve vagy egy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4

96540-4185-MOI ♦**» *»00 00 * « 0 0

00« »00 » * * 0 ♦ X Χ00 *·» * »0 «X Μ Α 0 0 *

X00 000« szénatomos alkiloxi-, vagy i~4 szénatomos aikiltio-csoporttal van helyettesítve;

Y jelentése CÖ-, C-NOH- vagy CHOH-cscporf; és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 3-10 szénatomos alkenil-csoport; egyenes vagy elágazó, nem helyettesített, 4-10 szénatomos alkil-csoport: 4-10 szénatomos alkil-csoport, amely hidroxi-, alkiloxi-, ciklohexil- vagy díalkilamino-csoporttal van helyettesítve; fenil-csoport; vagy benzil-csoport.

A (I) általános képletű, előnyös vegyület a 2-(7-klór~1,8naftíndin-2~í!)~3~(5-meti!--2-oxo~hexíl)-1 -izoindolinon, vagy gyógyászatílag elfogadható sója, optikai Izomere vagy gyógyszer elöalakja. A (I) általános képletű előnyösebb vegyület a (+)-2(7-klór~1,8~naftindin~2~il)~3-(5~mein-2-Qxo~hexíl)-1 -izoindolinon, vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyszer elöalakja. A találmány értelmében használható másik (I) általános képletű vegyület a 2-(7~klor~1,8-naft iridin-2-i lj-3-(5-metil-5-hldroxi-2oxo~hexil)~1 -izoindolinon vagy optikai izomere, gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyszer elöalakja.

A „kezel”, „kezelés, „kezelni” kifejezések jelentése magában foglalja a megelőző (például profilaktikus) és a csillapító kezelést vagy a megelőző vagy csillapító kezelést biztosító hatást.

A „beteg kifejezés jelentése állatok, különösen emlősök. Előnyös betegek az emberek.

Az „azt igénylő beteg⁰ kifejezés egy olyan beteget jelöl, aki a leírásban ismertetettek szerinti kóros állapotban szenved, vagy esetében a kóros állapot veszélye fennáll.

96540-4185-MOi

- 15 ΦΦΦΦ φφφφ »φ Φ * X * » φφφ φφφ φ φ φ φ φφ φφφ φφ φ

φφ φφ» *φ « φ φ φ

φ>φφ

A „gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés jelentése magában foglalja a gyógyászatilag elfogadható savaddiclós sókat és a gyógyászatilag elfogadható kationos sókat. A „gyógyászatíiag elfogadható kationos sók kifejezés jelentése magában foglalja, nem korlátozó jelleggel, például az alkálifém-sókat (például nátrium és kálium), alkáli földfém-sókat (például kalcium és magnézium), alumínium-sókat, ammőnium-sókat, és a szerves aminokkal, például a benzatinnal (N,N^!-dibenzil-etiléndiamínj, kohnnal, díetanolaminnal, etslén-díaminnaí, megluminnal (n-metíl-glukamín), benetamínnal (N-benzil-fenetílamin), díetíl-amínnaí, piperazínnal, trometaminnal (2~amíno~2~ hídroximetU-l ,3-pröpándiol) és prokainnal képezett sókat. A „gyógyászatilag elfogadható savaddiclós sók” kifejezés jelentése, nem korlátozó jelleggel, magéban foglalja például a sósav-, brómsav-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, foszfát-, hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát-, acetát-, szűkeinél·-, tartarát-, cifrát-, metán-szuífonát- (mezilát-) és p-toíuol-szulfonát- (tozilát-) sókat.

A találmány szerinti vegyüietek gyógyászatilag elfogadható savaddiclós sói önmagukból a vegyületekböl vagy azok észtereiből állíthatók elő, és magukban foglalják azokat a gyógyászatiIag elfogadható sókat, amelyeket gyakran alkalmaznak a gyógyszerkémiában, Például sók képezhetők szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, szulfonsavakkal, beleértve a naftalin-szulfon-, metán-szulfonés toluol-szulfonsavakat, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, borkősavval, pírokénsavval, metafoszforsavval, borostyánkősavval, hangyasavval, ftálsavval, tejsavval és hasonlók95540-41 85-MOI ««4« 444# φ«

Φ » Φ «

Φ *9« ΦΦΦ

Φ * $ Φ

ΦΦ ΦΦΦ φφ

Φ «« «* « φ * <

Φ « κΦΦ Φφφφ kai, legelőnyösebben sósavval· cítromsavvai, benzoesavvai, maleinsavval, ecetsavval vagy propionsavvai.

A bázlkus vegyületek sói a vegyűlet megfelelő savval történő reakciójával képezhetők, A sok jellegzetesen nagy kitermeléssel képződnek mérsékelt hőmérsékleteken, és gyakran állítják elő a szintézis utolsó lépéseként a vegyűlet megfelelő savas mosásából történő elválasztásával. A sóképző savat egy megfelelő szerves oldószerben vagy vizes szerves oldószerben, például alkanoiban, ketonban vagy észterben oldjuk fel. Másrészt, ha a vegyűlet szabad bázis formájában kívánatos, akkor az a végső bázisos mosási lépésből választható el. A hidroklorídok előnyös előállítási technikája a szabad bázis megfelelő oldószerben történő feloldása és az oldat alapos szárítása molekulasziták felett, mielőtt sósav gázt boborékoítatnának át rajta. Nyilvánvaló, hogy a vegyületek amorf formájának beadása is lehetséges.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti bizonyos vegyületek egy vagy több olyan atomot tartalmaznak, amelyek különleges sztereokémiái, tautomer vagy geometriai konfigurációban lehetnek, így a vegyületek lehetnek szfereoízomerek, tautomerek és konfigurációs Izomerek. Az öszszes ilyen tautomer és izomer, Illetve ezek keverékei a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti vegyületek hídrátjai és szoívátjai Is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A találmány tárgyát képezik továbbá azon izotóppal jelzett vegyületek, amelyek szerkezetileg azonosak az előzőekben ismertetettekkel, de egy vagy több atomot a természetben rendszerint előforduló atomtömegtől vagy tömegszámtól eltérő atom96540-41S5-MOI «-φφφ φφφφ «» » φ φ * φ

»9 Φ 9 ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ

Φ Φ φφφ «Φφφ tömegű vagy tömegszámú atommal helyettesítünk. A találmány szerinti vegyületekbe beépíthető izotópokra példák a hidrogénatom, szénatom, nitrogénatom, oxigénatom, foszforatom, kénatom, fluoratom és klőratom izotópjai, igy a ²H, 'Ή, ¹³C, ¹⁴C, ^,5N, ^1SO, O, ³'P, ³²P, ^3sS, '⁸F és ³⁶CI. A találmány szerinti vegyületek, gyógyszer eiőalakjuk és az említett vegyületek és említett gyógyszer eiőalakjuk gyögyászatilag elfogadható sói, amelyek az előzőekben említett izotópokat és/vagy más atomok más izotópjait tartalmazzák, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány szerinti bizonyos izotóppal jelzett vegyületek, például azok, amelyekbe radioaktív izotópokat, így ³H~t és ¹⁴C-t építünk be, hasznosak a hatóanyag és/vagy szubsztrát szövet megoszlási vizsgálataiban. A trícium, azaz ³H, és szén-14, azaz ^UC izotópok különösen előnyösek az előállításuk és kimutathatóságuk megkönnyítése érdekében. Továbbá nehezebb izotópokkal, például deutériummal, azaz ²H-va! történő helyettesítés bizonyos terápiás előnyöket adhat, amely a nagyobb metabolikus stabilitásból, például megnövekedett in vivő felezési időből vagy a csökkent adagolási szükségletekből következik, és ennélfogva előnyös lehet néhány esetben. A találmány szerinti izotóppal jelölt vegyületek és gyógyszer eloalakjaik általában ismert vagy hivatkozott eljárások végrehajtásával és könynyen hozzáférhető izotóppal jelölt reagens nem izotóppal jelölt reagenssel történő helyettesítésével állíthatók elő.

Szakember számára nyilvánvaló, hogy a hozzáférhető hidroxh-csoporfokksl rendelkező fiziológiásán aktív vegyületek adhatók be gyögyászatilag elfogadható észterek alakjában. A találmány szerinti ilyen vegyületek hidroxil-csoportokon kialakí96540-4185-MÖI fcfc X fc

XX X fc fc * fc fcfc fc fc fcfc tott észterként hatékonyan adhatók be. A vegyület hatássebességének vagy -hosszának beállítására is lehetőség van a megfelelő észter-csoportok kiválasztásával,

A „gyógyszer előalak” kifejezés jelentése egy olyan vegyület, amely in vivő a találmány szerinti vegyületet eredményezve alakul át. például a

Áz átalakítás különféle mechanizmusok vízben történő hidrolízisen keresztül segítségével, történhet. A gyógyszer elöalak alkalmazásénak megvitatását T. Híguchi és W, Stella, „Gyógyszer aíőalakok, mint új célbajuUatásí rendszerek”, Vol. 14, A.C.S. Symposlum Serles publikációban, és a Bioreverzibílis vivőanyagok a hatóanyag-tervezésben, szerk.

Edward S. Roche, American Pbarmaceutical Assoclatlon and

Pergamen Press, (1987.) könyvben biztosítják.

Például ha a találmány szerinti vegyület egy karbonsav funkciós csoportot tartalmaz, akkor a gyógyszer előalak tartalmazhat egy észtert, amelyet a savcsoport hidrogénatomjának egy másik csoporttal történő helyettesítésével képezünk, amely csoport az 1-8 szénatomos alkil-, 2-12 szénatomos alkanoííoxlmetíl-, 4-9 szénatomos 1 -(alkanollcxlj-etil-, 6-10 szénatomos 1mafd-1 -(alkanoíloxi)-etil·, 3-8 szénatomos alkoxi-karboniloxlmetii-, 4-7 szénatomos 1-{aikcxi-karboniloxíj-etU-, 5-8 szénatomos 1-metíl-í (alküxí-karbönííöxij-efil·, 3-9 szénatomos N(alkoxi-karbonll)-aminometil4-10 szénatomos i-ÍÍM-aikoxl· karbonil}-amlno)~et butlrolakton-4-Π-, szén ato m o s} - a I ki I szénatomosj-aikii-,

II-, 3-ftalidil-, 4-kFOtonolaktonil-, gammadi-N,N-(1 -2 szénatomos)-alkiSamino-{2-3 (például o-dimehl-amlnoetll), karbamoil-(1-2 N,N-dí-(1 -2 szénatomos}-alkílkarbamoíl-(1 -2

96540-418 S-MO * ·» φ« ««« φ szénatomosj-alkü- vagy piperidino-, pirrolidíno- vagy morfolino(2-3 szénato mos)-aiki l-csoport.

Hasonlóan ha a találmány szerinti vegyület egy alkohol funkciós csoportot tartalmaz, a gyógyszer eiőalak az alkohol csoport hidrogénatomjának egy olyan csoporttal történő kicserélésével képződhet, mint például az (1-6 szénaiomos)alkanoiloxi-metil-, 1-((1-6 szénatomosj-alkanoiloxij-etll·, 1metil-1-((1-6 szénatomosj-aikandloxij-etil·, (1-6 szénatomos}alköxi-karboníloxi-mafíl·, H-(1 -6 szénatomos)-alkoxikarbonil~ amlnoetil-, szukolnoil·, (1-6 szénatomesj-aikanoil··, o-amino-(14 szénatomosj-alkanoil·, ariladf-, vagy o-amlnoacil··, vagy aamínoadl-o-aminoadl·, ahol mindegyik a-aminoacil-csoportct egymástól függetlenül a természetben előforduló L-aminosavak közűi választjuk, Ρ(Ο)(ΟΗ)₃~, ~P(G){0~(1-6 szénalomosjalkiljjvagy glikozil-csoport (szénhidrát félacetál formájának hidroxilcsoportjának eltávolításából kapott csoport).

Ha a találmány szerinti vegyület egy amin funkciós csoportot tartalmaz, a gyógyszer eiőalak az amin-csoport hidrogénatomjának egy olyan csoporttal történő helyettesítésével képezhető, mint például az Rh-karboniI-, R*O-karbonil·, NR*R^X’~ karbonil-esoport, ahol R* és R^s1 jelentése egymástól függetlenül

1-10 szénatomos alkil··, szénatomos eikloalkil·, benzilosoport, vagy az R*~karbonU jelentése egy természetes oammoacn

-agy természetes a-amínoacil-természetes-aaminoacil-, -C(OH)C(Ö)OY^;-csoport, ahol Y* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy benzil·, -(OY^>!ö)Y^xí~csoport, ahol Y^s0 jelentése 1-4 szénatomos alkii-csoport és Y^xí jelentése

-6 szénatomos alkil-, karboxi-(1~6 szénatomost-alkií amsno9654Ö-4185-MOI fefefefefefeXfe X fe fe fe» fe * fe fe fe fe « fe fe ♦ fefeX fe fe

XX ♦ fe fe fe fe fe fe X fe fe fe fe X X fe X fe «

- 20 (1-4 szénatomosj-alkíl-csoport vagy mono-N- vagy dí-NLN-íl -6 szénatomosj-aíkilaminoalkíi-csoport, vagy *-C(Y^x2)Y^x3-_t ahol Y^x2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és Y^;o jelentése mono-N- vagy dí-N,N~(1-8 szénafomosj-alkilamíno-, morfohno-, piperidín-1 -il- vagy pirrolidín-1 -H-csoport.

Amint azt a leírásban használjuk, a „hatékony mennyiség” kifejezés jelentése a vegyület azon mennyisége, amely képes az ismertetett kóros állapotok kezelésére. A találmánynak megfelelően vegyület specifikus dózisát természetesen az eset konkrét körülményei alapján határozzuk meg, beleértve a beadott vegyületet, a beadás módját és a kezelendő kóros állapot súlyosságát.

A találmány szerinti vegyület betegnek beadandó dózisa eíég széles tartományban változhat és a kezelőorvos döntésétől függ. Meg kell jegyeznünk, hogy szükség lehet a vegyület dózisának beállítására, amikor azt só, például laureát formájában adjuk be, amely só olyan molekulaféleséget képez, amely megfelelő moíekuiatőmeggel rendelkezik.

A következő adagolási mennyiségek 65-70 kg tömegű átlagos emberi alany esetére értendők. Szakember képes könnyen meghatározni a 65-70 kg-os tartományon kívül esó tömegű alany számára szükséges adagolási mennyiséget, az alany kortörténetét alapul véve. A leírásban megadott dózisok mindegyike a szabad bázis vagy savalakok napi dózisainak felelnek meg.

A szabad bázis vagy savalakoktól eltérő formák, például sók és hidrátok adagolási mennyiségének kiszámítása könnyen végrehajtható az érintett vegyület molekulatömegéhez viszonyított egyszerű arányszám bevezetésével.

96540-41 35-MOI

- 21 ν φ« 9 ΦΦΦ*

X φ φ * ΦΦ

Φ Φ φ φ X φφ ΦΦΦ XX ΦΦ φ Ν φ «*χ*

A (I) áhaiános képlete vegyületek hatékony beadási arányainak általános tartománya körülbelül 0,01 mg/nap-tó! körülbelül 20 mg/nap-ig terjed. Az előnyös adagolási tartomány a körülbelül 0,05-5,0 mg/nap, A legelőnyösebb tartomány körülbelül 0,3-1,2 mg/nap. Természetesen, gyakran célszerű a vegyület napi adagját részletekben beadni a nap különböző óráiban. Azonban bármely megadott esetben a beadott vegyület mennyisége olyan tényezőktől függ, mint a specifikus vegyület hatóképessége, a vegyület oldhatósága, az alkalmazott formulázás és a beadás módja.

A kővetkező bekezdések az állatok esetében használható példálózó jellegű kiszerelésekét, adagolási formákat stb. ismertetik. A találmány szerinti vegyület beadása orálisan vagy nem orálisan, például befecskendezéssel végezhető. A vegyület mennyiségét úgy adjuk be, hogy hatékony dózist kapjunk, általában a napi dózis, amikor orálisan adjuk be az állatnak rendszerint körülbelül 0,01-100 mg/testsüSy kg, előnyösen körülbelül 0,1-50 mg/festtömeg kg. Alkalmas módon a gyógyszer ivóvízben vihető be a szervezetbe oly módon, hogy a hatóanyag terápiás dózisát a napi vízszükséglettel juttatjuk be a szervezetbe. A hatóanyagot közvetlenül mérjük be az ivóvízbe, előnyösen folyadék, vízben oldódó koncentrátum (például vizoldhatö só vizes oldataként) alakjában. Alkalmas módon a hatóanyag közvetlenül adható a táplálékhoz vagy állat táplálék kiegészítője formájában, amelyet premixként vagy koncentrátumként ís említenek. A terápiás hatóanyag hordozóban lévő premixe vagy koncentrátuma általánosabban alkalmazott a hatóanyag táplálékban történő elkeverésére. A megfelelő hordozóanyagok folyékonyak vagy szilárdak, ilyen 96540-4185-MOi φφ*

X « χ * ΧΦ φ Φ ν

ΦΦ φφφ φ φ« φ φ * φ « X «

X ΦΦΦ Φ Φ X szilárdak, ilyen például a víz, különféle lisztek, például a lucerna liszt, szójaliszt gyapotmagolaj liszt, lenolaj liszt, kukoricacsutka liszt és kukoricaliszt, melasz, karbamid, hűsiiszt, és ásványi keverékek, például a szárnyas-tápokban általánosan alkalmazott keverékek. Különösen hatékony hordozó maga az állat táp; azaz az ilyen táp kis adagja. A hordozó megkönnyíti a hatóanyag egyenletes elosztását a végső táplálékban, amellyel a premixet összekeverjük. Fontos, hogy a vegyület teljesen belekeverjük a premixbe és ezt kővetően a táplálékba. Ebből a szempontból a hatóanyag egy megfelelő olajos vivőanyagban, például szőjababolajban, kukoricaolajhan, gyapotmagoiajban, és hasonlókban vagy illékony szerves oldószerben diszpergálhatő vagy oldható és ezután keverhető össze a hordozóval. Nyilvánvaló, hogy a hatóanyag arányai a koncenfrátumban nagy mértékben változhatnak, mivel a hatóanyag mennyisége a végső táplálékban a megfelelő arányú premíx a táplálékkal összekeverve állítható be a terápiás hatóanyag kívánt szintjének elérése érdekében.

A nagy hatású koncenírátumokat a táplálék gyártói fehérjetartalmú hordozóval, például szójababolaj liszttel és az előzőekben ismertetett más lisztekkel keverhetik össze, igy tömény kiegészítőket állítanak elő, amelyek alkalmasak az állatok közvetlen etetésére. Ezekben az esetekben az állatokat hagyjuk, hogy a szokásos étrendjüket elfogyasszák. Másik lehetőségként az ilyen tömény kiegészítők közvetlenül adhatók a táplálékhoz, igy táplálkozási szempontból kiegyensúlyozott, a találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony szintjét tartalmazó végső terméket hozunk létre. A keverékeket szokványos eljárások segítségével, például ikerhengeres keverőben megfelelő

96540-41 S5-MGI ♦ * > * ♦ « Φ 9 9 9 4 9

9 * »

Φ * X ♦ * X «Φ

XX X * Φ X φ φ

Φ*φ·Χ gítségóvel, például íkerhengeres keverőben megfelelő mértékben összekeverjük, így biztosítjuk a homogenitást.

He a kiegészítőt fedőrétegként alkalmazzuk a táplálék esetében, akkor az szintén segít biztosítani a hatóanyag eloszlásának egyenletességét a dúsított táplálék felső rétegében.

A pép készítmények a hatóanyag győgyászatiiag elfogadható olajban, például mogyoróolajban, szezámolajban, kukoricaolajban vagy hasonlókban történő dlszpergálásával állítható elő.

A (I) általános képletö vegyület hatékony mennyiségét tartalmazó pelletek állíthatók elő a (!) általános képletü vegyület hígitőszerrel, például szénviasszal, karnauóavíassza! és hasonlókkal összekeverve, illetve kenőanyag, például magnéziumvagy kaloium-sztearát adható a pellefezési eljárás javítása érdekében.

Felismertük, hegy egynél több pellet adható be az állatnak a kívánt dózlsszint elérése érdekében. Azt találtuk továbbá, hogy implantátumok ís készíthetők időszakosan az állat kezelésének Ideje alatt, hegy fenntartsuk a megfelelő hatóanyagszintet az állat festőben.

A szakterületen jól ismert formulázásí eljárásokat ismertetnek például a Remington: A gyógyszerészet tudománya és gyakorlata, Alphonso R. Génére, Mack Publishing Company, Easten, Pa., 19. kiadás (1995 ) könyvben.

A találmány keretein belül történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények steril, pirogénmentes folyékony oldatok vagy szuszpenziók, bevont kapszulák, kúpok, líofillzált porok,

9Ő540-4185-MOi »«>» Φφτχφ φφ < ♦*

Φ Φ χ Φ ΦΦ * Φ

Φ «ΦΦ * *

Φ Φ Φ φ Φ φ φφ φ «Φ φφ * ΦΦ ΦΦΧ»

- 24 bőrtapaszok formájában vagy szakterületen ismert más formákban lehetnek.

A kapszulákat a vegyület megfelelő oldószerrel történő öszszekeverésével és a keverék megfelelő mennyiségének kapszulákba töltésével állítjuk elé. A szokásos hígítószerek magukban foglalják az inért porított anyagokat, például a különböző típusú keményítőt, porított cellulózt, különösen a kristályos és mikrokristályos cellulózt, cukrokat, például fruktőzt, mannitot és szacharózt, gabonaliszteket és hasonló ehető porokat.

A tablettákat közvetlen tablettázással, nedves granuíálással vagy száraz granuláíással állítjuk elő. Ezek a készítmények rendszerint hígítószert, kötőanyagokat, kenőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat, valamint a vegyületet tartalmazzák.

A jellegzetes hígltószerek magukban foglalják, például a különféle típusú keményítőket, laktózt, mannitot, kaolint, kalciumfoszfátot és -szulfátot, szervetlen sókat, például nátriumkloridot és porított cukrot. Porított cellulóz származékok is alkalmazhatók. Jellegzetes tabletta kötőanyagok a keményítő, zselatin és cukrok, például laktöz, fruktóz, glükóz és hasonlók. Természetes és szintetikus gumik is alkalmasak, beleértve az arab mézgát, alginátokat, metd-cellulózt, polivínil-pirrolídont és hasonlókat. A polietíIén~glikol, etil-cellulóz és viaszok is szolgálhatnak kötőanyagként.

A kenőanyagra is szükség lehet a tabletta készítményben, hogy megakadályozzuk a tabletta és nyomófejek matricába történő beragadását. A kenőanyagot olyan síkos szilárd anyagok közül választjuk, mint a talkum, magnézium- és kalciumsziearát, sztearinsav és hidrogénezett növényi olajok.

96540-4185-MO

X «φ V Φ ΦΦΦ φ φ

X Φ X Φ 9 Φ « χ φφφ :φφφ' ίί φ φ φ # φ * * φφ «ΦΦ «X ΦΦΦ ΦΦΧ

- 25 A tabletta szétesését elősegítő anyagok olyan anyagok, amelyek megkönnyítik a tabletta szétesését, amelynek során a tabletta benedvesedésekor felszabadul a vegyüiet. Ilyenek a keményítők, agyagok, cellulózok, aiginok és mézgák, különösen a kukorica és burgonya-keményítők, metil-cellulóz, agar, bontóéit, facellulóz, porított természetes szivacs, kationcserélő gyanták, aíginsav, arab mézga, citruspép és karboxlmetil-ceiíulóz, valamint a nátrium-lauril-szulfát ís alkalmazható.

A tablettákat gyakran ízjavítóként és záróanyagként cukorral vagy filmképző védőanyagokkal vonják be a tabletta oldódási tulajdonságainak módosítása céljából. A vegyületek rágható tablettákként ís formulázhatók kellemes ízű anyagok, például mannít nagy mennyiségének a készítményben történő alkalmazásával, amint az a szakterületen már jól megalapozott

Amikor a vegyüiet beadása kúpként kívánatos, jellegzetes alapanyagok alkalmazhatók. A kakaóvaj hagyományos kúp alapanyag, amely viaszok hozzáadásával módosítható az olvadáspontjának kis mértékű növelése érdekében. Különösen a különféle molekulatömegü políetslén-giikolokat tartalmazó, vízzel elegyedő kúp alapanyagokat használják széles körben.

A vegyületek hatása a megfelelő készítmény segítségével késleltetett vagy meghosszabbított lehet. Például a vegyüiet lassan oldódó pellete készíthető eí és építhető be egy tablettába vagy kapszulába. A technika magában foglalhatja több különböző oldódási sebességgel rendelkező pelletek elkészítését, majd a kapszulák pelletek keverékével történő megtöltését. A tabletták vagy kapszulák egy filmmel vonhatók be, amely előre meghatározható ideig ellenáll az oldódásnak. Helyi készitmé96540-41 85-MOI

- 26 φφ·** φφ** ** * «X Φ * φ ΦΦ* φφ* •χ * * X « * φ φ X * * φ φ* ♦ Φ φ *· * *

X Φ »»« ««** nyék tervezhetők a vegyűlet késleltetett és/vagy meghosszabbított perkután felszívódásának elérése érdekében. Még a parenterális készítmények is elkészíthetők úgy, hogy hosszan hassanak, mégpedig a vegyűlet olyan olajos vagy emulgeált vívőanyagban történő feloldásával vagy szuszpendáíásávai, amely lehetővé teszi, hogy a vegyűlet lassan díszpergálódjon a szérumban.

A találmány készleteket biztosit a rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stresszbetegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros íehangoltság, specifikus fóbia vagy fíbromialgia kezelésében történő alkalmazásra.

A készletek a következőket tartalmazzák;

A) egy gyógyszerkészítmény, amely a (I) általános képletö vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, optikai izomerét vagy gyógyszer előaíakját tartalmazza;

8) utasításokat, amelyek leírják a gyógyszerkészítmény alkalmazásának eljárását a rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros íehangoltság, specifikus fóbia vagy fíbromialgia kezelésére.

96540-41 85-MOi * X* > φ *- « «β X Α χ Φ#* XX fc fc V

Φ X X ♦ fc * φΧ X** #» *** **»*

- 27 Az előnyös készletekben a vegyület a (+)-2-(7-klör- 1,8naft I rí din-2-íl )-3-( 5-metí I-2-oxo-hexll)-1 -izoíndoíinon, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója vagy gyógyszer előalakja, vagy a 2~(7~klór~1,8~naftírídín~2~íl)~3~{5~metíS-5-hidroxi~2oxohexii}~1 -izoíndoíinon vagy annak optikai izomere, gyógyászatílag elfogadható sója vagy gyógyszer előalakja, vagy a gyógyszer előalak sója.

A találmány továbbá olyan készleteket is biztosit, amelyek a (I) általános képletű vegyületet, vagy annak optikai izomerét, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyszer előalakját és egy további vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt tartalmaznak, amely vegyület a rögeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyéiiapottal, kóros lehangoltság, specifikus fóbia vagy fibromialgia kezelésére használható.

Amint a leírásban használjuk, a „készlet” kifejezés jelentése egy tartály, amely tartalmazza a gyógyszerkészítményt és magában foglalhatja az osztott tartályokat ís, így az. osztott üveget vagy egy osztott fólia csomagolást. A tartály bármilyen szokványos, szakterületen ismert alakú vagy formájú lehet, amely tartály gyógyászatilag elfogadható anyagból, például papír vagy karton dobozból, üvegből vagy műanyag palackból vagy kis üvegből, visszazárható tasekból (például a különböző tartályokba történő elhelyezésre szolgáló tabletta utánpótlást

96540-4185-MOI tartalmazó tasak), vagy a terápiás programnak megfelelően., a csomagolásból kinyomható egyedi adagokat tartalmazó hólyagcsomagolásból készül. Az alkalmazott tartály a pontos adagolási formától függhet, amely magában foglalja például, hogy egy hagyományos kartondobozt általában nem egy folyékony szuszpenzió tárolására alkalmazzák. Elképzelhető, hogy egy adagolási forma értékesítéséhez egyetlen csomagban egynél több tartály alkalmazható együtt. Például tabletták lehetnek egy üvegben, amely viszont egy dobozban lehet.

Az ilyen készletre példa az úgynevezett hólyagcsomagolás. A hólyagcsomagok jól ismertek a csomagolási iparban és széles körben alkalmazzák a gyógyászati egységdózis formák (tabletták, kapszulák és hasonlók) csomagolására. A hőlyagcsomagok általában egy viszonylag merev anyagú lapból és az azt befedő előnyösen átlátszó műanyag fóliából állnak. Á csomagolási eljárás során mélyedéseket alakítanak kí a műanyag fóliában. A mélyedések a becsomagolandó egyedi tabletták vagy kapszulák méretével és alakjával rendelkeznek, vagy a becsomagolandó több tabletta és/vagy kapszula méretéhez és alakjához alkalmazkodó mérettel és alakkal rendelkezhetnek. Ezután a tablettákat vagy kapszulákat ennek megfelelően a mélyedésekbe helyezzük és a műanyag fóliát a viszonylag merev anyagú lappal lezárjuk a fólia azon felszínével, amely ellentétes irányban van, mint amerre a mélyedéseket létrehoztuk, Ennek eredményeként az igényeknek megfelelően a tabletták vagy kapszulák egyedileg vagy együttesen vannak a mélyedésekbe zárva a műanyag fólia és a lap között. Előnyösen a lap szilárdsága olyan, hogy kézzel a mélyedéseken alkalmazott nyomással eltávoííthatok a

96540-4185-MOi χ X « * *

X *** * ♦ ♦ 4 Α *

XX' *♦♦ ♦♦ χ*Χ tabletták vagy kapszulák a hólyagcsomagolásból, mivel nyílás keletkezik a lapon a mélyedés helyén. A tabletta vagy kapszula ezután az említett nyíláson keresztül férhető hozzá.

Kívánatos lehet egy írásos emlékeztető biztosítása, ahol az írásos ismertető olyan típusú, amely az orvos, gyógyszerész vagy a beteg számára Információt és/vagy utasításokat tartalmaz, például a tabletták vagy kapszulák melletti számok formájában, minélfogva a számok megegyeznek a beszedés napjaival, amely alapján a tablettákat vagy kapszulákat a megadott módon kell beszedni, vagy például egy kártya, amely azonos típusú információkat tartalmaz. Az ilyen emlékeztetők másik példája egy kártyára nyomtatott naptár, például a következőkkel: „első hát. Hétfő, Kedd...Λ „második hét, Hétfő, Kedd,,., stb. Az emlékeztetők más változatai is könnyen elképzelhetők. A „napi dózis kifejezés jelentése egy megadott napon beveendő tabletta vagy kapszula, vagy több tabletta vagy több kapszula.

A készlet egy másik előnyös kiviteli példája egy egyszerre egy napi dózis adagolására tervezett gyógyszeradagoló készülék, Előnyösen a gyógyszeradagoló készülék egy emlékeztetővel van ellátva, hogy tovább könnyítse a beadási rend teljesítését. Az ilyen emlékeztetőre példa egy mechanikus számláló, amely az adagolt napi dózisok számát jelzi. Az emlékeztetőre egy másik példa egy elemes míkroehip memória, amely egy folyadékkristályos kijelzőhöz, kapcsolódik, vagy egy hallható emlékeztető jeiet biztosít, amely például kiolvassa az utolsó napi dózis bevételének Időpontját és/vagy emlékeztet a kővetkező beveendő dózis Időpontjára,

96540-4185-MOI φφ·φΦ «ΦΦΦ φφ Φ ΦΦ φ Φ» Α Φ ΦΦ Φ

χ. φφφ Α φ

Φ φ Φ -Φ * * «Φ ΦΦΦ χ* ΦΦΦ ΦΦΦ

- 30 Á találmány szerinti készletek, alkalmazások és készítmények a (I) általános képietü vegyületen vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóján, optikai Izomerén vagy gyógyszer elöalakján felül egy vagy több olyan vegyületet ís tartalmazhatnak, amelyek a (I) általános képietü vegyületet, vagy annak optikai izomerét, gyögyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyszer előalakját és egy további vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt tartalmaznak, amely vegyület a rögeszméskényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, festi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciális szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, kóros lehangoitság, specifikus fóbia vagy fibromialgía kezelésére használhatók. Előnyösen bármely további vegyület egy GABÁA receptor Ugandám vagy más vegyület, amely a (I) általános képietü vegyületet, vagy annak optikai izomerét, gyögyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyszer előalakját és egy további vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt tartalmaznak, amely vegyület a rőgeszmés-kényszeres betegség, heveny stressz-betegség, sérülés utáni stressz-betegség, szociális szorongásos betegség, testi, szervi tünetekben jelentkező betegség, speciáiís szociális fóbia, a menstruációt megelőző rossz közérzet, orvosi kezelésre szoruló állapottal kapcsolatos szorongás, alkalmazkodási rendellenesség szorongó kedélyállapottal, koros lehangoitság, specifikus fóbia vagy fibromiaigia kezelésére használható. Továbbá a (I) általános képietü vegyületek vagy gyógyészatilag elfogadha96540-4185-MOl φ**# Φχ * **

Φ φ Φ » <ΦΦ Φ Φ φ, φ-*^ * X φ φ Φ Λ * Φ φφ φ'-χχ ΦΦ XX·» »Φφφ tó sóik, optikai izomereik vagy gyógyszer előalakjuk egy vagy több további (I) általános képietü vegyüiettel, gyógyászatilag elfogadható sójukkal, optikai Izomerükkel vagy gyógyszer előalakjukkal együtt alkalmazhatók. A (I) általános képlefű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk, optikai izomerük vagy gyógyszer előalakjuk olyan vegyületekke! együtt ís alkalmazhatók. amelyek a depresszió, szorongás, pánikrohamok, csuklás, fígyelemhiányos betegség, mániás-depressziós betegség, időszakos kitöréses betegség, étkezési betegségek, például anorexia és bulimia, személyiségi zavarok, vagy a Parkinsonkór kezelésére alkalmazhatók. A (I) általános képietü vegyesetek más olyan vegyületekke! együtt ís alkalmazhatók, amelyek az étvágyat elnyomó anyagokként, a dohányzásról történő leszokás segítésében, anyag elvonási tünetek, például alkohol elvonási tünetek kezelésében és az extrapiramldális tünetek kezelésében is használhatók.

Bármely GABA agonista alkalmazható további vegyüíetként a találmány szerinti alkalmazásokban, készítményekben és készletekben. A GABA agonísták aktivitása könnyen meghatározható szakember számára ismert eljárásokkal, beleértve a danssens de Verebeke, P. és mtsai., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982.), Loscher, W., Biochem. Pharmacol., 31, 837842 (1982.) és/vagy Philips, N. és mtsai., Biochem. Pharmacol.,

31, 2257-2261 publikációkban ismertetett eljárásokat.

Előnyös GABA agonísták, amelyek a szakterületen hozzáférhető eljárásokkal állíthatók elő a következők: muszkimoí, progabid, riluzol, baklofen, gabapentin (Neurontin®), vígabatrin, valproinsav, tíagabín (Gabitril^), lamotrigín (LamíctaS®),

96540-418S-M0I φ* fcfc fcfc ♦ fcfcfc ♦'fc fc fcfc Λ «fcfcfc fc fc fcfcfc fcfcfc * fc ♦ fc fc fc « fc ♦ fc fcfcfc «» fcfcfc fcfcxx pregabalin, fenitoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretol®), topiramát (Topamax®), vagy N-{[3-fluor~4~(2~propil-amlnoetoxi}J~ fenil}-4-oxo~4,5_>6_l7~tetrahídro-1 H-indoi-S-karboxamíd, vagy az említeti GABA agonisták optikai izomerei, gyógyszer előalakjai vagy győgyászatilag elfogadható sói. Egyéb a találmány szerinti eljárásokban, készletekben és készítményekben alkalmazható GABA agonisták körébe tartoznak a WO 01/14337 számú PCT közrebocsátási iratban ismertetett GABA agonisták, amelyek a GAÖAA receptorok szelektív ligandumas, és amelyek magas kötődési affinitással rendelkeznek az alfa 2 és/vagy az alfa 3 alegységekhez.

A depresszió kezelésére alkalmazott, a (I) általános képietű vegyőletekkel vagy gyógyászatilag elfogadható sójukkal, optikai izomerükkel vagy gyógyszer előaiakjukkaí a jelen alkalmazásokban, készítményekben és készletekben együtt alkalmazható vegyületek körébe tartoznak a szelektív szerotonin újbóli felvételét gátló anyagok (SSRI-k), ilyen például a citalopram (Celexa®), paroxefin (Paxil®), fiuoxetin (Prozac®), és szertralin-hidroklorid (Zoíoft®), fluvoxamín (Luvox®); bárom gyűrűt tartalmazó vegyületek, például amitriptilin (Elvanii®), perfenazin és amitriptilin (Etrafon®), ímípramin (Tofranil®), klőrdiazepoxid és amitriptilin {Limbítro í®}, dezipramin (Norpramín®), doxepin (Sínequan®), trímipramin (Surmontil®) és protriptilin (Vivactil®}; monoamin oxtdáz inhibitorok, például fenelzin (Nardií®) és traniicipromin (Parnate®); és egyéb a depresszió kezelésére alkalmazható vegyületek, például a venlafaxin (Effexor®), mirtazapin (Remeron®), nefazodon

96540-4185-MOI ♦ ♦•XX ♦ ♦ * * * * ♦ ♦ «« ΧΦΦ ♦ * χ φ ♦ X ΦΦΦ φ-Χ

X *♦

XX X Φ Φ X

Φ X φφφ φφίφχ (SerzoneS) és bupropion (Wellbuinn®). Előnyös kombináció a pagoklon és a szertralín-hidroklorid.

A szorongás kezelésére alkalmazható, a (I) általános képletű vegyületekkel vagy győgyászatilag elfogadható sójukkal, optikai izomerükkel vagy gyógyszer eioalakjukkai a jelen alkalmazásokban, készítményekben és készletekben együtt alkalmazható vegyületek körébe tartoznak a benzodíazepínek, ilyen például a lorazepam (Atlvan®), klórdiazepoxld {Librium®}, klórdiazepoxld és amifnptílin (Li mbitrol®), kiorazepát (Tranxene®), diazepam (Valiumf/) és alprazolam (XanaxtS>). Az együtt használható egyéb szorongást csökkentő szerek a hidroxizin (AtaraxO), buspiron (BuSpahB), venlafaxln (Effexor®), mefobarbllál (MebaraK*), Mlltown^J, paroxotin (RaxihBj, doxepin (Sineqoant§)}, perfenazin és amitriptHin (Triavil®), klonazepam (klonoplnO), ozazepam (Serax®·) és h i d r ο χ I z 1 η (V i s t a h h§>).

A pánikszerű kitörések kezelésére alkalmazható, a (I) általános képletű vegyületekkel vagy győgyászatilag elfogadható sójukkal, optikai izomerükkel vagy gyógyszer eioalakjukkai a jelen alkalmazásokban, készítményekben és készletekben együtt alkalmazható vegyületek körébe tartoznak a klonazepam (Klonopin®), paroxotin (Paxil®), alprazolam (Xanax®) ás szertralin-hidroklórid (Zoioft®),

A (I) általános képletö vegyületek vagy győgyászatilag elfogadható sójuk, optikai izomerük vagy gyógyszer előalakjuk előnyös kombinációi körébe tartoznak a pagőklonnal, gahapentlnnel, pregabalinnak íenitoinnal, szériáimnál.

fenelzinnei, hidroxizlnnei és doxepinnei képezett kombinációk

06540-41 85-MOi ί» χ χ Φ 0 X φΦΦΧ Χφ «X X Φ χ XXX ΦΦΧ X Φ

Φ Φ Φ X >* Φ φφ »χχ XX φφφ Φφφχ

- 34 Lehetőség van a (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sójuk, optikai izomerük vagy gyógyszer előalakjuk doenpezíl, takrin és celecoxíb vegyületekkel képezett keverékük beadására ís. A (I) általános képletü vegyületnek vagy gyögyászatilag elfogadható sójának, optikai izomerének vagy gyógyszer elöalakjának donepezií-hidrokíoríd vagy takrinhidroklorid keveréke különösen alkalmas az Alzheimer-körral összefüggő szorongás kezelésében, A (I) általános képletü vegyületnek vagy gyögyászatilag elfogadható sójának, optikai Izomerének vagy gyógyszer elöalakjának szelektív COX-2 inhibitorokkal képzett keveréke előnyös a fibromlalgia kezelésében.

A (I) általános képletü vegyületek más olyan vegyületekkel együtt ís alkalmazhatók, amelyek a tudathasadásos állapot kezelésére használhatók, ilyenek például a zípraszidon (Geodon®) vagy olanzapín (Zyprexa®).

A (I) általános képletü vegyületek olyan vegyületekkel együtt is alkalmazhatók, amelyek a merevedési zavarok kezelésére használhatók, ilyenek a szildenafil-oitrát (Víagra®) vagy más PDE5 ligandurnok. A (I) általános képletü vegyületek IC351 (Cialis™) vagy vardenail vegyületekkel együtt is alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek antípszihotikumokkal együtt Is alkalmazhatók, ilyenek a ríszperídon (Rísperdal®}.

A (I) általános képletü vegyületek olyan vegyületekkel együtt ís alkalmazhatók, amelyek a dohányzásról történő leszokásban segítenek, ilyenek a bupropion (Zyban®), 6,10-meíano8H-pirazínoí2,3-hj[3j~benzapin, 7,8,9,1 ö-tetrahídro- (CAS regisztrációs szám 24S296) vagy gyögyászatilag elfogadható sója vagy gyógyszer előalakja, vagy nikotin szállító rendszerek, pél98540-41S5-MOI

- 35 X « * X X « X « φ # φ φ «γ ΦΦΦ ΦΧΦ· * X Φ φ * Φ> ♦ A X « φ

Φ X Φ φ φ φ φ * φ φ φ Φ φ Φ dáuí a Nicorrette® rágógumi, Nicotroí® inhaláló, vagy Nicotroi® tapasz.

A (I) általános kápletű vegyületek noreplnefrin újbóli felvételét gátló anyagokkal együtt is alkalmazhatók, ilyenek a reboxetin, benzodiazepinek vagy az NK1 antagonisták.

A (I) általános képietü vegyületek olyan vegyületekke! együtt is alkalmazhatók, amelyek a specifikus fóbia kezelésére használhatók, ilyenek a lorazepam (Ativan®), buspiron (BuSpar®}, mepabromát (Eguaníl®) vagy Mlítown®}, propanolol (Inderaí®), klonazepam (Kionopin®), klórdiazepexid (Libríum®), fluvoxamin (Luvox®), paroxetln (Paxli®), oxazepam (Serax®), klorazepát-dlnátrium (Tranxene®), diazepam (Valium®), midazolam-hidroklorid (Versed®), vagy aiprazolam (Xanax®).

Az előzőekben említett kereskedelmi termékek a hatóanyagok különleges sói vagy gyógyszer előalakjai lehetnek. Például a Zoloft® a szertralin hatóanyag hidrokiorid sója. Szándékunk szerint a találmány magában foglalja a hatóanyagok sóit vagy gyógyszer elöalakjaií. így, amikor a kereskedelmi nevet (például szertralin) vagy a védjegyet (például Zoloft®) használjuk, ezalatt a hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyszer előalakját kívánjuk érteni.

Megjegyezzük továbbá, hogy a pagoklon a 2-(7~k!ór~1,8naftirídin~2-íi)-3-(5-mefíÍ-5~hldroxí-2-oxohexU)-1 -izoindohn ónnal vagy annak optikai izomerével, gyógyászatilag elfogadható sójával, gyógyszer előalakjával együtt alkalmazható,

A találmány szerinti alkalmazások, készítmények és készletek keverékekre vonatkozó megközelítésében a (I) áltaiános képietü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, optikai

96540-4185-MO φΦχΦ Jt*** ΦΦ Φ Φ* φ φ φ X *Φ Φ Φ

Φ φ*·β ΦΦΦ * ♦

Φ Φ Φ φφ« •X# ΦΦΦ *·Φ ΦΦΦ **$$

...

KÍ \ί izomere vagy gyógyszer előalakja és bármely további vegyület ugyanabban az adagolási formában vagy különálló adagolási formákban adható be. Az adagolási formák lehetnek egyformák (például mindegyik tabletta) vagy eltérőek. Hasonlóan a vegyületek egyszerre vagy eltérő Időkben adhatók be. Szándékunk szerint minden változatot beleértünk a jelen eljárásokba és készletekbe.

Az összes leírásban hivatkozott dokumentumot, beleértve a szabadalmi leírásokat, az azokra való hivatkozásokkal építjük be a leírásba.

96540-4185-MOI

Claims (2)

1. 2-( 7-klór-1 _ί8»π3ίίίΓί0ίη-24ί)-3*(5-πιβίΠ~2~οχθ'4Ί®χΠ)-1 -izoindoiinon vagy a 2-(?-kiór~1 ,8~naftiridin-2~il)-3(5-met.il-5-hidroxí-2~oxo-hexii)~1 izoindolinon, vagy győgyászatilag elfogadható sójuk vagy optikai izomerük alkalmazása szociális szorongásos betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a vegyület a C+}-2-(7~klór-1 _t8~naftiridin-2~il)-3-(5-metíl-2-oxo-hexíi}~1 izoindolinon, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

Az 1. igénypontban meghatározott vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának vagy optikai izomerének alkalmazása egy szociális szorongásos betegség kezelésére alkalmas GABA agonlsta vegyülettel való kombinációban szociális szorongásos betegség kezelésére, enyhítésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.