KR20020084413A - 피롤 유도체를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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KR20020084413A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을 사용하여, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 또는 근섬유통을 치료하기 위한 약학 조성물, 방법 및 키트를 제공한다:
상기 식중,
A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리 시스템을 형성하고;
Het는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐 라디칼이고;
Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼이고;
R은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼; 치환되지않은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 하이드록시, 알킬옥시, 사이클로헥실 또는 디알킬아미노로 치환된 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼; 페닐 또는 벤질이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 전술한 상태를 치료하는 데 유용한 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

피롤 유도체를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING PYRROLE DERIVATIVES}
본 발명은 강박 장애(obsessive-compulsive disorder), 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안 및 특히 알츠하이머 병과 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증(dysthymia), 특정 공포증 및 근섬유통(fibromyalgia)으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 방법, 키트 및 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하는 데 유용한 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 방법 및 키트를 제공한다.
소위 파고클론(pagoclone)으로 불리는 화합물인 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논은 현재 인간 임상 연구에서 범불안 장애 및 공황 장애의 치료에 대하여 평가중인 가바(GABA: 감마 아미노부티르산) 수용체 리간드이다.
화합물, 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논은 GABA 활성을 보이는 범불안 장애 및 공황 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 파고클론의 하이드록시 대사 산물이다. 이 화합물은 공지이며 그 제법 및 각 거울상 이성체의 제법이 미국 특허 제 5,494,915 호에 기술되어 있다.
1990. 10. 2.자로 허여된 미국 특허 제 4,960,779 호는 피롤 유도체, 파고클론 및 피롤 유도체를 포함하는 조성물, 및 피롤 유도체를 투여함을 포함하는 불안완화, 최면, 진경, 항간질 또는 근이완의 치료적 효과를 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 피롤 유도체, 및 특히 파고클론 또는 파고클론의 하이드록시 대사 산물인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논의 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
GABA는 GABA 수용체로서 작용하는 신경전달물질이다. GABA 수용체의 두 가지 주요 유형이 GABAA 및 GABAB로서 동정되었다. GABAA는 GABA-관문 염소 이온 통로이고, GABAB는 G-단백질 결합 수용체이다. 본 발명은 주로 GABAA 수용체로서 작용하는 화합물과 관련된다.
본 발명은 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게, 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다:
화학식 1
상기 식중,
A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리 시스템을 형성하고;
Het는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐 라디칼이고;
Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼이고;
R은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼; 치환되지 않은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 하이드록시, 알킬옥시, 사이클로헥실 또는 디알킬아미노로 치환된 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼; 페닐 또는 벤질이다.
본 방법의 바람직한 실시태양에 있어서, 화합물은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물이다.
본 방법의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 화합물은 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 화합물은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물이다.
본 방법의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물에 더하여, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하는데 유용한 추가의 화합물을 환자에게 투여한다.
또한, 본 발명은 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한,
A) 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및
B) 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물의 투여에 대한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다:
화학식 1
상기 식중,
A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리 시스템을 형성하고;
Het는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐 라디칼이고;
Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼이고;
R은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼; 치환되지 않은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 하이드록시, 알킬옥시, 사이클로헥실 또는 디알킬아미노로 치환된 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼; 페닐 또는 벤질이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료에 사용될 수 있는 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 약학 조성물의 바람직한 실시태양에 있어서, 화합물은 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다.
본 약학 조성물의 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 추가의 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다제 억제제 또는 불안 완화제이다.
본 발명은 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게, GABAA 리간드인 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게 이 화합물은 GABAA 효능제이고, 더욱 바람직하게 GABAA 부분 효능제이다. 가장 바람직하게, 이 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물이다:
화학식 1
상기 식중,
A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리 시스템을 형성하고;
Het는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐 라디칼이고;
Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼이고;
R은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼; 치환되지 않은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 하이드록시, 알킬옥시, 사이클로헥실 또는 디알킬아미노로 치환된 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼; 페닐 또는 벤질이다.
또한, 화학식 1의 화합물은 우울, 불안, 공황 발작, 딸꾹질, 주의력 결핍 장애, 양극성 장애, 간헐적 폭발성 장애, 식욕 감퇴 및 이상 식욕 항진과 같은 섭식 장애, 경계성 인격 장애 또는 파킨슨 병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 금연을 보조하기 위한, 알코올 금단과 같은 물질 금단을 치료하기 위한, 및 추체외로(extra pyramidal) 증상을 치료하기 위한 식욕 억제제로서 유용하다.
바람직한 실시태양에 있어서, 화학식 1의 화합물은 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 1의 화합물은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소-5-헥센-1-일)-이소인돌리논 또는 그의 광학 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 1의 화합물은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 광학 이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 전구약물의 염이다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물, 및 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료가 필요한 환자에게 상기 약학 조성물의 투여에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가로 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 우울, 불안, 공황 발작, 딸꾹질, 주의력 결핍 장애, 양극성 장애, 간헐적 폭발성 장애, 식욕 감퇴 및 이상 식욕 항진과 같은 섭식 장애, 경계성 인격 장애 및 파킨슨 병으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 화학식 1의 화합물은 금연을 보조하기 위한, 알코올 금단과 같은 물질 금단을 치료하기 위한, 및 추체외로(extra pyramidal) 증상을 치료하기 위한 식욕 억제제로서 유용한 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환의 치료에 유용한 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
강박 장애는 재발성, 불원성(unwanted), 방해성(intrusive) 생각(idea), 상(image) 또는 충동(impulse), 및 그러한 생각, 상 또는 충동에 의해 야기되는 불쾌감을 완화시키기 위하여 무언가를 해야한다는 압박감을 특징으로 한다. 현재의 치료제는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 포함한다. 또한 클로미프라민 및 기타의 삼환식 항우울제도 사용된다.
외상후 스트레스 장애는, 환자가 겪었던 외상을 다시 경험하게 되는 경우에 일어나며, 이러한 재경험이 강한 두려움, 무력감 또는 공포를 일으켜서 그러한 외상과 관련된 자극의 회피하게 만든다. 외상후 스트레스 장애에 대한 현재의 치료제는 SSRI 또는 모노아민 옥시다제 억제제와 같은 항우울제, 또는 불안 완화제를 포함한다.
사회 불안 장애는 또한 사회 공포증이라고도 불리며 사회적 상황 또는 행위에 기초한 상황으로부터 생기는 불안을 특징으로 한다. 사회 불안 장애를 갖고 있는 환자는 일반적으로 사회 상황이 불안하고 관련된 불안을 감소시키기 위하여 사회 상황을 회피하게 된다.
신체 장애는, 육체적 장애에 의해 설명될 수 없는 고통 또는 위장관, 성적 또는 신경적 증상을 포함하는, 많은 재발성의 임상적으로 유의성 있는 불만을 특징으로 하는 만성의 심각한 정신의학적 장애이다.
특정 사회 공포증은 환자가 특정 사회 상황을 회피하는 장애이다. 이 장애는, 환자의 불안이 일반적인 사회 또는 행위에 기초한 상황보다는, 특정의 사회 또는 행위에 기초한 상황에 원인이 있기 때문에 사회 불안 장애와 대비될 수 있다. 예를 들면, 이 환자는 비특징적으로 공중 대화에 관하여 불안해한다.
월경전 불쾌기분 장애는, 친구 및 가족과의 관계를 방해하는 것을 포함하는, 일상생활을 방해하는 심각한 기분 동요를 특징으로 한다. 전형적으로 이 증상은 월경의 개시 일주일 전에 나타나서 개시후 며칠만에 끝난다. 월경전 불쾌기분 장애는 흥분, 우울한 기분, 불안, 수면 방해, 집중 곤란, 분노 폭발, 유방 압통 또는 팽창과 같은 증상의 조합을 포함한다. 월경전 불쾌기분 장애의 치료는 SSRI의 사용을 포함한다.
의료 상태와 관련된 불안은 의료 상태에 기인하는 것으로 판단되는 임상적으로 유의성 있는 불안이다. 불안을 야기할 수 있는 의료 상태의 예는 알츠하이머 병이다. 불안을 야기할 수 있는 다른 의료 상태는 AIDS/HIV 및 암이다.
불안 기분과 관련된 적응 장애는 불안의 한 가지 유형으로, 이것은 극심한 자극으로부터 생기는 외상후 스트레스 장애와는 달리, 덜 극심한 자극으로부터 생간다. 보통 분류될 수 있는 정신사회적 스트레스 인자에 정서적 또는 행동적 증상으로 반응한다.
경우울은 기분저하 장애로도 알려지며, 전형적으로 유년기 또는 청년기에 시작된다. 환자는 장기간동안 다소 우울하며 또한 그 기간동안 더 심각한 우울증이 나타날 수도 있다. 경우울증을 갖는 환자는 습관적으로 우울하고, 비관적이고, 재미가 없거나 무력할 수 있다. 또한 이 환자는 수동적이고, 무기력하고, 내성적이고, 회의적이고, 혹평을 하거나 불평을 할 수 있으며, 자기비판적이고, 자기비난적이고, 자기경멸적이며 무능, 실패 또는 부정적인 사건에 몰두한다. SSRI가 선호되는 치료제이지만, 또한 삼환식 항우울제 및 모노아민 옥시다제 억제제도 경우울증의 치료에 사용된다.
특정 공포증은 분명한 사유가 없이, 특정 장소, 물건 또는 상황에 대한 과도한 또는 이유 없는 공포, 예를 들면, 피, 군중, 개, 뱀, 높이, 대중 교통수단, 운전, 비행, 뇌우, 물 등에 대한 두려움이다. 전형적으로, 성인 환자는 두려움이 과도하거나 이유가 없다는 것을 인식하지만, 어린이는 이것을 인식하지 못할 수 있다.
근섬유통은 근육, 건삽입(tendon insertion) 부위, 및 인접 연조직 구조의 동통, 압통 및 경직을 특징으로 하는 비관절부의 장애의 일군이다. 근섬유통을 포함하는 장애는 안면근 통증 증후군, 결합조직염(fibrositis) 및 섬유성 근염(fibromyositis)을 포함한다. 근섬유통은 삼환식 항우울제, 비스테로이드성 소염제(NSAID) 및 SSRI를 이용하여 치료하고 있다.
위의 장애 및 상태는 이 기술분야의 숙련자에게 널리 알려져 있다. 진단 방법 및 이 상태의 설명은 문헌[Diagnostic And Statistical Manual of MentalDisorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994]에서 찾을 수 있다.
바람직하게 본 발명의 방법, 키트 및 조성물의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을 포함한다:
화학식 1
상기 식중,
A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리 시스템을 형성하고;
Het는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐 라디칼이고;
Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼이고;
R은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼; 치환되지 않은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 하이드록시, 알킬옥시, 사이클로헥실 또는 디알킬아미노로 치환된 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼; 페닐 또는 벤질이다.
바람직하게, 화학식 1의 화합물은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물이다. 더욱 바람직하게, 화학식 1의 화합물은 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다. 본 발명에 사용할 수 있는 다른 화학식 1의 화합물은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물이다.
본원에서 용어 "치료" 및 "치료하기"는 예방 및 완화 처리 또는 예방 또는 완화 처리를 제공하는 행위를 포함한다.
용어 "환자"는 동물, 특히 포유동물을 의미한다. 바람직하게 환자는 인간이다.
"치료가 필요한 환자"라는 구절은 본원에서 기술하는 바의 상태를 갖고 있거나 그러한 위험에 처한 환자이다.
표현 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되는 산부가염 및 약학적으로 허용되는 양이온성 염을 모두 포함한다. 표현 "약학적으로 허용되는 양이온성 염"은 알칼리 금속 염(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모니움 염과 같은 염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 벤네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 표현 "약학적으로 허용되는 산부가염"은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산염, 인산수소염, 인산2수소염, 아세트산염, 석신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄설폰산염(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 산부가염은 화합물 자체로서, 또는 그의 에스테르로서 형성될 수 있으며, 약화학에서 흔히 사용되는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 작용제를 포함하는 설폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 석신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기 또는 유기산과, 가장 바람직하게 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산과 염을 형성할 수 있다.
염기성 화합물의 염은 화합물을 적합한 산과 반응시켜 형성시킬 수 있다. 전형적으로 이 염은 온화한 온도에서 높은 수율로 형성되고, 흔히 합성의 최종 단계로서 적합한 산 세척을 하여 화합물을 단리함으로써 제조된다. 염 형성 산을 적당한 유기 용매, 또는 알칸올, 케논 또는 에스테르와 같은 유기 수용매에 용해시킨다. 한편, 화합물이 유리 염기 형태가 바람직하다면, 염기성 최종 세척 단계로부터 단리해 낼 수 있다. 염산염을 제조하는 바람직한 기술은, 유리 염기를 적합한 용매에 용해시키고 용액을 분자체 상에서와 같이 완전히 건조시킨 후 염화수소 기체를 폭기시키는 방법이다. 또한 화합물의 무정형을 형성시키는 것도 가능함을 인식하여야 할 것이다.
이 기술분야의 통상의 숙련자는 본 발명의 소정의 화합물이 입체이성체, 호변이성체 및 구조이성체를 형성하는 입체화학적, 호변이성체성 또는 기하학적 구조인 1개 이상의 원자를 포함할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 그러한 모든 호변이성체 및 이성체, 및 그의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 또한 포함된다.
또한 본 발명은, 구조적으로 동일하지만, 1개 이상의 원자가 천연에서 보통으로 발견되는 원자량 또는 원자수와는 다른 원자량 또는 원자수를 갖는 원자에 의해 치환된 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 및 이들 화합물 및 전구약물의 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 소정의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소는 특히 제조가 용이하고 탐지성이 우수하여 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환도 증대된 대사 안정성으로부터 생기는 소정의 치료적 장점, 예를 들면, 생체내 반감기의 증가 또는 요구 투여량의 감소를 제공하므로, 일부 환경에서는 선호될수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 공지의 또는 관련 방법에 의해, 그리고 즉시 이용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 대체함으로써 제조할 수 있다.
이 기술분야의 통상의 숙련자는 접근 가능한 하이드록시기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물을 약학적으로 허용되는 에스테르의 형태로 투여할 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 하이드록시기에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 에스테르기를 적절히 선택함으로써 작용의 속도 또는 지속기간을 조정할 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 변형은 혈액 내 가수분해를 통하는 것과 같은 다양한 메카니즘에 의해 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 관한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of theA.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 포함하면, 전구약물은 이 산기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예, 알파-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 또는 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함한다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알코올 관능기를 포함하면, 전구약물은 알코올기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, 알파-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 또는 알파-아미노아실, 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실(여기서 각각의 알파-아미노아실기는 천연의 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O((C1-C6)알킬)2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성되는 라디칼)로 독립적으로 선택된다)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아미노 관능기를 포함하면, 전구약물은 아미노기의 수소 원자를 RX-카르보닐, RX0-카르보닐, NRXRX1-카르보닐(여기서, RX및 RX1은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 RX-카르보닐은 천연 알파-아미노아실 또는 천연 알파-아미노아실-천연 알파-아미노아실, -C(OH)C(O)OYX(여기서, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OYX0)YX1(여기서, YX0은 (C1-C4)알킬이고 YX1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(YX2)YX3(여기서, YX2는 H 또는 메틸이고 YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리디-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본원에서 용어 "유효량"은 전술한 상태를 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 양은 물론, 예를 들면, 투여되는 화합물, 투여 경로 및 치료받은 상태의 심각도를 포함하는 각 경우의 구체적 환경에 의해 결정될 것이다.
대상에게 투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 광범위하게 가변적이고 주치의의 판단에 따른다. 라우리에이트와 같은, 염을 형성하는 염이 상당한 분자량을 갖는 염의 형태로 투여되는 경우 투여량을 조정할 필요가 있음을 유의해야 한다.
하기의 투여량은 약 65kg 내지 약 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상에 대한 것이다. 이 기술분야에 숙련자는 체중이 65kg 내지 약 70kg의 범위를 벗어나는 대상에게 요구되는 투여량을 대상자의 의료 이력에 기초하여 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 염 또는 수화물과 같은 유리 염기 또는 산 형태의 기타의 형태에 대한 투여량의 계산은 포함된 종류의 분자량에 대한 단순 비율을 산정함으로써 용이하게 수행할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 효과적인 투여 속도의 일반적인 범위는 약 0.01mg/일 내지 약 20mg/일이다. 바람직한 투여량 범위는 약 0.05mg/일 내지 약 5.0mg/일이다. 더욱 바람직한 범위는 약 0.3mg/일 내지 약 1.2mg/일이다. 물론, 흔히 실제로 화합물의 일일 투여량을 하루중 다양한 시간으로 분할하여 투여한다. 그러나, 여하한 경우라도 투여되는 화합물의 양은 구체적 화합물의 효능, 화합물의 용해도, 사용 제형 및 투여 경로와 같은 요인에 따른다.
다음의 절에서는 인간이 아닌 동물에 유용한 전형적인 제형, 투여량 등을 기술한다. 본 발명의 화합물의 투여는 경구 또는 비경구, 예를 들면, 주입에 의해 이루어질 수 있다. 화합물의 양은 효과량이 섭취될 수 있도록 하는 양, 일반적으로 일일 투여량은 동물에게 경구로 투여하는 경우 약 0.01 내지 약 100mg/kg(체중), 바람직하게 약 0.1 내지 약 50mg/kg(체중)이다. 편리하게 투약은 음용수 중에 수행하여 작용제의 치료적 투여량이 일상의 급수와 함께 섭취되도록 한다. 작용제는 음용수 중에, 바람직하게 액제 또는 수용성 농축물(수용성 염의 수용액과 같은)의 형태로 직접적으로 투여할 수 있다. 편리하게, 또한 활성 성분은 그대로 또는 동물 영양 보충제, 또는 사전혼합물 또는 농축물로 언급되는 형태로 사료 중에 직접 첨가할 수 있다. 담체 중의 치료적 작용제의 사전혼합물 또는 농축물은 사료 중의 작용제 함유물로 더 일반적으로 사용된다. 적합한 담체는 물, 알팔파 가루(meal), 대두 가루, 면실유 가루, 린시드유 가루, 옥수수대 가루 및 옥수수 가루와 같은 다양한 가루, 당밀, 요소, 골분, 및 가금류 사료에 통상적으로 사용되는 광물질 혼합물과 같은, 바람직한 바의, 액체 또는 고체이다. 특히 효과적인 담체는 각각의 동물 사료 그 자체, 즉 사료의 일부이다. 담체는 사전혼합물이 혼합되는 최종 사료 중에 활성 물질의 균일한 분포를 촉진한다. 화합물이 사전혼합물로, 이어서 사료 중에 완전하게 혼합되는 것이 중요하다. 이와 관련하여, 작용제는 대두유, 옥수수유, 면실유 등과 같은 적합한 유성 부형제 중에, 또는 휘발성 유기 용매 중에 분산 또는 용해된 후 담체와 혼합될 수 있다. 농축물 중의 활성 물질의 비율은, 최종 사료 중의 작용제의 양이 치료적 작용제의 목적하는 바의 수준을 얻을 수 있도록 사료와 사전혼합물을 적절한 비율로 혼합함으로써 조정할 수 있기 때문에, 광범위하게 변화시킬 수 있음이 인정될 것이다. 높은 효능의 농축물을 사료 생산자가 전술한 바의 대두유 가루 및 다른 가루와 같은 단백질성 담체와 혼합하여 동물에게 직접 급식하기에 적합한 농축 보충물로 제조할 수 있다. 그러한 경우, 동물들은 보통의 음식물을 섭취하는 것이 된다. 또 다르게는, 그러한 농축 보충물을 사료에 직접 첨가하여 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 영양적으로 균형잡힌 완성된 사료를 제조한다. 혼합물은 쌍각(twin shell) 혼합기와 같은 표준 방법에 의해 균일하게 되도록 완전히 혼합한다.
보충제가 사료용 표면처리제(top dressing)로서 사용되는 경우, 처리된 사료의 표면에 활성 물질의 분포를 균일하게 하는데 도움을 줄 것이다.
페이스트 제형은 활성 물질을 땅콩기름, 참기름, 옥수수기름 등과 같은 약학적으로 허용되는 기름에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 유효량을 포함하는 환제(pellet)는 화학식 1의 화합물을 카르보왁스, 카르나우바 왁스 등과 같은 희석제와 혼합함으로써 제조할 수 있으며, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 첨가하여 환제 제조 공정을 개선시킬 수 있다.
목적하는 투여 수준을 달성하기 위하여 1개 이상의 환제를 투여할 수 있음이 인식될 것이다. 더욱이, 동물 치료 기간중에 동물 몸에서 적절한 할성 작용제 수준을 유지하기 위하여 삽입물(implant)을 또한 주기적으로 투여할 수 있음이 확인되었다.
제형화의 방법은 이 기술분야에 널리 알려져 있으며, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alphonso R. Genaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 개시되어 있다. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 약학적 조성물은 멸균, 비발열성 용액제 또는 현탁제, 피복 캡슐제, 좌제, 동결건조 분말제, 경피 패치제 또는 이 기술분야에 공지인 기타의 형태로 사용될 수 있다.
캡슐제는 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고 혼합물을 적당량 캡슐에 충전하여 제조할 수 있다. 통상적인 희석제는 다양한 종류의 녹말, 분말화 셀룰로스, 특히 결정성 및 미세결정성 셀룰로스, 프룩토스, 만니톨 및 수크로스와 같은 당,곡물 가루 및 기타 식용 분말과 같은 불활성 분말 물질을 포함한다.
정제는 직접 압착법, 습식 과립법 또는 건조 과립법으로 제조할 수 있다. 이들 제형은 화합물과 함께, 보통 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 혼입한다. 전형적인 희석제는, 예를 들면, 다양한 유형의 녹말, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 염화 나트륨과 같은 무기 염류 및 분말화 당을 포함한다. 또한 분말화 셀룰로스 유도체를 사용할 수 있다. 전형적인 정제 결합제는 녹말, 젤라틴 및 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 당과 같은 물질이다. 아카시아 검, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하는 천연 및 합성 검류도 편리하게 사용된다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로서 작용한다.
윤활제는 정제 제형에서 정제 및 펀치가 다이에 고착되는 것을 방지하기 위하여 필수적이다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트와 같은 미끄러운 고체, 스테아르산 및 수소화 식물유에서 선택한다.
정제 붕해제는 정제가 습윤화되었을 때 정제의 붕해를 촉진하여 화합물을 방출하게 하는 물질이다. 이것은 녹말, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함하며, 더욱 구체적으로, 소디움 라우릴 설페이트는 물론, 예를 들면, 옥수수 및 감자 녹말, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 목질 셀룰로스, 분말화 천연 해면, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 감귤(citrus) 펄프 및 카르복시메틸셀룰로스를 사용할 수 있다.
정제는 보통 정제의 용해 특성을 조절하기 위하여 풍미제 및 밀봉제인 당으로 또는 피막 형성 방지제로 피복된다. 또한 본 화합물은, 이 기술분야에 널리 알려진 바와 같이, 제형 중에 만니톨과 같은 다량의 유쾌한 맛이 나는 물질을 사용하여 저작 정제로 제형화할 수 있다.
본 화합물을 좌제로서 투여하는 것이 요망되는 경우, 전형적인 기제를 사용할 수 있다. 코코아 버터가 전형적인 좌제 기제이며, 이것에 왁스를 첨가하여 개질시켜서 융점을 약간 높일 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 기제가 널리 사용된다.
본 화합물의 효과는 적당한 제형에 의해 지연되거나 지속되도록 할 수 있다. 예를 들면, 본 화합물의 서서히 용해되는 환제를 제조하여 정제 또는 캡슐에 혼입할 수 있다. 또한 이 기술은 다양한 용해 속도를 갖는 환제를 제조하고 환제 혼합물을 캡슐에 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐제는 예상되는 시간동안 용해에 저항성인 피막으로 피복할 수 있다. 화합물의 지연 및/또는 지속 경피 흡수를 제공하기 위하여 국소 제형을 설계할 수 있다. 더욱이, 화합물을 혈청에서 서서히 분산되도록 하는 오일성 또는 유탁화 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써 장기간 작용하는 비경구 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다.
이 키트는, A) 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학이성체 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물, 및 B) 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위하여 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 기술한 지침서를 포함한다. 바람직하게 키트의 화합물은 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 또는 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 광학 이성체, 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 전구약물의 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 광학 이성체, 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물, 및 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하는 데 유용한 추가의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "키트"는 약학 조성물을 포함하는 용기를 포함하며, 또한 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷(foil packet)과 같은 분할된 용기를 포함한다. 용기는 약학적으로 허용되는 물질로 만들어진 이 기술분야에 공지인 여하한 통상적인 모양이나 형태, 예를 들면, 종이 또는 판지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 넓은 병, 재밀봉성 백(resealable bag)(예를 들면, 다른 용기 내에 대체하기위한 "리필"을 갖고 있는 것), 또는 치료 일정에 따라 팩을 압박할 수 있게 된 개개의 투여량을 갖는 투명팩(blister pack)일 수 있다. 사용되는 용기는 포함된 구체적인 투여 형태에 의존하는 바, 예를 들면, 통상적인 판지 상자는 일반적으로 현탁액을 담는 데 사용할 수 없을 것이다. 단일 투여 형태를 시판하기 위하여 단일 포장 내에 1개 이상의 용기를 사용하는 것이 가능하다. 예를 들면, 정제를 병에 수용하고 이어서 상자 내에 수용할 수 있다.
그러한 키트의 예는 소위 투명팩이다. 투명팩은 포장 산업분야에 널리 알려져 있으며 약학적 단위 투여 형태(정제, 캡슐제 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 일반적으로 투명팩은 바람직하게 투명 플라스틱 물질인 포일로 덮인 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시이트로 이루어진다. 포장 공정중, 플라스틱 포일에 홈(recess)이 형성된다. 이 홈은 포장되는 개개의 정제 또는 캡슐제의 크기와 모양을 가지거나 또는 포장되는 다수개의 정제 또는 캡슐의 크기와 모양을 갖는다. 다음, 정제 또는 캡슐제를 홈에 놓고 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시이트를, 홈이 형성된 방향의 맞은 편인 플라스틱 포일의 일면에 대하여 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 포일과 시이트 사이의 홈에 목적한 바대로 개별적으로 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게 시이트의 강도는, 홈에 손으로 압력을 가하여 홈의 위치에서 시이트에 구멍이 형성되어 정제 또는 캡슐제가 투명팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐제는 상기 구멍을 통하여 제거될 수 있다.
기록된 기억 보조물(written memory aid)을 제공하는 것이 요망되는 데, 이기억 보조물은 의사, 약사 또는 대상자를 위한 정보 및/또는 지침을 포함하는 형태, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 후면에 특정된 정제 또는 캡슐제가 섭취되어야 하는 복용 일에 상응하는 수가 기재된 번호의 형태, 또는 동일한 유형의 정보를 포함하는 카드의 형태일 수 있다. 그러한 기억 보조물의 다른 예는 달력이 인쇄된, 예를 들면, "첫주, 월요일, 화요일, ...", "둘째주, 월요일, 화요일, ..." 등과 같이 인쇄된 카드이다. 다른 변형의 기억 보조물도 즉각적으로 분명해질 것이다. "일일 투여량"은 예정된 날에 섭취하기 위한 단일 정제 또는 캡슐제, 또는 몇 개의 정제 또는 캡슐제일 수 있다.
다른 구체적인 실시태양의 키트는 한 번에 하나씩 일일 투여량을 분배하도록 설계된 분배기(dispenser)이다. 바람직하게 분배기는 요법과의 순응을 더욱 촉진하도록 하는 기억 보조물를 구비한다. 그러한 기억 보조물의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 표시하는 기계적 계수기이다. 그러한 기억 보조물의 다른 예는 액정 판독기가 연결된 전지구동 마이크로칩 기억장치, 또는, 예를 들면, 섭취한 마지막 일일 투여량의 날짜를 읽어주는 또는 다음 섭취일을 안내하는 청각적 안내 신호기이다.
또한, 본 발명의 키트, 방법 및 조성물은, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물에 더하여, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하는데 사용할 수 있는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 추가의 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게 추가의 화합물은 GABAA 수용체 리간드 또는 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 특정 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하는 데 유용한 기타의 화합물이다. 또한, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물은 1종 이상의 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물과 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물은 우울, 불안, 공황 발작, 딸꾹질, 주의력 결핍 장애, 양극성 장애, 간헐적 폭발성 장애, 식욕 감퇴 및 이상 식욕 항진과 같은 섭식 장애, 경계성 인격 장애 또는 파킨슨 병의 치료에 유용한 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물은 금연을 보조하기 위한, 알코올 금단과 같은 물질금단을 치료하기 위한, 및 추체외로 증상을 치료하기 위한 식욕 억제제로서 유용한 다른 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
여하한 GABA 효능제가 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 추가의 화합물로서 사용될 수 있다. GABA 효능제의 활성은 문헌[Janssens de Verebeke, P. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261 (1982); Loscher, W., Biochem. Pharmacol., 31, 837-842 (1982)] 및/또는 문헌[Phillips, N. et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257-2261]에 개시된 방법을 포함하여 이 기술분야의 숙련자에게공지인 방법에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
바람직하게, 이 기술분야에서 이용가능한 방법에 의해 제조할 수 있는 GABA 효능제는 무시몰, 프로가비드, 릴루졸, 바클로펜, 가바펜틴(Neurontin: 등록상표), 비가바트린, 발프로인산(valproic acid), 티아가빈(Gabitril: 등록상표), 라모트리긴(Lamictal: 등록상표), 프레가발린, 페니토인(Dilantin: 등록상표), 카르바마제핀(Tegretol: 등록상표), 토피라메이트(Topamax: 등록상표) 또는 N-{[3-플루오로-4-(2-프로필아미노에톡시)]페닐}-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인돌-3-카르복사미드, 또는 그의 광학 이성체, 전구약물 또는 상기 GABA 효능제의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 방법, 키트 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 GABA 효능제는 알파 2 및/또는 알파 3 아단위에 대하여 높은 결합 친화도를 갖는 GABAA 수용체에 대한 선택적 리간드인 국제 특허 공개 제 WO 01/14337 호에 개시된 효능제를 포함한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물과 조합하여 사용될 수 있는 우울증의 치료에 사용되는 화합물은 시탈로프람(Celexa: 등록상표), 파록세틴(Paxil: 등록상표), 플루옥세틴(Prozac: 등록상표) 및 세르트랄린 염산염(Zoloft: 등록상표)와 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 아미트립틸린(Elvanil: 등록상표), 퍼페나진 및 아미트립틸린(Etrafon: 등록상표), 이미프라마인(Tofranil: 등록상표), 클로르디아제폭시드 및 아미트립틸린(Limbitrol: 등록상표), 데시프라민(Norpramin: 등록상표), 독세핀(Sinequan: 등록상표), 트리미프라민(Surmontil: 등록상표) 및프로트립틸린(Vivactil: 등록상표)과 같은 삼환식 화합물; 페넬진(Nardil: 등록상표) 및 트라닐사이프민(Parnate: 등록상표)과 같은 모노아민 옥시다제 억제제; 및 벤라팍신(Effexor: 등록상표), 미르타자핀(Remeron: 등록상표), 네파조돈(Serzone: 등록상표) 및 부프로피온(Wellbutrin: 등록상표)과 같은 우울증의 치료에 사용되는 기타 화합물을 포함한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물과 조합하여 사용될 수 있는 불안의 치료에 사용되는 화합물은 로라제팜(Ativan: 등록상표), 클로르디아제폭시드(Librium: 등록상표), 클로르디아제폭시드 및 아미트립틸린(Limbitrol: 등록상표), 클로라제페이트(Tranxene: 등록상표), 디아제팜(Valium: 등록상표) 및 알프라졸람(Xanax: 등록상표)과 같은 벤조디아제핀을 포함한다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트에서 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물과 조합하여 사용될 수 있는 공황 발작의 치료에 사용되는 화합물은 클로나제팜(Klonopin: 등록상표), 파록세틴(Paxil: 등록상표), 알프라졸람(Xanax: 등록상표) 및 세르트랄린 염산염(Zoloft: 등록상표)을 포함한다.
바람직하게, 파고클론을 포함하는, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물의 조합물은 가바펜틴, 프레가발린, 페니토인, 세르트랄린, 페넬진, 하이드록시진 및 독세핀과의 조합물을 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을,도네페질, 타크린 및 셀레콕시브와 같은 화합물과 조합하여 투여하는 것도 가능하다. 특히, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 도네페질 염산염 또는 타크린 염산과의 조합물이 알츠하이머 병과 관련된 불안의 치료에 기대된다. 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물과, 선택적 COX-2 억제제와의 조합물이 근섬유통의 치료에 바람직하다.
또한, 화학식 1의 화합물은 지프라시돈(Geodon: 등록상표) 또는 올란자핀(Zyprexa: 등록상표)과 같은, 정신분열증을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 실데나필 시트레이트(Viagra: 등록상표) 또는 다른 PDE5 리간드와 같은 발기 불능을 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 IC351(Cialis: 등록상표) 또는 바르데나필과 조합하여 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 리스페리돈(Risperdal: 등록상표)과 같은 항정신병약과 조합하여 사용할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물은 부프로피온(Zyban: 등록상표), 6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]벤자핀, 7,8,9,10-테트라하이드로-(CAS 등록번호 제 249296 호) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 같은 금연을 보조하는 데 사용되는 화합물, 또는 니코레트(Nicorrette: 등록상표) 검, 니코트롤(Nicotrol: 등록상표) 흡입기 또는 니코트롤(Nicotrol: 등록상표) 패치와 같은 니코틴 전달 시스템과 조합하여 사용될 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물은 레복세틴, 벤조디아즈핀 또는 NK1 길항제와 같은 노르에피네프린 재흡수 억제제와 조합하여 사용할 수 있다.
또한 화학식 1의 화합물은 로라제팜(Ativan: 등록상표), 부스피론(BuSpar: 등록상표), 메파브로메이트(Equanil: 등록상표 또는 Miltown: 등록상표), 프로파놀롤(Inderal: 등록상표), 클론제팜(Klonopin: 등록상표), 클로르디아제폭사이드 (Librium: 등록상표), 플루복사민(Luvox: 등록상표), 파록세틴(Paxil: 등록상표), 옥사제팜(Serax: 등록상표), 클로라제페이트 디소디움(Tranxene: 등록상표), 디아제팜(Valium: 등록상표), 미다졸람 염산염(Versed: 등록상표) 또는 알프라졸람(Xanax: 등록상표)과 같은 특정 공포증을 치료하는 데 사용되는 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
위에 주해를 단 시판 제품은 활성 화합물의 특정 염 또는 전구약물일 수 있다. 예를 들면, 졸로프트(Zoloft: 등록상표)는 활성 화합물 세르트랄린의 염산염이다. 본 발명은 활성 화합물의 염 및 전구약물을 포함한다. 그러므로, 일반명(예, 세르트랄린) 또는 상표명(예, Zoloft: 등록상표)을 사용할 때는 활성 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하여 의미하는 것이다.
또한 파고클론은 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록 시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물과 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 방법, 조성물 및 키트의 조합의 측면에서, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 여하한 추가의 화합물은 동일한 투여 형태 또는 분리된 투여 형태로서 투여될 수 있다. 투여 형태는 동일(예, 모두 정제)하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 화합물을 동시에 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다. 모든 변형은 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 포함된다.
특허 및 특허 출원을 포함한, 본원에서 인용한 모든 문헌은 참조로서 본원에 도입된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물을 포함하는, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 본 발명의 조성물, 방법 및 키트는 상기 질환의 치료에 유용한 추가의 화합물을 포함할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 사회 불안 장애, 신체 장애, 사회 공포증, 월경전 불쾌기분 장애, 의약 상태와 관련된 불안, 불안 기분과 관련된 적응 장애, 경우울증, 특정 공포증 및 근섬유통으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식중,
    A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리 시스템을 형성하고;
    Het는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 나프티리디닐 라디칼이고;
    Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼이고;
    R은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼; 치환되지 않은 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼; 하이드록시, 알킬옥시, 사이클로헥실 또는 디알킬아미노로 치환된 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼; 페닐 또는 벤질이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논 또는 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-5-하이드록시-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 광학 이성체 또는 전구약물인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    강박 장애를 치료하기 위한 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    급성 스트레스 장애를 치료하기 위한 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    외상후 스트레스 장애를 치료하기 위한 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    사회 불안 장애를 치료하기 위한 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    신체 장애를 치료하기 위한 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    특정 사회 공포증을 치료하기 위한 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    월경전 불쾌기분 장애를 치료하기 위한 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    의약 상태와 관련된 불안을 치료하기 위한 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    불안 기분과 관련된 적응 장애를 치료하기 위한 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    경우울증을 치료하기 위한 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    특정 공포증을 치료하기 위한 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    근섬유통을 치료하기 위한 조성물.
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