CN105616411A - 治疗结肠癌的组合物及其应用 - Google Patents

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郭方
王雪枫
姜标
王建永
严向明
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Abstract

本发明公开了一种治疗结肠癌的组合物及其应用，该组合物包括：棉酮-牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。该组合物应用于制备治疗结肠癌的药物中。本发明的组合物为制备治疗结肠癌的药物研究奠定了基础，而且具有良好的应用前景。

Description

治疗结肠癌的组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种组合物及其应用，特别是涉及一种治疗结肠癌的组合物及其应用。
背景技术
棉酚(gossypol)是一种从棉籽中提取的酚类天然化合物，近年来科学家对棉酚的抗肿瘤机制进行了深入探索，棉酚能抑制多种癌细胞的生长，如前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌等，同时，棉酚还能够明显增强在临床癌症治疗中对癌症患者进行放疗和化疗的敏感度。目前已经有一系列的棉酚衍生物被报道，如AT-101、Apogossypol、Tff-37、ABT-737和WL-276等等，它们具有抑制癌细胞生长的活性。
然而，棉酚未用于临床治疗癌症，因为棉酚酚羟基带来很强的毒副作用，另外，棉酚水溶性很差，因此对天然棉酚加以改造才有可能起到高生物利用度杀伤肿瘤的效果。我们的前期工作对棉酚进行结构改造和修饰，并进行了各种癌细胞株的生物活性筛选，与动物水平的生物活性分析等技术手段，获得了一个棉酚衍生物6-APA-钠-棉酮(compound7)(可参见中国专利申请号：201010219311.9)。
经过进一步改造的棉酚衍生物——棉酮-牛磺酸钠，其结构式如式(I)所示，分子量804，37℃条件下，100g水中至少溶解12mmol棉酮-牛磺酸钠(MW＝804)，即9.648g棉酮-牛磺酸钠，37℃条件下，将棉酮-牛磺酸钠溶解于PBS溶液中，180分钟后，棉酮-牛磺酸钠仍然存于70％以上，稳定性良好。
自噬抑制剂氯喹(Chloroquine,CQ)从1944年开始应用于临床；用来治疗疟疾。最近的研究表明硼替佐米(一种治疗多发性骨髓瘤的临床用药)与氯喹联用对于会比单独使用硼替佐米对于抑制荷瘤鼠结肠癌肿瘤生长更有效果。
然而，目前还没有关于棉酮-牛磺酸钠与氯喹的具体联用对于治疗结肠癌的临床前研究的报道，因此，棉酮-牛磺酸钠与氯喹联用在治疗结肠癌中的应用是全新的研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种治疗结肠癌的组合物及其应用。该组合物中含有棉酮-牛磺酸钠与氯喹，而且经研究发现，它们能用于治疗结肠癌。
为解决上述技术问题，本发明的治疗结肠癌的组合物，其包括：棉酮-牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1(质量比可为16:3～8:3)。
优选地，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1(质量比可为3:2)。
所述组合物还包括溶剂，该溶剂包括：DMSO(二甲基亚砜)或乙醇等。优选乙醇。
另外，本发明还提供上述组合物的应用，即在制备治疗结肠癌的药物中的应用。
再者，本发明还公开了一种药物组合物，其包含：棉酮-牛磺酸钠、氯喹以及药学上可接受的载体，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。
优选地，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1。
本发明中，药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括：稀释剂、赋形剂(如水)、填充剂(如淀粉)、黏合剂(如明胶)、崩解剂(碳酸钙)、吸收促进剂(如季铵化合物)、表面活性剂(如十六烷醇)、润滑剂(如滑石粉)、矫味剂等。
本发明的药物组合物可以采用的常规方法制备成不同的制剂，例如使棉酮-牛磺酸钠与氯喹与一种或者多种载体混合，然后将其制成所需的剂型，如注射制剂、片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释剂型、溶液、混悬液、配剂、气雾剂等。其中，优选注射制剂。
本发明药物组合物中的棉酮-牛磺酸钠与氯喹量可以在本领域技术人员所用的全部范围内变动。通常，按重量百分比(wt％)记，剂型中含有占总剂型约1～10wt％的棉酮-牛磺酸钠与氯喹。
本发明的药物组合物以治疗上的有效量施用，其施用方式可以是口服、全身施用(例如，透过皮肤的、鼻吸入的或者用栓剂)或肠胃外施用(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。
本发明的药物组合物的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度等进行适当调整，但棉酮-牛磺酸钠的剂量不高于120μmol/kg/day且不低于20μmol/kg/day(如60μmol/kg/day)，如一般为大约日剂量为注射棉酮-牛磺酸钠48.24mg/kg受体体重；优选约50mg/kg/day，可以一次或多次施用，以1个月为一个疗程，可连续使用6个疗程或更长时间。
本发明中，棉酮-牛磺酸钠作用于多种肿瘤细胞，其靶点为Bcl-2家族抗凋亡蛋白，竞争性结合抗凋亡蛋白后，促发细胞凋亡，但与此同时，诱发细胞自噬，细胞自噬被公认为细胞抗药的一个原因，因此，抑制细胞自噬，能够加强棉酮-牛磺酸钠对结肠癌的杀伤，而且经本发明的MTS实验也证实了棉酮-牛磺酸钠对于人源及鼠源结肠癌细胞株具有较强的杀伤能力。
另外，经研究发现，棉酮-牛磺酸钠联合自噬抑制剂氯喹(CQ)对肿瘤的杀伤强度明显强于单独用药。
因此，本发明的组合物为制备治疗结肠癌的药物研究奠定了基础，而且具有良好的应用前景。
附图说明
下面结合附图与具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
图1是棉酮-牛磺酸钠的细胞活力检测结果。
图2是棉酮-牛磺酸钠单独给药及与氯喹(CQ)联用对荷瘤鼠肿瘤抑制结果图，其中，图中的“**”表示差异显著，“***”表示差异极显著；
图3是给药15天后荷瘤鼠代表性形态图；其中，1表示乙醇，2表示氯喹(CQ)，3表示棉酮-牛磺酸钠，4表示棉酮-牛磺酸钠+氯喹(CQ)；
图4是荷瘤鼠肿瘤抑制生长实验结束时不同组肿瘤重量比较图，其中，“***”表示差异极显著。
具体实施方式
以下实施例中所用的棉酮-牛磺酸钠是由中国科学院上海有机化学研究所合成，HPLC分析表明，左旋棉酮-牛磺酸钠：右旋棉酮-牛磺酸钠＝1:1。
实施例1细胞生存能力(MTS法)
将SW480、SW620、LOVO、Caco-2，CT26、HCT116和HT29细胞(细胞均购自中国科学院上海生科院细胞资源中心)以3000个/孔或5000个/孔的密度均匀铺于96孔板，24小时后细胞完全贴壁，用溶解了0、5、10、20、40、80μM棉酮-牛磺酸钠的McCoy'5a(Gibco公司)培养基(棉酮-牛磺酸钠母液用DMSO溶解)替换旧培养基，在37℃、5％CO2培养箱中培养72小时，用含有3％(体积百分比)的血清的McCoy's5a培养基(Gibco公司)替换药物培养基，每孔添加20μLMTS(Promega公司)于37℃孵育1h，室温摇匀15min，用酶标仪(ThermoScientific)检测490nm处吸光值，使用软件GraphPadPrism5.01计算EC50。
结果如图1所示，棉酮-牛磺酸钠对于人源及鼠源结肠癌细胞株的杀伤能力，即EC50值基本在5～20μM之间。
实施例2荷瘤鼠肿瘤生长抑制实验
1、药物配制
称取棉酮-牛磺酸钠粉末0.19296g(0.00024mol)完全溶解于16ml10％乙醇溶液(乙醇溶液中，乙醇:水的体积比＝10:90)中，作为第一溶液。
同时，称取0.00024mol氯喹(Sigma公司)完全溶解于16ml10％乙醇溶液中，作为第二溶液。
再称取棉酮-牛磺酸钠粉末0.19296g和0.00024mol氯喹(CQ)同时溶解于16ml10％乙醇溶液中，作为第三溶液。
以上三种溶液均分装成1ml/管保存于-20℃冰箱内。
2、实验过程
动物：6-8周龄BALB/c雄性裸小鼠购买自上海南方模式动物中心。裸小鼠的饲养与实验在上海南方模式生物研究中心进行。
注射药物：上述配制的第一～三溶液。
实验过程：
将1×106个HCT116细胞(细胞购自中国科学院上海生科院细胞资源中心)注射到裸小鼠的右侧皮下。当肿瘤大小达到约50mm3时，将小鼠随机分成4组，每组6只。棉酮-牛磺酸钠给药组按照60μmol/kg/day的剂量口服给药；CQ给药组按照60μmol/kg/day的剂量口服给药；联用组(棉酮-牛磺酸钠+氯喹)为同时给药棉酮-牛磺酸钠和CQ，浓度均为60μmol/kg/day，用10％(体积百分比)乙醇作为阴性对照组。以上四组均连续给药15天，每天每次给药量为100μl。每2天测量肿瘤的长与宽，肿瘤的体积按照长×宽×宽×π/6计算。
结果如图2-4所示，在裸小鼠肿瘤长至50mm3的情况下，按照60μmol/kg/day的剂量口服给药，单独使用棉酮-牛磺酸钠能够有效的抑制肿瘤的生长；同时将棉酮-牛磺酸钠与氯喹联用，与阴性对照组相比，能够有效的抑制肿瘤的生长，同时其抑制肿瘤的效果也比单独使用棉酮-牛磺酸钠要显著。

Claims (8)

1.一种治疗结肠癌的组合物，其特征在于，包括：棉酮-牛磺酸钠与氯喹，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括溶剂；
其中，该溶剂包括：二甲基亚砜或乙醇。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述溶剂为乙醇。
5.一种如权利要求1～4中的任一项所述的组合物的应用，其特征在于：所述组合物在制备治疗结肠癌的药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含：棉酮-牛磺酸钠、氯喹以及药学上可接受的载体，其中，棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为2:1～1:1。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述棉酮-牛磺酸钠与氯喹的摩尔比为1:1。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为注射制剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190094765A (ko) * 2018-02-06 2019-08-14 주식회사 온코크로스 암의 전이 억제 및 치료용 조성물
CN110290787A (zh) * 2017-02-07 2019-09-27 昂科克罗斯株式会社 用于抑制癌的转移及治疗癌的组合物
US11364237B2 (en) * 2017-02-07 2022-06-21 Oncocross Co., Ltd. Composition for inhibiting cancer metastasis and treating cancer

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110290787A (zh) * 2017-02-07 2019-09-27 昂科克罗斯株式会社 用于抑制癌的转移及治疗癌的组合物
US11364237B2 (en) * 2017-02-07 2022-06-21 Oncocross Co., Ltd. Composition for inhibiting cancer metastasis and treating cancer
CN110290787B (zh) * 2017-02-07 2022-11-18 昂科克罗斯株式会社 用于抑制癌的转移及治疗癌的组合物
KR20190094765A (ko) * 2018-02-06 2019-08-14 주식회사 온코크로스 암의 전이 억제 및 치료용 조성물
KR102341010B1 (ko) * 2018-02-06 2021-12-20 주식회사 온코크로스 암의 전이 억제 및 치료용 조성물

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