KR100557692B1

KR100557692B1 - 우울증 치료제

Info

Publication number: KR100557692B1
Application number: KR1020017000088A
Authority: KR
Inventors: 마이예르지
Original assignee: 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date: 1998-07-07
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2006-03-07
Also published as: ES2183583T3; PL345842A1; AU5030399A; TR200100146T2; BR9911768A; ATE228365T1; JP2002520273A; EP1093369A2; AR019896A1; US6255329B1; NO20010064L; EP1093369B1; ZA200100090B; MY117969A; EE04296B1; PT1093369E; CA2336833A1; WO2000002542A2; KR20010079491A; RS49795B

Abstract

본 발명은 우울증 및 우울 상태를 보다 효과적으로 치료하기 위한, 세르트랄린(sertraline)과 배합된, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸[프라미펙솔(pramipexole)], 이의 (+)-에난티오머 또는 (-)-에난티오머 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염들 중의 하나의 용도에 관한 것이다.

우울증, 프라미펙솔, 세르트랄린, 부동 시간, 강제 수영 시험

Description

우울증 치료제{An agent for treating depression}

본 발명은 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-n-프로필아미노-벤조티아졸, 이의 (+)-에난티오머 또는 (-)-에난티오머, 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 통상의 우울증 치료제를 함유하는, 우울증 치료제에 관한 것이다. 프라미펙솔(pramipexole)과 세르트랄린(sertraline)과의 배합물이 특히 흥미롭다.

종래 기술

프라미펙솔[(-)-2-아미노-6-n-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸]은 도파민-D₃/D₂ 작용제이며, 이의 합성법은 문헌[참조: 유럽 특허 제186 087호 및 미국 특허 제4,886,812호]에 기재되어 있다. 프라미펙솔은 주로 정신분열증 치료용으로, 특히 파킨슨씨병(Parkinson's disease) 치료용으로 알려져 있다. 독일 특허원 제38 43 227호에는 프라미펙솔이 프롤락틴 혈청 농도를 저하시키는 것으로 기재되어 있으며, 독일 특허원 제39 33 738호에는 고농도의 TSH 농도를 저하시키기 위해 프라미펙솔을 사용하는 것으로 알려져 있다. 이들의 경피 투여는 미국 특허 제5,112,842호에 기재되어 있고, 국제 특허원 제PCT/EP93/03389호에는 우울증 치료제로서의 프라미펙솔의 용도가 기재되어 있다.

표제 화합물의 제조에 대한 세부사항은 유럽 특허공개공보 제85 116 016호에서 발견할 수 있으며, 구체적으로는 당해 공보에 언급된 문헌을 참조한다.

발명의 설명

본 발명에 이르러 놀랍게도, 프라미펙솔, 이의 (+)-에난티오머 또는 (-)-에난티오머 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염이, 또 다른 우울증 치료제와 배합되는 경우, 각각의 항우울 활성을 합한 것보다 상당히 큰 항우울 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 활성 물질들의 배합물이 즉시 효과를 나타낸다는 사실은 특히 강조되어야 한다.

소위 "강제 수영 시험"에 따라 프라미펙솔과 세르트랄린과의 배합물이 투여된 랫트를 시험함으로써 또 다른 우울증 치료제의 동시 투여에 의해 프라미펙솔의 효과가 개선됨이 밝혀졌다. 당해 시험방법에 대한 세부사항은, 예를 들어, 문헌[참조: Willner, Psychopharmacology 83, 1-16 (1984) 또는 Borsini and Meli, Psychopharmacology 94, 147-160 (1988)]에서 찾을 수 있다.

특히 바람직한 프라미펙솔과 세르트랄린과의 배합물, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민, 이의 산 부가염 각각에 대해, 다음과 같이 시험을 수행하였다. 동물들을 상이한 그룹으로 나누어 각각의 그룹에 식염수, 치료학적 유효량의 프라미펙솔, 치료량의 세르트랄린 또는, 2가지 활성 물질 중의 단 하나만을 공급받은 동물들과 동일한 치료량으로 2가지 우울증 치료제가 모두 배합된 투여량을 투여한다.

2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-n-프로필-아미노벤조티아졸, 이의 (+)-에난티오머 또는 (-)-에난티오머, 허용되는 이의 산 부가염 및 (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프탈렌아민(세르트랄린)과 이의 산 부가염의 배합물이 특히 바람직하고, 이들의 염산염 형태의 프라미펙솔과 세르트랄린과의 배합물이 가장 특히 바람직하다.

세르트랄린 이외에, 또 다른 우울증 치료제가 프라미펙솔과 배합하여 사용될 수도 있다. 바람직하게는, 이들 또 다른 우울증 치료제는 다음의 공지된 화합물로부터 선택된다:

알프라졸람(alprazolam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로미프라민(clomipramine), 친피롤(chinpirol), 디벤제핀(dibenzepin), 독세핀(doxepin), 플루복사민(fluvoxamine), 로페프라민(lofepramine), 마프로틸린(maprotiline), 미안세린(mianserin), 미르타자핀(mirtazapine), 모클로베미드(moclobemide), 네파조돈(nefazodone), 노르트립틸린(nortriptyline), 오피프라몰(opipramol), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 설피라이드(sulpiride), 트라닐사이프로민(tranylcypromine), 트라조돈(trazodone), 트리미프라민(trimipramine), 트립토판(tryptophan), 벤라팍신(venlafaxine) 또는 빌록사진(viloxazine).

본 발명의 목적에 따른 용어인 배합물은 제형에서의 2가지 활성 물질들(프라미펙솔과 제2 우울증 치료제)의 활성 물질 배합물을 지칭하고, 또한 치료학적 측정치에서 서로 특정한 간격으로 투여되는 활성 물질들의 개별 제형의 의미에서 배합물로서의 활성 물질 배합물을 지칭한다. 프라미펙솔에 대해 경구 투여되는 약제학적 제형은 종래 기술과 구별되고, 독일 또는 미국 시장에서 수득 가능하다.

개개의 활성 물질은 또한 개별 약물의 배합된 팩과 같은 키트 형태로 포장될 수 있을 뿐만 아니라, 별도로 포장될 수도 있다.

프라미펙솔과 또 다른 우울증 치료제와의 배합물은 일반적으로 약제학적 담체와 함께 통상의 생약 제제와 유사하게 제형화될 수 있다. 즉, 유효량의 개별 성분과 임의의 약제학적 담체는 피복되지 않거나 피복된 정제, 로젠지제, 산제, 액제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제, 좌제 등으로서 제형화된다. 프라미펙솔에 있어서, 약제학적으로 유효한 투여량은 환자 1인당 0.01 내지 10mg, 바람직하게는 0.08 내지 5mg이다.

배합물에 있어서 제2 우울증 치료제의 치료학적으로 유효한 투여량은 다음과 같다:

알프라졸람(25 내지 100mg),

클로르디아제폭사이드(5mg),

클로미프라민(10 내지 25mg),

친피롤(1 내지 5mg),

디벤제핀(10 내지 250mg),

독세핀(5 내지 50mg),

플루복사민(50 내지 100mg),

로페프라민(35 내지 75mg),

마프로틸린(10 내지 75mg),

미안세린(10 내지 30mg),

미르타자핀(30mg),

모클로베미드(150 내지 300mg),

네파조돈(100 내지 300mg),

노르트립틸린(10 내지 25mg),

오피프라몰(50mg),

파록세틴(20mg),

세르트랄린(50mg),

설피라이드(50 내지 200mg),

트라닐사이프로민(10mg),

트라조돈(25 내지 100mg),

트리미프라민(25 내지 250mg),

트립토판(500mg 내지 2.5g),

벤라팍신(30 내지 75mg) 또는

빌록사진(100mg).

본 발명에 따르는 배합물에서, 권장되는 투여량은 각각의 경우에 단일제조에 대해 앞서 권유된 단일 투여량 미만일 수 있다.

실험에 관한 설명

프라미펙솔을 0.1mg/kg 및 0.3mg/kg의 투여량으로 사용한다. 또한, 프라미펙솔 0.05mg/kg을 사용하여 시험한다. 세르트랄린을 표에 언급되어 있는 바와 같이 5mg/kg 및 10mg/kg의 투여량으로 사용한다. 자연적인 주야(晝夜) 리듬을 유지하면서 RT에서 랫트[수컷 위스터(Wistar), 250 내지 270g]에게 시험을 실시한다. 프라미펙솔(HCl)을 생리 식염수 용액에 용해시키고, 세르트랄린(HCl)을 증류수에 용해시키며, 2가지 물질을 모두 2mL/kg의 용량으로 주입한다.

랫트의 강제 수영 시험

포르솔트(Porsolt) 등(1978년)에 따라 5분간의 관찰 기간내에서 전체 부동 시간을 측정한다. 프라미펙솔(0.05mg/kg, 0.1mg/kg 및 0.3mg/kg)과 세르트랄린(5mg/kg 또는 10mg/kg)을 시험 전 24시간, 5시간 또는 1시간의 간격으로 3회 제공한다.

개개의 그룹에서, 프라미펙솔을 또한 위에서 기재한 바와 같은 세르트랄린(5mg/kg 또는 10mg/kg)과 함께 상술한 투여량으로 3회 주입한다. 각각의 그룹은 10마리의 랫트로 이루어진다.

결과

프라미펙솔(0.1mg/kg)은 강제 수영 시험에서 부동성을 변화시키지 않는 반면, 보다 많은 투여량(0.3mg)에서는 부동 시간을 상당히 단축시킨다.

또한, 세르트랄린 5mg/kg의 투여량 단독으로는 부동 시간이 단축되지 않는다. 그러나, 세르트랄린 5mg/kg과 프라미펙솔 0.1mg/kg을 함께 투여하면 부동 시간이 눈에 띄게 단축된다. 이러한 효과는 세르트랄린 투여량이 더 많을 경우에 현저하게 더 두드러진다.

투여량 10mg/kg의 세르트랄린 단독으로는 강제 수영 시험에서 불활성이므로, 프라미펙솔(0.1mg/kg, 0.3mg/kg)과 배합하여 제공된다. 이러한 효과는 프라미펙솔의 투여량이 보다 많을 경우에 증가한다. 투여량 0.05mg/kg의 프라미펙솔은 부동 시간에 대해 아무런 효과를 나타내지 않으나, 세르트랄린과 배합되는 경우에는 부동 시간이 단축된다.

이러한 결과는 우울증 치료제로서 세르트랄린과 배합되는 프라미펙솔의 예상치 않은 시너지 효과를 입증한다.

랫트의 강제 수영 시험에 있어서 부동 시간에 미치는 프라미펙솔(0.1mg/kg 및 0.3mg/kg) 단독 또는 세르트랄린(5mg/kg)과의 배합물로서의 효과

화합물 (mg/kg)	부동 시간(초)
화합물 (mg/kg)	평균±SEM	P
1. 담체	239.9±3.1	-
2. 세르트랄린 5	257.0±7.0	ns 대 1
3. 프라미펙솔 0.1	223.4±6.2	ns 대 1
4. 프라미펙솔 0.3	171.5±9.2	＜0.001 대 1
5. 세르트랄린 5+프라미펙솔 0.1	96.1±10.3	＜0.001 대 3
6. 세르트랄린 5+프라미펙솔 0.3	18.1±3.5	＜0.001 대 4

프라미펙솔(0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg s.c.) 및 세르트랄린(5mg/kg i.p.)을 시험 전에 3회(24시간, 5시간 및 1시간) 투여한다.

랫트의 강제 수영 시험에 있어서 부동 시간에 미치는 프라미펙솔(0.1mg/kg 및 0.3mg/kg) 단독 또는 세르트랄린(10mg/kg)과의 배합물로서의 효과

화합물 (mg/kg)	부동 시간(초)
화합물 (mg/kg)	평균±SEM	P
1. 담체	237.9±2.7	-
2. 세르트랄린 10	223.6±9.9	Ns 대 1
3. 프라미펙솔 0.1	212.5±6.9	Ns 대 1
4. 프라미펙솔 0.3	142.9±7.9	＜0.001 대 1
5. 세르트랄린 10+프라미펙솔 0.1	133.3±6.9	＜0.001 대 3
6. 세르트랄린 10+프라미펙솔 0.3	11.8±2.3	＜0.001 대 4

프라미펙솔(0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg s.c.) 및 세르트랄린(10mg/kg i.p.)을 시험 전에 3회(24시간, 5시간 및 1시간) 투여한다.

랫트의 강제 수영 시험에 있어서 부동 시간에 미치는 프라미펙솔(0.05mg/kg) 단독 또는 세르트랄린(5mg/kg 및 10mg/kg)과의 배합물로서의 효과

화합물 (mg/kg)	부동 시간(초)
화합물 (mg/kg)	평균±SEM	P
1. 담체	235.3±4.8	-
2. 프라미펙솔 0.05	245.5±7.8	ns 대 1
3. 세르트랄린 5	247.5±3.0	ns 대 1
4. 세르트랄린 10	223.7±2.8	ns 대 1
5. 세르트랄린 5+프라미펙솔 0.05	187.7±11.2	＜0.001 대 2
6. 세르트랄린 10+프라미펙솔 0.05	163.9±10.0	＜0.001 대 2

프라미펙솔(0.05mg/kg s.c.) 및 세르트랄린(5mg/kg 및 10mg/kg i.p.)을 시험 전에 3회(24시간, 5시간 및 1시간) 투여한다.

Claims

2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸, 이의 에난티오머 중의 하나 또는 이의 산 부가염 중의 하나를 세르트랄린 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나와 함께 함유하는 우울증 치료제.
제1항에 있어서, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸의 (+)-에난티오머 또는 이의 산 부가염 중의 하나를 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제1항에 있어서, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸의 (-)-에난티오머 또는 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 중의 하나를 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸-디하이드로클로라이드를 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제1항에 있어서, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸, 이의 에난티오머 중의 하나 또는 이의 산 부가염 중의 하나, 프라미펙솔 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 0.05 내지 10mg 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제1항에 있어서, 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-프로필아미노-벤조티아졸, 이의 에난티오머 중의 하나 또는 이의 산 부가염 중의 하나, 프라미펙솔 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 0.088 내지 1.5mg 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제6항에 있어서, 프라미펙솔 0.088 내지 1.1mg 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.125 내지 1.5mg을 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 세르트랄린 25 내지 200mg을 함유함을 특징으로 하는 치료제.
제8항에 있어서, 세르트랄린 50mg을 함유함을 특징으로 하는 치료제.
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제1항에 따르는 활성 물질들의 배합물을 포함함을 특징으로 하는, 우울증 또는 우울 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 활성 물질들을 개별 화합물로서 시간의 경과에 따라 차례로 복용하는 약제학적 조성물.
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