PL195043B1 - Środek do leczenia depresji i zastosowanie tego środka - Google Patents
Środek do leczenia depresji i zastosowanie tego środkaInfo
- Publication number
- PL195043B1 PL195043B1 PL99345842A PL34584299A PL195043B1 PL 195043 B1 PL195043 B1 PL 195043B1 PL 99345842 A PL99345842 A PL 99345842A PL 34584299 A PL34584299 A PL 34584299A PL 195043 B1 PL195043 B1 PL 195043B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clbo
- amount
- sertraline
- propylaminobenzothiazole
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 43
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- FASDKYOPVNHBLU-UHFFFAOYSA-N N6-Propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1C(NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229950010601 pramipexole dihydrochloride monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229960002652 pramipexole dihydrochloride Drugs 0.000 claims 2
- VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1O VQMNWIMYFHHFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 47
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 46
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-11-methyl-6-benzo[b][1,4]benzodiazepinone Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2N(C)C2=CC=CC=C21 QPGGEKPRGVJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVQOOKHDZVJEX-UHFFFAOYSA-N 6-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1C(NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 APVQOOKHDZVJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003075 dibenzepin Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QMNWXHSYPXQFSK-UHFFFAOYSA-N hydron;6-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazole-2,6-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 QMNWXHSYPXQFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Srodek do leczenia depresji, znamienny tym, ze zawiera 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-pro- pyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedna z jego kwasnych soli addycyjnych w kombinacji z sertralina lub jedna z jej farmaceutycznie zgodnych soli. 16. Zastosowanie srodka okreslonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia depresji lub stanów depresyjnych. PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy środka o działaniu przeciwdepresyjnym, zawierającego 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazol, jego enancjomer (+) lub (-), ich farmakologicznie zgodne kwaśne sole addycyjne w kombinacji z sertraliną. Wynalazek dotyczy również zastosowania tego środka.
Pramipeksol, (-)-2-amino-6-n-propyloamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol, jest agonistą dopaminy-D3/D2, którego syntezę opisano w patencie europejskim nr 186 087 i patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 886 812. Pramipeksol znany jest przede wszystkim z tego, że stosuje się go do leczenia schizofrenii, a zwłaszcza do leczenia choroby Parkinsona. W niemieckim zgłoszeniu patentowym nr DE 38 43 227 ujawniono, że pramipeksol obniża poziom prolaktyny w surowicy. Poza tym, z niemieckiego zgłoszenia patentowego nr DE 39 33 738 wiadomo, że pramipeksol stosowany jest do obniżania wysokiego poziomu TSH. W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 112 842 ujawniono, a w zgłoszeniu patentowym nr WO PCT/EP93/03389 opisano, zastosowanie pramipeksolu jako leku przeciwdepresyjnego.
Szczegóły dotyczące wytwarzania związku tytułowego można zaczerpnąć z dokumentu patentowego nr EP-A-85 116 016 i czytelnika niniejszego tekstu odsyła się szczególnie do literatury przytaczanej w tym dokumencie.
Nieoczekiwanie wynaleziono, że pramipeksol, jego enancjomer (+) lub (-) albo jego farmakologicznie zgodne kwaśne sole addycyjne, użyte w kombinacji z innym lekiem przeciwdepresyjnym, którym jest sertralina, przejawiają działanie przeciwdepresyjne wyraźnie silniejsze od działania, jakie mogłyby wykazywać oba te składniki użyte osobno. Szczególnie podkreślić należy natychmiastowe zapoczątkowanie działania tej kombinacji substancji aktywnych.
Przedmiotem wynalazku jest środek do leczenia depresji, zawierający 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych, w kombinacji z sertraliną lub jedną z jej farmaceutycznie zgodnych soli.
Korzystnie środek zawiera enancjomer (+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu albo jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych.
Korzystnie środek zawiera enancjomer (-)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu albo jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych.
Szczególnie korzystnie środek zawiera dichlorowodorek 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu, a zwłaszcza monohydrat dichlorowodorku 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych w ilości od 0,05 do 10 mg.
Korzystnie środek zawiera pramipeksol lub monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości od 0,05 do 10 mg.
Zwłaszcza korzystnie środek zawiera 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych w ilości od 0,088 do 1,5 mg.
Zwłaszcza korzystnie środek zawiera pramipeksol lub monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości od 0,088 do 1,5 mg.
Szczególnie korzystnie środek zawiera pramipeksol w ilości od 0,088 mg do 1,1 mg lub monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości od 0,125 do 1,5 mg.
Korzystnie środek zawiera sertralinę w ilości od 25 do 200 mg.
Szczególnie korzystnie środek zawiera sertralinę w ilości wynoszącej 50 mg.
Korzystnie środek charakteryzuje się tym, że w kombinacji substancje aktywne stanowią osobne związki do podawania pojedynczo jeden po drugim.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie środka określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia depresji lub stanów depresyjnych.
Korzystnie do wytwarzania leku stosuje się środek podany powyżej w wariantach korzystnych.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie środka określonego powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia depresji.
Korzystnie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej stosuje się środek podany powyżej w wariantach korzystnych.
PL 195 043 B1
Polepszone działanie pramipeksolu uzyskiwane dzięki jednoczesnemu podaniu drugiego leku przeciwdepresyjnego stwierdzono w tak zwanym teście wymuszonego pływania („forced swimming test”), w badaniu na szczurach, którym podano pramipeksol i sertralinę. Szczegóły dotyczące tej metody badawczej znajdują się, na przykład, w: Willner, Psychopharmacology, 83, 1-16 (1984) lub Borsini i Meli, Psychopharmacology, 94, 147-160 (1988).
W przypadku kombinacji pramipeksolu i sertraliny [(1S-cis)-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metylo-1-naftalenoaminy] lub ich kwaśnych soli addycyjnych, przeprowadzono test w sposób następujący. Zwierzęta podzielono na rozmaite grupy i każda z tych grup otrzymała albo roztwór soli kuchennej, albo terapeutycznie skuteczną ilość pramipeksolu, albo terapeutycznie skuteczną ilość sertraliny, albo kombinację obu tych środków przeciwdepresyjnych, każdorazowo w takiej samej terapeutycznie skutecznej ilości, jaką otrzymywały zwierzęta, którym podawano tylko jedną z tych substancji aktywnych.
Szczególnie korzystna jest kombinacja 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu, jego enancjomeru (+) lub (-), ich zgodnych kwaśnych soli addycyjnych i (1S-cis)-4-(3,4-dichlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-N-metylo-1-naftalenoaminy (sertraliny), jak również jej kwaśnych soli addycyjnych, a specjalnie korzystna kombinacja pramipeksolu i sertraliny w postaci ich chlorowodorków.
W kombinacji z pramipeksolem wykorzystać można również inny lek przeciwdepresyjny. Dotyczy to również leków przeciwdepresyjnych należących do grupy obejmującej następujące leki:
| alprazolam | mirtazapin | trimipramin |
| chlordiazepoksyd | moklobemid | tryptofan |
| klomipramin | nefazodon | wenlafaksym lub |
| chinpirol | nortryptylin | wiloksazyna |
| dibenzepin | opipramol | |
| doksepin | paroksetyna | |
| fluwoksamin | lofepraminas | ulpiryd |
| maprotylin | tranylcypromin | |
| mianseryna | trazonon |
Przez stosowany w niniejszym opisie termin „kombinacja” rozumie się kombinację substancji aktywnych złożoną z obu istotnych substancji aktywnych, a także kombinację w sensie pojedynczych preparatów istotnych substancji aktywnych, doraźnie tylko związanych ze sobą w stosowanym środku leczniczym.
W dotychczasowym stanie techniki znane są doustne farmaceutyczne preparaty pramipeksolu i dostępne są one, na przykład, na rynku niemieckim lub amerykańskim.
Osobne substancje aktywne można pakować razem jako zestaw, w znaczeniu opakowania zawierającego pojedyncze leki.
Kombinację złożoną z pramipeksolu i sertraliny można sformułować w sposób analogiczny do zwykle stosowanych preparatów galenowych, z reguły razem z nośnikiem farmaceutycznym.
Oznacza to, że formułuje się skuteczną dawkę pojedynczych składników i, ewentualnie, nośnika farmaceutycznego, w postać tabletki, drażetki, kapsułki, opłatka, proszku, roztworu, zawiesiny, emulsji, syropu, czopka itd.
W przypadku pramipeksolu, farmaceutycznie skuteczna dawka dla chorego mieści się w zakresie od 0,01 do 10 mg, korzystnie w zakresie od 0,08 do 5 mg.
Terapeutycznie skuteczne korzystne dawki sertraliny, obecnej w omawianej kombinacji, mieszczą się w zakresie od 25-200 mg. Szczególnie korzystnie środek zawiera 50 mg sertraliny.
W kombinacji według wynalazku zalecane dawkowanie może także, w pojedynczych przypadkach, być mniejsze od dotychczas stosowanego, zalecanego dawkowania pojedynczych substancji aktywnych.
Opis eksperymentów
Pramipeksol stosowano w dawkach mieszczących się w zakresie od 0,1 do 0,3/kg. Dodatkowo przeprowadzono eksperymenty z użyciem 0,05 mg pramipeksolu.
Sertralinę wprowadzano tak, jak podano w poniższych tabelach, w dawkach mieszczących się w zakresie od 5 do 10 mg/kg. Eksperymenty przeprowadzono przy użyciu szczurów Wistar (samce, 250-270 g), w temperaturze pokojowej, z zachowaniem naturalnego rytmu dzień-noc.
Pramipeksol w postaci chlorowodorku rozpuszczono w fizjologicznym roztworze soli kuchennej, a sertralinę też w postaci chlorowodorku, w wodzie destylowanej. Obie te substancje wstrzykiwano w ilości wynoszącej 2 ml/kg.
PL 195 043 B1
Test wymuszonego pływania („Forced swimming test”) na szczurach
Całkowity czas immobilizacji oznaczono według Porsolta i in. (1978) w pięciominutowych okresach obserwacji. Pramipeksol (0,05, 0,1 i 0,3 mg/kg) oraz sertralinę (5 lub 10 mg/kg) podano trzykrotnie w odstępach wynoszących 24, 5 i 1 godzinę przed rozpoczęciem testu. Oddzielnym grupom wstrzyknięto pramipeksol w wyżej podanych dawkach łącznie z sertraliną (5 lub 10 mg/kg) tak samo trzy razy jak wyżej opisano. Każda grupa zwierząt składała się z 10 szczurów.
Wyniki
W omawianym teście wymuszonego pływania („Forced swimming test”) pramipeksol w dawce 0,1 mg/kg nie zmienia długości czasu immobilizacji, podczas gdy w dawkach wyższych (0,3 mg) wpływa na znaczne skrócenie czasu immobilizacji. Sama sertralina w dawce 5 mg/kg także nie powodowała skrócenia czasu immobilizacji. Jednakże, łączne podanie sertraliny w dawce wynoszącej 5 mg/kg i pramipeksolu w dawce wynoszącej 0,1 mg/kg prowadziło do wyraźnego skrócenia czasu immobilizacji. Przy wyższych dawkach sertraliny działanie to wyrażało się w sposób zasadniczo silniejszy. W teście wymuszonego pływania („Forced swimming test”) sertraliną w dawce wynoszącej 10 mg/kg okazała się nieczynna, ale w kombinacji z pramipeksolem (0,1, 0,3 mg/kg) była ona odpowiednia. Efekt taki wzmaga się przy wyższych dawkach pramipeksolu. Pramipeksol przy dawkowaniu wynoszącym 0,05 mg/kg nie wywiera żadnego wpływu na czas immobilizacji, ale w kombinacji z sertraliną wykazuje skrócenie czasu immobilizacji.
Wyniki te udowadniają nieoczekiwane synergistyczne działanie pramipeksolu użytego w kombinacji z sertraliną, jako leku przeciwdepresyjnego.
Ta bel a 1
Wpływ pramipeksolu (0,1 i 0,3 mg/kg) samego lub w kombinacji z sertraliną (5 mg/kg) na czas immobilizacji w teście wymuszonego pływania („Forced swimming test) przeprowadzonym na szczurach
| Związki (mg/kg) | Czas (czasy) immobilizacji | |
| Średnia ± SEM | P | |
| 1.Vehiculum | 239,9 ± 3,1 | - |
| 2. Sertralina 5 | 257,0 ± 7,0 | nie znamienne, patrz wyżej 1 |
| 3. Pramipeksol 0,1 | 223,4 ± 6,2 | nie znamienne, patrz wyżej 1 |
| 4. Pramipeksol 0,3 | 171,5 ± 9,2 | < 0,001, patrz wyżej 1 |
| 5. Sertralina 5 + pramipeksol 0,1 | 96,10 ± 10,3 | < 0,001, patrz wyżej 3 |
| 6. Sertralina 5 + pramipeksol 0,3 | 18,10 ± 3,5 | < 0,001, patrz wyżej 4 |
Pramipeksol (0,1 lub 0,3 mg/kg s.c.) i sertralinę (5 mg/kg i.p.) podano 3 razy (24, 5 i 1 godzina) przed przeprowadzeniem testu.
Ta bel a 2
Działanie pramipeksolu (0,1 i 0,3 mg/kg) samego lub w kombinacji z sertraliną (10 mg/kg) na czas immobilizacji w teście wymuszonego pływania („Forced swimming test”) przeprowadzonym na szczurach
| Związki (mg/kg) | Czas (czasy) immobilizacji | |
| Średnia ± SEM | P | |
| 1. Vehiculum | 237,9 ± 2,7 | - |
| 2. Sertraliną 10 | 223,6 ± 9,9 | nie znamienne, patrz wyżej 1 |
| 3. Pramipeksol 0,1 | 212,5 ± 6,9 | nie zmienione, patrz wyżej 1 |
| 4. Pramipeksol 0,3 | 142,9 ± 7,9 | < 0,001, patrz wyżej 1 |
| 5. Sertralina 10 + pramipeksol 0,1 | 133,3 ± 6,9 | < 0,001, patrz wyżej 3 |
| 6. Sertralina 10 + pramipeksol 0,3 | 11,8 ± 2,3 | < 0,001, patrz wyżej 4 |
PL 195 043 B1
Pramipeksol (0,1 lub 0,3 mg/kg s.c.) i sertralinę (10 mg/kg i.p.) podano 3 razy (24, 5 i 1 godzina) przed przeprowadzeniem testu.
Ta bel a 3
Wpływ pramipeksolu (0,05 mg/kg) samego lub w kombinacji z sertraliną (5 i 10 mg/kg) na czas immobilizacji w teście wymuszonego pływania („Forced swimming test”) przeprowadzonym na szczurach
| Związki (mg/ kg) | Czas (czasy) immobilizacji | |
| Średnia ± SEM | P | |
| 1. Vehihulum | 235,3 ± 4,8 | - |
| 2. Pramipeksol 0,05 | 245,5 ± 7,8 | nie znamienne, patrz wyeej 1 |
| 3. Sertralina 5 | 247,5 ± 3,0 | nie znamienne, patrz wyeej 1 |
| 4. Sertralina 10 | 223,7 ± 2,8 | nie znamienne, patrz wyeej 1 |
| 5. Sertralina 5 + pramipeksol 0,05 | 187,7 ± 11,2 | < 0,001, patrz wyeej 2 |
| 6. Sertralina 10 + pramipeksol 0,05 | 163,9 ± 10,0 | < 0,001, patrz wyeej 2 |
Pramipeksol (0,05 mg/kg s.c.) i sertralinę (5 i 10 mg/kg i.p.) podano 3 razy (24, 5 i 1 godzina) przed przeprowadzeniem testu.
Claims (21)
1. Śroodkd d leeczniad deresji, z znmieenntym. że zawiera2-amino-4,5,6,7-tetrahhdro-6-propyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych w kombinacji z sertraliną lub jedną z jej farmaceutycznie zgodnych soli.
2. ŚroOdkweerug zz^^rtr.1 , zznmieenntymi. że zz^w^ere nohojomgt(+)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu albo jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych.
3. ŚroOdkweerug zzasz^ 1 z znmieenntymi. że zawieraenohojomet r-)-2-awino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu albo jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych.
4. Ś^rode weedug zzat^ 1 albb 2, albb 3, zznmieeny tymi, że zz^kie^ ZichloroweOdren 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu, a zwłaszcza monohydrat dichlorowodorku 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazolu.
5. ŚroOdkweedJg zzat^ . znmieenytyml. żezawiera2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych, w ilości od 0,05 do 10 mg.
6. ŚroOdkweedJgzzhrrz. 1 1 zznmieenn tymi, że zzwietapramippkkoll uu monohyyrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości od 0,05 do 10 mg.
7. ŚroOdkweedJg zzat^ . znmieenytym^. żezawiera2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-propyloaminobenzotiazol, jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego kwaśnych soli addycyjnych w ilości od 0,088 do 1,5 mg.
8. ŚroOdkweedJgzzhrrz. 1 1 z znmieenn tymi, że zzwietapramippkkoll uu monohyyrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości od 0,088 do 1,5 mg.
9. Śro0dkweerugzzhtrz.8, z znmieenntymi. że zawierapramippnsolw ϋ ościo O 0,008 mg dd 1,1 mg lub monohydrat dichlorowodorku pramipeksolu w ilości od 0,125 do 1,5 mg.
10. ŚroOdkweedJgzzhtrz. 1 albb22 albb33 albb55 albb66 albo7,albo8,albo9,zzymieeny tym, zawiera sertralinę w ilości od 25 do 200 mg.
11. Środek według zastrz. 4, znamiennm tyi, zawiera sertralinę w ilości od 25 do 200 mg.
12. Środek według zastrz. 10, znamiennm tyi, ee zawiera sertralinę w ilości wynoszącej 50 mg.
13. Środek według zastrz. 11, znamiennm tyi, ee zawiera sertralinę w ilości wynoszącej 50 mg.
14. Środek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 11, albo 12, albo 13, znamiennm tyi, ee w kombinacji substancje aktywne stanowią osobne związki do podawania pojedynczo jeden po drugim.
PL 195 043 B1
15. Środekwedługzastrz.10, z namienny tym, że w kombinacji substancje aktywne stanowią osobne awiąaOi dm poecwcnic pojedynczo jdłka pw drugim.
16. Zantodumenieś ro0eoodredlodcdgw zantrz.1 dewetwenzanialedo d e ledcakiadeerekji iub stenów eepreswjnwch.
17. Zantodumenieweełubzantrz.10,w któóyw stodujesięśroOedodιedlodcw zactrZaZ albs3, clbo 5, clbo 6, clbo 7, clbo 8, clbo 9, clbo 11, clbo 12, clbo 13, clbo 15.
18. Zcstosowcnie weełgg acstra.16, w Otórym stosuje się śroeeO określony w acstra. 14.
19. Zcstosowcnie śroeOc określonego w acstra. 1 eo wytwcracnic Oompoaycji fcrmcceutycanej eo lecaenic eepresji.
20. Zantoduwenieweełubzantrz.10.w któryrn stodujesięśroOedodredlodcw zactrz-Z albb3, clbo 5, clbo 6, clbo 7, clbo 8, clbo 9, clbo 11, clbo 13, clbo 15.
21. Zcstosowcnie weełgg acstra. 19, w Otórym stosuje się śroeeO oOreślony w acstra. 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19830201A DE19830201A1 (de) | 1998-07-07 | 1998-07-07 | Mittel mit antidepressiver Wirkung |
| PCT/EP1999/004595 WO2000002542A2 (de) | 1998-07-07 | 1999-07-02 | Mittel mit antidepressiver wirkung, enthaltend pramipexol und ein weiteres antidepressivum |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345842A1 PL345842A1 (en) | 2002-01-14 |
| PL195043B1 true PL195043B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=7873155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345842A PL195043B1 (pl) | 1998-07-07 | 1999-07-02 | Środek do leczenia depresji i zastosowanie tego środka |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6255329B1 (pl) |
| EP (1) | EP1093369B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002520273A (pl) |
| KR (1) | KR100557692B1 (pl) |
| CN (1) | CN1230168C (pl) |
| AR (1) | AR019896A1 (pl) |
| AT (1) | ATE228365T1 (pl) |
| AU (1) | AU762128B2 (pl) |
| BG (1) | BG64972B1 (pl) |
| BR (1) | BR9911768A (pl) |
| CA (1) | CA2336833C (pl) |
| CZ (1) | CZ294087B6 (pl) |
| DE (2) | DE19830201A1 (pl) |
| DK (1) | DK1093369T3 (pl) |
| EA (1) | EA003142B1 (pl) |
| EE (1) | EE04296B1 (pl) |
| ES (1) | ES2183583T3 (pl) |
| HK (1) | HK1037976A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0103922A3 (pl) |
| ID (1) | ID27776A (pl) |
| IL (1) | IL140603A0 (pl) |
| MY (1) | MY117969A (pl) |
| NO (1) | NO20010064L (pl) |
| NZ (1) | NZ509729A (pl) |
| PL (1) | PL195043B1 (pl) |
| PT (1) | PT1093369E (pl) |
| RS (1) | RS49795B (pl) |
| SK (1) | SK284923B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100146T2 (pl) |
| TW (1) | TW592698B (pl) |
| WO (1) | WO2000002542A2 (pl) |
| YU (1) | YU401A (pl) |
| ZA (1) | ZA200100090B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2301899C (en) * | 1998-07-27 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Agent with an antidepressant activity |
| US20020165246A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-11-07 | Andrew Holman | Administration of sleep restorative agents |
| DE10138275A1 (de) * | 2001-08-10 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Beseitigung der Anhedonie |
| KR20040066890A (ko) * | 2001-12-11 | 2004-07-27 | 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 | 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 프라미펙솔의 용도 |
| US20060281797A1 (en) * | 2001-12-11 | 2006-12-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) Pramipexole |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| EP1708706A1 (en) * | 2004-01-22 | 2006-10-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
| JP2009504748A (ja) * | 2005-08-15 | 2009-02-05 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | Ｒ（＋）プラミペキソールを用いた神経回復 |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| ATE537826T1 (de) | 2006-05-16 | 2012-01-15 | Knopp Neurosciences Inc | Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung |
| US20080254118A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-16 | Hans-Werner Wernersbach | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets |
| US8524695B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| EP2137171A4 (en) | 2007-03-14 | 2010-05-19 | Knopp Neurosciences Inc | SYNTHESIS OF BENZOTHIAZOLE DIAMINES SUBSTITUTED AND PURIFIED FROM THE CHIRAL PERSPECTIVE |
| US20080254117A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Noel Cotton | Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets |
| US20110190356A1 (en) * | 2008-08-19 | 2011-08-04 | Knopp Neurosciences Inc. | Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole |
| ES2459322T3 (es) | 2008-09-05 | 2014-05-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Método de tratamiento de trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH) |
| AU2010242971A1 (en) * | 2009-04-30 | 2011-11-24 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of depression |
| US9512096B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-12-06 | Knopp Biosciences, LLP | Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| MX356727B (es) | 2012-02-08 | 2018-06-12 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion modificada de viloxacina. |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| RS61539B1 (sr) | 2013-07-12 | 2021-04-29 | Knopp Biosciences Llc | Lečenje povišenih nivoa eozinofila i/ili bazofila |
| CA2921381A1 (en) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
| ES2813674T3 (es) | 2013-08-13 | 2021-03-24 | Knopp Biosciences Llc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b |
| MA51658A (fr) * | 2017-04-10 | 2020-12-02 | Chase Therapeutics Corp | Association comprenant un antagoniste de nk1 et méthode de traitement de synucléinopathies |
| EP3645120A4 (en) * | 2017-06-30 | 2021-03-24 | Chase Pharmaceuticals Corporation | NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION |
| CN110028464B (zh) * | 2019-04-26 | 2022-11-18 | 浙江海洋大学 | 一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| DE3572485D1 (en) * | 1984-12-22 | 1989-09-28 | Thomae Gmbh Dr K | Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs |
| DE3843227A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-07-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue verwendung von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol |
| US4962128A (en) * | 1989-11-02 | 1990-10-09 | Pfizer Inc. | Method of treating anxiety-related disorders using sertraline |
| DE3937271A1 (de) * | 1989-11-09 | 1991-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol |
| US5248699A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | Pfizer Inc. | Sertraline polymorph |
| DE4241013A1 (de) * | 1992-12-05 | 1994-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 2-Amino-6-n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol als Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung |
| JP3947582B2 (ja) * | 1995-08-15 | 2007-07-25 | 中外製薬株式会社 | 不安神経症治療剤 |
| TR199801929T2 (xx) * | 1996-03-29 | 1998-12-21 | Pfizer Inc. | Benzil(iden)-laktam t�revleri, bunlar�n 5-HT1A resept�rlerinin (ant)agonistler olarak kullan�mlar� . |
| ATE282417T1 (de) * | 1996-12-02 | 2004-12-15 | Merck Sharp & Dohme | Die verwendung von nk-1 rezeptor antagonisten für die behandlung von bewegungsstörungen |
| CN1293573A (zh) * | 1998-01-13 | 2001-05-02 | 同步神经元有限责任公司 | 迟发性运动障碍和其它运动疾病的治疗方法 |
-
1998
- 1998-07-07 DE DE19830201A patent/DE19830201A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-07-02 NZ NZ509729A patent/NZ509729A/xx unknown
- 1999-07-02 BR BR9911768-1A patent/BR9911768A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-02 CN CNB998083038A patent/CN1230168C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 CA CA002336833A patent/CA2336833C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 TR TR2001/00146T patent/TR200100146T2/xx unknown
- 1999-07-02 EA EA200100084A patent/EA003142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 ES ES99934560T patent/ES2183583T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-02 HU HU0103922A patent/HUP0103922A3/hu unknown
- 1999-07-02 CZ CZ200177A patent/CZ294087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 WO PCT/EP1999/004595 patent/WO2000002542A2/de active IP Right Grant
- 1999-07-02 ID IDW20010017A patent/ID27776A/id unknown
- 1999-07-02 PL PL99345842A patent/PL195043B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 SK SK11-2001A patent/SK284923B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 RS YUP-4/01A patent/RS49795B/sr unknown
- 1999-07-02 DK DK99934560T patent/DK1093369T3/da active
- 1999-07-02 DE DE59903556T patent/DE59903556D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-02 AU AU50303/99A patent/AU762128B2/en not_active Ceased
- 1999-07-02 PT PT99934560T patent/PT1093369E/pt unknown
- 1999-07-02 KR KR1020017000088A patent/KR100557692B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 IL IL14060399A patent/IL140603A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 EE EEP200100014A patent/EE04296B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-02 JP JP2000558802A patent/JP2002520273A/ja active Pending
- 1999-07-02 EP EP99934560A patent/EP1093369B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-02 YU YU401A patent/YU401A/sh unknown
- 1999-07-02 AT AT99934560T patent/ATE228365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-06 US US09/348,591 patent/US6255329B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-06 TW TW088111454A patent/TW592698B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 AR ARP990103294A patent/AR019896A1/es not_active Suspension/Interruption
- 1999-07-07 MY MYPI99002869A patent/MY117969A/en unknown
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105112A patent/BG64972B1/bg active Active
- 2001-01-04 ZA ZA200100090A patent/ZA200100090B/en unknown
- 2001-01-05 NO NO20010064A patent/NO20010064L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 HK HK01108876A patent/HK1037976A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195043B1 (pl) | Środek do leczenia depresji i zastosowanie tego środka | |
| JP4925074B2 (ja) | ミルタザピンと１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物 | |
| US6667329B1 (en) | Agents with antidepressant action, containing pramipexol and second antidepressant | |
| US6573292B1 (en) | Methods and compositions for the treatment of chronic lymphocytic leukemia | |
| JP2007217432A (ja) | 神経保護剤としてのプラミペキソールの使用 | |
| US9839627B2 (en) | Methods of treating fragile X associated disorders, ADHD, and autism spectrum disorder | |
| CA2592631A1 (en) | Compositions and methods to treat recurrent medical conditions | |
| EP0813873B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| JP3598116B2 (ja) | 遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物とその利用 | |
| WO2023129857A1 (en) | Methods of treating, ameliorating, and/or preventing stress-related disorder | |
| NZ510007A (en) | Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome | |
| KR20020084413A (ko) | 피롤 유도체를 포함하는 약학 조성물 | |
| MXPA02003452A (es) | Tratamiento de combinacion de esclerosis multiple (em), otras condiciones de desmielinacion y neuropatia periferica, especialmente neuropatias dolorosas y neuropatia diabetica. | |
| US6335372B1 (en) | Treatment of obsessive compulsive disorder | |
| SK14162002A3 (sk) | Kombinácia obsahujúca paracetamol alebo nesteroidné protizápalové liečivo, použitie mirtazapínu, paracetamolu a pacientský balíček | |
| MXPA00012880A (en) | Agents with an antidepressive effect | |
| David | Oxcarbazepine, Top&mate, Zonisamide, and Levetiracetam: Potential Use in Neuropathic Pain | |
| CN101304746A (zh) | 氟班色林在治疗绝经前性欲障碍中的用途 | |
| WO2004037238A1 (en) | New uses of deramciclane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090702 |