KR102341010B1 - 암의 전이 억제 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 의한 항암 및 전이 억제 효과에 관한 것으로, 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로로피라진이 암세포의 사멸과 증식 및 전이를 함께 억제하는 효과가 있고, 특히, 이들의 조합이 상승작용을 가지는 것을 확인하였으므로, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 또는 여러 조합으로 병용 투여하여 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 암 치료 및 전이 억제용 조성물에 관한 것으로, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 의한 항암 및 전이 억제 효과에 관한 것이다.
인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위를 세포(cell)이라 부르는데 정상적인 세포는 세포 내 조절기능에 의해 분열하며 성장하고 죽어 없어지기도 하며 세포수의 균형을 유지한다. 어떤 원인으로 세포가 손상을 받은 경우, 치료를 받아 정상 세포로 역할을 하거나 회복이 안 된 경우 스스로 사멸하게 된다. 그러나 여러 가지 이유로 인해 세포의 유전자에 변화가 일어나면 비정상적으로 세포가 변하여 불완전하게 성숙하고, 세포주기가 조절되지 않아 세포분열을 계속하는데 이를 암(cancer)이라 정의한다. 또한 암은 주위 조직 및 장기에 침입하고 이들을 파괴할 뿐만 아니라 다른 장기로 펴져 갈 수 있는 특징이 있다. 암에 의한 사망률은 국내에서 사망원인 1위로, 매년 그 수가 증가하고 있다. 특정 암의 의학적 치료에는 상당한 진보가 있어 왔지만, 모든 암에 대한 전반적인 5년 생존율은 과거 20년간 약 10％ 정도만 개선되었다. 암, 또는 악성종양은 제어되지 않는 방식으로 신속하게 전이 및 성장하기 때문에, 제시간에 이를 검출하고 치료하는 것이 극도로 어렵다.
대장은 소장의 끝에서 시작해 항문까지 연결된 긴 튜브 모양의 소화기관으로, 이 부위에서 발생하는 암을 대장암이라고 한다. 대장암은 발생하는 부위별로 크게 결장암과 직장암으로 구분이 된다. 대장암 환자들은 일반적으로 배변습관의 변화, 혈변이나 점액변, 굵기가 가는 변, 체중 감소, 복부 불편감, 피로, 식욕부진 등의 증상을 보인다. 대장암은 주로 간, 폐로 전이되며, 대장암 환자의 약 50% 이상, 암 전이(cancer metastasis)가 발생한다. 기존 대장암 치료는 외과적인 수술과 항암화학요법이 이루어지는데, 대표적 표적 치료 요법으로 'Cetuximab(Erbitux) 주사제'가 쓰이고 있다. Cetuximab은 표피성장인자수용체(Epidermal growth factor receptor, EGFR)를 표적으로 하는 단일클론항체로 대장암 세포 표면의 EGFR에 특이적으로 결합하여, 암세포 증식을 일으키는 신호 전달 과정 중 특정 부분을 억제하여 암세포의 전반적인 증식을 억제한다.
췌장암은 가장 치명적인 형태의 암 중 하나이다. 미국에서, 매년 4만 명 이상이 췌장암 진단을 받으며, 이들 중 5% 미만이 진단 후 5년 이상 생존한다. 이러한 낮은 생존율은 주로 대부분의 췌장암이 진행 단계까지 진단되지 않는다는 사실에 기인한다. 췌장암은 보통 초기 단계에는 증상이 없지만, 후기 단계에서의 증상은 비-특이적이고 다양하여, 조기 진단을 어렵게 한다. 췌장암에 대한 치료 옵션은 한정되어 있다. 수술 및 방사선 치료요법은 초기 단계의 췌장암에 사용될 수 있지만, 진행성 또는 재발성 췌장암에는 그다지 효과적이지 않다. 젬시타빈의 주 1회 정맥내 투여가 효과적인 것으로 나타났으며, 이는 1998년 미국 FDA에 의해 췌장암에 승인되었다. 췌장암 치료를 위해 가장 많이 사용되는 항암제인 젬시타빈(gemcitabine)은 옥살레이트(oxalate)나 5-FU(5-fluorouracil) 등의 다른 약물과 함께 병용하여 사용되고 있으나, 췌장암 환자의 유의적인 생존율 증가에는 큰 영향을 미치지 못하고 있다. 고식적 화학요법을 위한 표준요법은 단독요법 또는 EGF 수용체 티로신 키나아제 억제제인 얼로티닙과의 병용요법으로 사용하는 젬시타빈이다. 대체 옵션에는 5-플로오로우라실, 류코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴의 병용(FOLFIRINOX 프로토콜이라고도 알려짐) 또는 젬시타빈과 냅-파클리탁셀의 병용이 있으며, 후자는 MPACT 연구에서 젬시타빈 단독요법에 비해 우월한 효과를 보였다(Von Hoff et al., 2013; S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, 2013). 미국 FDA는 또한 과거에 화학치료요법을 받지 않았던 진행 단계의 췌장암 환자에 대해 젬시타빈과 병용하여 사용하기 위한 키나제 억제제 얼로티닙을 승인하였다. 그러나, 얼로티닙으로부터 유도되는 전체 생존 중간값(median overall survival)의 이익은 단지 4주 미만으로 나타났다 (Moore et al., J. Clin. Oncol., 25(15):1960-6 (2007)).
담관은 간에서 만들어지는 담즙을 십이지장으로 보내는 관으로서, 간 속에서 나뭇가지가 하나의 가지를 향해 모이듯이 서서히 합류하면서 굵어지며, 간에서 나올 때에 좌우의 담관이 대부분 하나로 합류하게 된다. 담관은 간 속을 지나는 간 내 담관과 간을 벗어나 십이지장까지 이어지는 간외 담관으로 나뉜다. 간외 담관 중 담즙을 일시적으로 저장하여 농축하는 주머니를 담낭이라 부르며, 이들 간 내외 담관과 담낭을 통틀어 담도라고 부른다. 담관은 간에서 배출하는 담즙의 통로로서 나무의 줄기처럼 점점 굵어지면서 십이지장에 개구하고 있다. 그리고 담즙을 1차적으로 저류하는 장소로는 담낭이 있다. 담관암과 담낭암을 총칭하여 담도암이라고 하며, 담도암 담낭 내부를 둘러싸고 있는 상피세포에 발생하는 암종이다. 담도암은 진단 당시 70-80%가 진행암으로, 수술은 30-40%에만 가능하고, 5년 생존율은 7% 내외에 불과한 치료가 어려운 난치암 중의 하나이다. 현재까지 다양한 암에 대한 많은 항암제가 개발되었음에도 불구하고, 항암제만으로 완치가 가능한 암은 소수암에 불과한데, 그 이유는 항암제를 이용한 암 치료 시 항암제에 암 세포가 반응하지 않거나, 초기에는 효과적으로 종양이 줄어들지만 치료 도중 또는 치료 후에 항암제에 대한 내성이 생기기 때문이다. 따라서, 효과적인 항암 치료를 위해서는 항암제에 대한 암세포의 내성 등 항암제에 대한 저항성을 극복하여야 한다. 담도암의 경우에도 항암제 내성이 조기에 빈번히 발생하여 항암제 반응률이 15%에 불과하고, 수술 후 재발률이 85%에 달함에도 불구하고, 수술 전과 후의 보조 항암 약물치료를 위해 이용할 수 있는 효과적인 항암 약제가 전무한 상태이다.
악성 종양은 대부분의 경우 하나의 장기 (폐, 간, 신장, 위, 대장, 직장 등)에서 발생한 후 처음 발생한 원발 부위인 장기로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는데, 이렇게 원발 부위로부터 다른 조직으로 퍼져 나가는 것을 전이 (metastasis)라 한다. 전이는 악성 종양의 진행에 수반되는 현상으로, 악성 종양 세포가 증식하고 암이 진행함에 따라 전이에 필요한 새로운 유전 형질을 획득한 후 혈관과 림프선으로 침윤하고 혈액과 림프를 따라 순환하다가 다른 조직에 정착한 후 증식하게 된다.
현재, 암의 치료를 위해서는 수술 요법, 방사선 치료 요법 및 화학요법 등이 사용되고 있다. 이중에서, 화학요법은 항암제를 이용하여 암을 치료하는 방법을 말한다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 사용되고 있으며, 최근 암 발생 및 암 세포의 특성에 관한 지식이 많이 알려짐에 따라, 새로운 항암제 개발에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 또한, 현재의 치료법은 암세포의 사멸 또는 제거에 초점을 맞추고 있어, 암 환자의 생존율에 직접적 원인인 암세포의 증식 및 전이를 방지하기 위한 약물에 대한 연구가 부족한 실정이다. 따라서, 암 치료와 환자의 생존율을 높이기 위해서는 항암 활성과 암세포의 증식 및 전이 억제 효과를 함께 가지는 신개념의 약물 개발이 절실히 필요하다.
본 발명의 발명자는 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로로피라진이 항암 효과, 및 암세포의 증식과 전이 억제에 효과가 있음을 확인하고, 이들의 조합이 상승작용을 가지는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)에서 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 증식 및 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암보조제를 제공한다.
아울러, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 암세포 증식 및 전이를 함께 억제하는 것을 목적으로 하는 항암 조성물에 관한 것으로, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 또는 여러 조합으로 병용 투여함으로써 현저히 효과적인 증식과 전이 억제가 가능하다.
도 1은 클로페네신 (OC-201)에 대한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 클로로퀸 (OC-202)에 대한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 클로로피라진 (OC-203)에 대한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 클로페네신 및 클로로퀸의 병용 처리에 의한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 클로페네신 및 클로로피라진의 병용 처리에 의한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 클로페네신 농도에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 7은 클로페네신 농도에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 클로페네신 농도에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 9는 클로페네신 농도에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 클로페네신 농도에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 11은 클로페네신 농도에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 12는 클로페네신=, 클로로퀸= 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 13은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 14는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 15는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 16은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 17은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 18은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 SW480 세포의 이동 저해에 대한 상승작용(synergistic effect)을 확인한 도이다.
도 19는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 HCT116 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 20은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 CT26 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 21은 클로페네신 단독 처리에 의한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 22는 클로페네신 단독 처리에 의한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 23은 클로페네신 단독 처리에 의한 HCT116의 상처 치료 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 24는 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리에 의한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 25는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 26은 클로로퀸 또는 클로로피라진의 단독 처리, 또는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 HCT116 세포의 상처 치료 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 27은 클로페네신 처리 농도에 따른 HCT116 세포의 콜로니 형성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 28은 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로로피라진의 단독 처리, 또는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 농도에 따른 HCT116 세포의 콜로니 형성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 29는 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로로피라진의 단독 처리, 또는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 농도에 따른 CT26 세포의 콜로니 형성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 30은 클로페네신 처리 농도에 따른 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 31은 클로로퀸 처리 농도에 따른 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 32는 클로로피라진 처리 농도에 따른 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 33은 클로페네신 5μM에 클로로퀸을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 34는 클로로퀸 0.5μM에 클로페네신을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 35는 클로로퀸 1μM에 클로페네신을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 36은 클로로퀸 5μM에 클로페네신을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 37은 클로페네신 5μM에 클로로피라진을 1μM부터 25μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 38은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1의 이동 정도를 나타낸 도이다.
도 39는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 40은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1의 이동 정도를 나타낸 도이다.
도 41은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 42는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1의 침윤 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 43은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 침윤 억제에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 44는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 MIACaPa2의 침윤 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 45는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 MIACaPa2에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 침윤 억제에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 46은 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 클로페네신의 농도에 따른 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 47은 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 클로로퀸의 농도에 따른 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 48은 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 클로로피라진의 농도에 따른 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 49는 클로페네신 및 클로로퀸의 병용 처리 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 50은 클로페네신 및 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 51은 클로페네신 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079의 이동 저해 정도를 확인한 도이다.
도 52는 클로페네신 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079의 이동 저해 정도를 확인한 그래프이다.
도 53은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포 SNU1079의 이동 저해 정도를 확인한 도이다.
도 54는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포주 SNU1079에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 55는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포 SNU1079의 침윤 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 56은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포주 SNU1079에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 침윤 억제에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 57은 암 전이 동물 모델에서 수집된 폐의 이미지 및 폐에 발생한 nodule의 수를 나타낸 그래프이다.
도 58은 암 전이 동물 모델의 체중 및 종양 크기 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 클로로퀸 (OC-202)에 대한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 클로로피라진 (OC-203)에 대한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 클로페네신 및 클로로퀸의 병용 처리에 의한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 클로페네신 및 클로로피라진의 병용 처리에 의한 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 6은 클로페네신 농도에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 7은 클로페네신 농도에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 클로페네신 농도에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 9는 클로페네신 농도에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 클로페네신 농도에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 11은 클로페네신 농도에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 12는 클로페네신=, 클로로퀸= 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 13은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 SW480 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 14는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 15는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 HCT116 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 16은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 확인한 도이다.
도 17은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진의 단독 또는 병용 처리에 따른 CT26 세포의 이동 정도를 나타낸 그래프이다.
도 18은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 SW480 세포의 이동 저해에 대한 상승작용(synergistic effect)을 확인한 도이다.
도 19는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 HCT116 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 20은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 CT26 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 21은 클로페네신 단독 처리에 의한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 22는 클로페네신 단독 처리에 의한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 23은 클로페네신 단독 처리에 의한 HCT116의 상처 치료 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 24는 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리에 의한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 25는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 HCT116 세포의 이동 억제 효과를 상처 치료 분석 방법으로 확인한 도이다.
도 26은 클로로퀸 또는 클로로피라진의 단독 처리, 또는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 HCT116 세포의 상처 치료 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 27은 클로페네신 처리 농도에 따른 HCT116 세포의 콜로니 형성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 28은 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로로피라진의 단독 처리, 또는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 농도에 따른 HCT116 세포의 콜로니 형성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 29는 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로로피라진의 단독 처리, 또는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 농도에 따른 CT26 세포의 콜로니 형성 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 30은 클로페네신 처리 농도에 따른 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 31은 클로로퀸 처리 농도에 따른 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 32는 클로로피라진 처리 농도에 따른 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 33은 클로페네신 5μM에 클로로퀸을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 34는 클로로퀸 0.5μM에 클로페네신을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 35는 클로로퀸 1μM에 클로페네신을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 36은 클로로퀸 5μM에 클로페네신을 1μM 부터 50μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 37은 클로페네신 5μM에 클로로피라진을 1μM부터 25μM로 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 38은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1의 이동 정도를 나타낸 도이다.
도 39는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 40은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1의 이동 정도를 나타낸 도이다.
도 41은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Aspc-1에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 42는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1의 침윤 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 43은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 Panc-1에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 침윤 억제에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 44는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 MIACaPa2의 침윤 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 45는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 췌장암 세포주 MIACaPa2에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 침윤 억제에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 46은 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 클로페네신의 농도에 따른 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 47은 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 클로로퀸의 농도에 따른 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 48은 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 클로로피라진의 농도에 따른 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 49는 클로페네신 및 클로로퀸의 병용 처리 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 50은 클로페네신 및 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079 및 SNU308의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 51은 클로페네신 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079의 이동 저해 정도를 확인한 도이다.
도 52는 클로페네신 농도에 따른 담도암 세포 SNU1079의 이동 저해 정도를 확인한 그래프이다.
도 53은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포 SNU1079의 이동 저해 정도를 확인한 도이다.
도 54는 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포주 SNU1079에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 이동 저해에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 55는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진을 각각 단독 처리하거나, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포 SNU1079의 침윤 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 56은 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 담도암 세포주 SNU1079에서 병용 처리 농도에 따른 세포의 침윤 억제에 대한 상승작용을 확인한 도이다.
도 57은 암 전이 동물 모델에서 수집된 폐의 이미지 및 폐에 발생한 nodule의 수를 나타낸 그래프이다.
도 58은 암 전이 동물 모델의 체중 및 종양 크기 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)에서 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 클로페네신은 하기 화학식 1로, 클로로퀸은 하기 화학식 2로, 및 클로로피라진은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:
일 구현예에서, 클로페네신은 하기 화학식 4로 표시되는 클로페네신 카바메이트(chlorphenesin carbamate)일 수 있다:
일 구현예에서, 본 발명의 약학조성물은 클로페네신 및 클로로퀸, 클로페네신 및 클로로피라진, 클로로퀸 및 클로로피라진, 또는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로페네신, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 클로페네신 및 클로로퀸, 또는 클로페네신 및 클로로피라진을 포함하는 것이 시너지적인 항암 효과를 가지므로 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학조성물은 클로페네신을 5 내지 500μM, 클로로퀸을 0.5 내지 25μM, 또는 클로로피라진을 1 내지 100μM 포함할 수 있으며, 클로페네신과 클로로퀸을 함께 포함하는 경우 클로페네신 5μM (고정 농도) 및 클로로퀸 0.5 내지 25μM을 포함할 수 있고, 클로페네신과 클로로피라진을 함께 포함하는 경우 클로페네신 5μM (고정 농도) 및 클로로피라진 25 내지 50μM을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 클로페네신, 클로로퀸 및/또는 클로로피라진은 세포 실험에서 상기 농도 범위에서 심한 세포독성 없이 암세포의 이동 및 침윤을 억제하였다.
일 구현예에서, 상기 암은 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담도암 (담낭 및 담관암), 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 대장암, 췌장암 또는 담도암인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 일 실시예에서는 마우스 유래 결장암(colon carcinoma) 세포주 CT26, 인간 유래 대장암(colorectal carcinoma) 세포주 HCT116, 인간 유래 결장암(colon carcinoma) 세포주 SW480, 인간 유래 췌장암(pancreatic carcinoma) 세포주 Panc-1, 인간 유래 췌장암 세포주 Aspc-1, 인간 유래 췌장암 세포주 MIAPaCA2, 인간 유래 담낭담(Gallbladder carcinoma) 세포주 SNU308 및 인간 유래 담관암(Intrahepatic cholangiocarcinoma) 세포주 SNU1079에 대한 클로페네신, 클로로퀸 및 클로페네신 각각의 항암 효과와 이들의 조합에 따른 병용 처리에 의한 항암 효과를 확인하였다.
본 발명은 화학식 1 내지 3으로 표시되는 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1 내지 3으로 표시되는 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디아이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1 내지 3으로 표시되는 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륜 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 클로페네신, 클로로퀸 및 클로페네신 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)에서 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여로 암세포의 사멸 또는 암의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 경구형 또는 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 개체 또는 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진에서 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 증식 및 전이 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 클로페네신은 하기 화학식 1로, 클로로퀸은 하기 화학식 2로, 및 클로로피라진은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
일 구현예에서, 클로페네신은 하기 화학식 4로 표시되는 클로페네신 카바메이트(chlorphenesin carbamate)일 수 있다:
[화학식 4]
일 구현예에서, 본 발명의 약학조성물은 클로페네신 및 클로로퀸, 클로페네신 및 클로로피라진, 클로로퀸 및 클로로피라진, 또는 클로페네신, 클로로퀸 및 클로페네신, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있으며, 클로페네신 및 클로로퀸, 또는 클로페네신 및 클로로피라진을 포함하는 것이 시너지적인 전이 및 침윤 억제 효과를 가지므로 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학조성물은 클로페네신을 5 내지 500μM, 클로로퀸을 0.5 내지 25μM, 또는 클로로피라진을 1 내지 100μM 포함할 수 있으며, 클로페네신과 클로로퀸을 함께 포함하는 경우 클로페네신 5μM (고정 농도) 및 클로로퀸 0.5 내지 25μM을 포함할 수 있고, 클로페네신과 클로로피라진을 함께 포함하는 경우 클로페네신 5μM (고정 농도) 및 클로로피라진 25 내지 50μM을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 농도 범위에서 심한 세포독성 없이 암세포의 이동 및 침윤을 억제하였다.
일 구현예에서, 상기 암은 대장암, 췌장암 또는 담도암일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 마우스 유래 결장암(colon carcinoma) 세포주 CT26, 인간 유래 대장암(colorectal carcinoma) 세포주 HCT116, 인간 유래 결장암(colon carcinoma) 세포주 SW480, 인간 유래 췌장암(pancreatic carcinoma) 세포주 Panc-1, 인간 유래 췌장암 세포주 Aspc-1, 인간 유래 췌장암 세포주 MIAPaCA2, 인간 유래 담낭담(Gallbladder carcinoma) 세포주 SNU308 및 인간 유래 담관암(Intrahepatic cholangiocarcinoma) 세포주 SNU1079에 대한 클로페네신, 클로로퀸 및 클로페네신 각각의 암세포 전이 및 침윤 억제 효과와 이들의 조합에 따른 병용 처리에 의한 암세포 전이 및 침윤 억제 효과를 확인하였다.
일 측면에서, 본 발명은 클로페네신(chlorphenesin), 클로로퀸(chloroquine) 및 클로로피라진(chloropyrazine)에서 선택되는 하나 이상, 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 항암보조제에 관한 것이다.
일 구현예에서, 클로페네신 및 클로로퀸, 또는 클로페네신 및 클로로피라진을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서는 마우스에서 마우스 유래 결장암(colon carcinoma) 세포주 CT26로 유발한 종양의 크기 및 전이를 클로페네신과 항암제를 병용처리함으로써 현저하게 억제한 것을 확인하였다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서 본 발명은 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로페네신을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 클로페네신, 클로로퀸 또는 클로페네신을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 대장암에 대한 효과 확인
1-1. 세포 생존율 확인
1-1-1. 단독 투여에 의한 세포 생존율 확인
클로페네신(chlorphenensin, OC-201로 명명), 클로로퀸(chloroquine, OC-202로 명명) 및 클로로피라진(chloropyrazine, OC-203로 명명) 각각의 단독 투여가 대장암 세포의 생존율에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 제조업자의 프로토콜에 따라 MTT assay(Promega, Ltd.)로 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480 세포주에 대한 세포 생존율을 평가하였다. 각각의 대장암 세포주를 웰 당 5 × 103 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 클로페네신(OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진(OC-203)을 각각 OμM (대조군 DMSO 처리), 10μM, 25μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM 및 1mM로 24h, 48h 또는 72h 동안 전처리한 세포를 4시간 동안 5 mg/mL MTT와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고 150 μL의 가용화 용액 및 중단 용액을 추가한 후 30℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액의 흡광도를 570nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 하기 수학식을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 1 내지 3에서 볼 수 있는 바와 같이, OC-201은 500μM 초과시, OC-202은 10 uM 초과시 독성을 나타냈으며, OC-203은 100 uM 이하에서 독성이 없는 것으로 나타났다.
1-1-2. 병용 투여에 의한 세포 생존율 확인
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)의 조합에 의한 병용 처리에 의한 대장암 세포의 생존율을 확인하기 위하여, 제조업자의 프로토콜에 따라 MTT assay(Promega, Ltd.)로 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480 세포주에 대한 세포 생존율을 평가하였다. 각각의 대장암 세포주를 웰 당 5 × 103 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 대조군 (DMSO 처리), 클로페네신 5μM, 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+500nM, 5μM+1μM, 5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM 및 5μM+50μM), 또는 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+1μM, 5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM, 5μM+50μM 및 5μM+100μM)를 각각 24h, 48h 또는 72h 동안 처리한 세포를 4시간 동안 5 mg/mL MTT와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고 150μL의 가용화 용액 및 중단 용액을 추가한 후 30℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액의 흡광도를 570nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 상기 수학식 1을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 클로페네신 5μM에 클로로퀸을 25μM 이상 병용 처리하는 경우 대장암에 독성을 나타냈으며 (도 4), 클로페네신 5μM에 클로로피라진을 100 μM 이하로 병용 처리한 경우 대장암 세포주에 독성을 나타내지 않았다 (도 5).
1-2. 세포 이동 확인
1-2-1. 이동 분석(migration assay)
1-2-1-1. 클로페네신 단독 투여
암세포의 전이는 세포의 운동성이 전제가 되어야 하는 관계이므로, 클로페네신 (OC-201)의 처리 농도에 따른 대장암 세포주 SW480, HCT116 및 CT26 세포주의 이동성을 이동 분석 방법을 통해 확인하였다. 구체적으로, 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480 세포주를 무혈청 RPMI에 현탁한 후 폴리카보네이트막(8.0μm pore size, Costar)을 갖는 24 웰 트랜스웰 챔버의 상부 챔버에 웰 당 1x105 세포로 첨가하였다. 라미닌(10 μg/ml)을 하부 웰에 위치시키고, 각각의 세포에 클로페네신 (OC-201) OμM (대조군 DMSO 처리), 5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM, 1mM 및 2mM로 각각 처리하였다. 세포는 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 18시간 동안 배양하여 이동하도록 하였다. 그 후, 세포를 30분 동안 PBS 내에서 70% 메틸알코올로 고정시키고 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 헤마톡실린(Sigma)으로 10분간 염색하고 증류수로 세척하였다. 이동하지 않은 세포를 면봉으로 막의 상면으로부터 제거하였다. 막을 챔버로부터 절제하고 Gel Mount(Biomeda, Foster City, CA)로 고정시켰다. 이동한 세포(막의 하면에 부착된 세포)를 고출력장(x20)에서 무작위로 선택된 스코프에서 계수하였다.
그 결과, SW480 세포주에서는 클로페네신 (OC-201)을 25μM 이상 처리한 경우 세포의 이동이 현저히 감소하였다 (도 6 및 7). 또한, HCT116 세포주에서는 클로페네신 (OC-201)을 처리한 경우 세포의 이동이 감소하였고 특히 250μM 이상 처리한 경우에 현저히 감소하였다 (도 8 및 9). 아울러, CT26 세포주에서도 클로페네신 (OC-201)을 처리한 경우 세포의 이동이 감소하였고 특히 250μM 이상 처리한 경우에 현저히 감소하였다 (도 10 및 11).
1-2-1-2. 병용 투여
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리한 경우와 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 경우 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480의 이동 정도를 확인하였다. 구체적으로, 대장암 세포주 CT26, HCT116 또는 SW480을 대조군 (DMSO 처리), 클로페네신 (5μM), 클로로퀸 (5μM, 10μM 또는 25μM), 클로로피라진 (25μM 또는 50μM), 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM), 및 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+25μM, 5μM+50μM)으로 처리한 후, 세포의 이동 정도를 상기 실시예와 동일한 방법으로 확인하였다. 또한, 병용 처리시 상승작용(synergistic effect)을 Compusyn software를 이용하여 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 조합 지수(Combination Index, CI)를 통해 계산하였다.
그 결과, 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리한 것보다 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로페네신과 클로로피라진을 병용 처리하였을 때, 대장암 세포주 CT26, HCT116 및 SW480 모두의 이동이 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 12 내지 17). 또한, 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 경우 상승작용을 나타냈으며, 특히, 클로페네신과 클로로퀸을 병용 처리한 경우 모든 세포주에서 상승작용이 나타났다 (도 18 내지 20).
1-2-2. 상처 치료 분석(wound healing assay)
1-2-2-1. 클로페네신 단독 투여
암세포의 전이는 세포의 운동성이 전제가 되어야 하는 관계이므로, 클로페네신 (OC-201)을 단독 처리한 경우 대장암 세포주 HCT116의 이동 정도를 상처 회복 분석으로 확인하였다. 구체적으로, 대장암 세포주 HCT116를 10% FBS이 보충된 RPMI에 첨가하고 24시간 후 단층으로 70-80% 컨플루언스에 도달했을 때의 농도로 24 웰 조직 배양 플레이트에 접종하였다. 웰의 중앙을 가로질러 새로운 200 ㎕ 옐로우 파이펫 팁으로 단층에 조심스럽게 천천히 스크래치를 냈다. 결과적으로 생성된 갭 거리를 팁의 끝의 외부 지름과 동일하게 하였다. 스크래치를 낸 후, 디쉬를 배지로 조심스럽게 2회 세척하여 분리된 세포를 제거하였다. 그 후, 클로페네신 0μM (DMSO), 5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 250μM, 500μM 또는 1mM을 처리하고 인큐베이션 0시간, 8시간 및 24시간 후, 현미경으로 확인하고 그래프화하였다.
그 결과, 클로페네신을 25μM 이상 처리한 경우 대장암 세포의 이동이 감소하였다 (도 21 내지 23).
1-2-2-2. 병용 투여
클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리한 경우와 클로페네신 (OC-201)을 이들과 각각 병용 처리한 경우 대장암 세포주 HCT116의 이동 정도를 확인하였다. 구체적으로, 대장암 세포주 HCT116를 10% FBS이 보충된 RPMI에 첨가하고 24시간 후 단층으로 70-80% 컨플루언스에 도달했을 때의 농도로 24 웰 조직 배양 플레이트에 접종하였다. 웰의 중앙을 가로질러 새로운 200 ㎕ 옐로우 파이펫 팁으로 단층에 조심스럽게 천천히 스크래치를 냈다. 결과적으로 생성된 갭 거리를 팁의 끝의 외부 지름과 동일하게 하였다. 스크래치를 낸 후, 디쉬를 배지로 조심스럽게 2회 세척하여 분리된 세포를 제거하였다. 그 후, 클로로퀸 단독 처리 (5, 10 또는 25μM), 클로로피라진 단독 처리 (25 또는 50μM), 클로페네신 및 클로로퀸 병용 처리 (5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM), 및 클로페네신 및 클로로피라진 병용 처리 (5μM+25μM, 5μM+50μM)한 후, 0시간, 8시간 또는 24시간 후의 세포 이동 정도를 상기 실시예 1-2-2-1과 동일한 방법으로 확인하였다.
그 결과, 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리한 경우보다 클로페네신을 함께 처리한 경우 대장암 세포의 이동이 감소한 것으로 나타났다 (도 24 내지 26).
1-3. 비부착증식 분석
1-3-1. 클로페네신 단독 투여
비부착 증식능(Anchorage independent growth)은 정상 세포와 암세포를 구분하는 중요한 형질로, 정상 세포가 증식 할 때 부착(anchorage)을 필요로 하지만, 암세포는 부착 없이 생존하고 증식 가능하다. 즉, 정상세포는 세포가 배양 플레이트에 부착하고 있지 않으면 증식 할 수 없으나, 암세포는 연한천(soft agar)과 같이 세포접착이 없는 부유상태에서 증식 가능한 특성을 이용하여 연한천 콜로니 형성 분석을 통해 비부착 증식능을 확인하였다. 우선, 클로페네신의 단독 투여에 의한 대장암 세포주의 비부착 증식능을 확인하기 위하여, 콜로니 형성 분석(colony formation assay)를 수행하였다. 구체적으로, 대장암 세포주 HCT116 3천개를 연한천과 섞어서 6-웰 플레이트에분주한 뒤, 클로페네신을 0μM (DMSO), 5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM, 1mM 또는 2mM로 처리하였다. 그 후, 세포 배지 교체시마다 클로페네신도 함께 보충하였으며, 세포 분주 3주후 관찰하였다.
그 결과, 도 27에 나타난 바와 같이, 클로페네신을 250μM 이상 처리한 경우 콜로니 형성능이 감소하는 것으로 나타났다.
1-3-2. 병용 투여
클로페네신과 클로로퀸 (OC-202) 또는 클로로피라진 (OC-203)을 병용 처리한 경우 대장암 세포주의 비부착 증식능이 단독 처리에 비해 억제하는지 확인하기 위하여, 대장암 세포주 HCT116 및 CT26에 각각 클로페네신 5μM, 클로로퀸 10 또는 25μM, 클로로피라진 10μM, 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+10μM 또는 5μM+25μM), 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+10μM, 5μM+25μM 또는 5μM+50μM)을 처리하여 콜로니 형성 분석을 수행하였다.
그 결과, 클로로퀸 또는 클로로피라진을 각각 단독으로 처리한 것보다 클로페네신과 클로로퀸을 병용 처리 하였을 때, 콜로니 형성이 감소하였다 (도 28 및 29).
실시예 2. 췌장암에 대한 효과 확인
2-1. 세포 생존율 확인
2-1-1. 단독 투여에 의한 세포 생존율 확인
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203) 각각의 단독 투여가 췌장암 세포의 생존율에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 제조업자의 프로토콜에 따라 MTT assay(Promega, Ltd.)로 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1에 대한 세포 생존율을 평가하였다. 각각의 췌장암 세포주를 웰 당 5 × 103 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 클로페네신(OC-201)을 OμM (대조군 DMSO 처리), 5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM 및 1mM(1000μM)로, 클로로퀸 (OC-202)을 OμM (대조군 DMSO 처리), 0.5μM, 1μM, 5μM, 10μM, 25μM, 50μM 및 100μM, 및 클로로피라진(OC-203)을 OμM (대조군 DMSO 처리), 1μM, 5μM, 10μM, 25μM, 50μM 및 100μM로 각각 24h, 48h 또는 72h 동안 전처리한 세포를 4시간 동안 5mg/mL MTT와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고 150μL의 가용화 용액 및 중단 용액을 추가한 후 30℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액의 흡광도를 570nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 상기 수학식 1을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 30 내지 32에서 볼 수 있는 바와 같이, 클로페네신과 클로로피라진의 단독 군의 경우 고용량에서도 세포 독성이 없었으나, 클로로퀸의 경우에는 50μM 이상의 농도에서 세포 독성을 보였다.
2-1-2. 병용 투여에 의한 세포 생존율 확인
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)의 조합에 의한 병용 처리에 의한 췌장암 세포의 생존율을 확인하기 위하여, 제조업자의 프로토콜에 따라 MTT assay(Promega, Ltd.)로 췌장암 세포주 Aspc-1, MIAPaCA2 및 Panc-1에 대한 세포 생존율을 평가하였다. 각각의 췌장암 세포주를 웰 당 5 × 103 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 대조군 (DMSO 처리), 클로페네신 5μM, 클로페네신 및 클로로퀸 (클로페네신 5μM 및 클로로퀸 1, 5, 10, 25 또는 50μM의 병용 처리, 클로로퀸 0.5μM 및 클로페네신 1, 5, 10, 25 또는 50μM의 병용 처리, 클로로퀸 1μM 및 클로페네신 1, 5, 10, 25 또는 50μM의 병용 처리, 또는 클로로퀸 5μM 및 클로페네신 1, 5, 10, 25 또는 50μM의 병용 처리), 또는 클로페네신 및 클로로피라진 (클로페네신 5μM 및 클로로피라진 1, 5, 10, 25 또는 50μM의 병용 처리)을 처리한 뒤 각각 24h, 48h 또는 72h 후에 세포를 4시간 동안 5mg/mL MTT와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고 150μL의 가용화 용액 및 중단 용액을 추가한 후 30℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액의 흡광도를 570nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 상기 수학식 1을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 클로페네신 5μM에 클로로퀸을 1μM 부터 50μM 을 병용 처리한 경우 (도 33), 클로로퀸 0.5μM에 클로페네신 1μM 부터 50μM 을 병용 처리한 경우 (도 34), 클로로퀸 1μM에 클로페네신 1μM 부터 50μM을 병용 처리한 경우 (도 35), 클로로퀸 5μM에 클로페네신 1μM 부터 50μM 을 병용 처리한 경우 (도 36)에는 췌장암 세포주에서 72시간까지 심각한 세포 독성은 보이지 않았으며, 클로페네신 5μM에 클로로피라진을 1μM부터 25μM 까지 병용 처리한 경우 (도 37)에는 췌장암 세포주에서 24시간까지 심각한 세포 독성은 보이지 않았다.
2-2. 세포 이동 분석(migration assay)
2-2-1. 단독 및 병용 처리 비교
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)을 각각 단독 처리한 경우와 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 경우 췌장암 세포주 Panc-1 및 Aspc-1의 이동 정도를 상기 실시예 1-2-1과 동일한 방법으로 확인하였다. 구체적으로, 췌장암 세포주 Panc-1 및 Aspc-1에 대조군 (DMSO), 클로페네신 (5μM), 클로로퀸 (5μM, 10μM 또는 25μM), 클로로피라진 (25μM 또는 50μM), 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM), 및 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+25μM, 5μM+50μM)으로 처리한 후, 세포의 이동 정도를 상기 실시예 1-2-1과 동일한 방법으로 확인하였다. 또한, 병용 처리시 상승작용(synergistic effect)을 Compusyn software를 이용하여 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 조합 지수(Combination Index, CI)를 통해 계산하였다.
그 결과, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진 단독 투여 군에서 Panc-1 세포의 이동이 감소하였으며 (도 38 및 39), 클로페네신 5μM과 클로로퀸을 10μM 병용 처리한 군과, 클로페네신 5μM과 클로로피라진을 25μM 이상 병용 처리한 군에서 상승작용을 나타냈다 (도 39). 또한, 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진 단독 투여 군에서 Aspc-1 세포주에서도 세포의 이동이 감소하였으며 (도 40 및 41), 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 모든 군에서 세포 이동의 감소에 대해 상승작용을 나타냈다 (도 41).
2-3. 침윤 분석
본 발명의 클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)가 세포의 조직을 둘러싸고 있는 얇은 막을 뚫거나 세포 사이사이를 채우고 있는 세포 외 기질을 분해하면서 다른 부위로 침윤하고 전이하는 암세포의 특성을 저해하는지 확인하기 위해, 세포 외 기질을 모사한 마트리젤(matrigel)을 사용한 침윤 분석(invasion assay)을 수행하였다. 구체적으로, 췌장암 세포주 Panc-1 및 MIACaPa2을 무혈청 RPMI에 현탁한 후 폴리카보네이트막(8.0μm pore size, Costar)을 갖는 24 웰 트랜스웰 챔버의 상부 챔버에 웰 당 1x105 세포로 첨가하였다. 마트리젤(10 μg/ml)을 하부 웰에 위치시키고, 각각의 세포에 대조군 (DMSO), 클로페네신 (5μM), 클로로퀸 (5μM, 10μM 또는 25μM), 클로로피라진 (25μM 또는 50μM), 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM), 및 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+25μM, 5μM+50μM)으로 처리하였다. 그 후, 세포를 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 18시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 30분 동안 PBS 내에서 70% 메틸알코올로 고정시키고 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 헤마톡실린(Sigma)으로 10분간 염색하고 증류수로 세척하였다. 이동하지 않은 세포를 면봉으로 막의 상면으로부터 제거하였다. 막을 챔버로부터 절제하고 Gel Mount(Biomeda, Foster City, CA)로 고정시켰다. 이동한 세포(막의 하면에 부착된 세포)를 고출력장(x20)에서 무작위로 선택된 스코프에서 계수하였다. 또한, 병용 처리시 상승작용(synergistic effect)을 Compusyn software를 이용하여 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 조합 지수(Combination Index, CI)를 통해 계산하였다.
그 결과, 도 42 및 44와 같이 클로페네신, 클로로퀸 및 클로로피라진 단독 투여군에서 Panc-1 및 MIACaPa2의 침윤이 억제된 것을 확인할 수 있었으며, 두 췌장암 세포주 모두에서 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리에 의한 상승작용이 나타났다 (도 43 및 45).
실시예 3. 담도암에 대한 효과 확인
3-1. 세포 생존율 확인
3-1-1. 단독 투여에 의한 세포 생존율 확인
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203) 각각의 단독 투여가 담도암 세포의 생존율에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 제조업자의 프로토콜에 따라 MTT assay(Promega, Ltd.)로 담도암 세포주 SNU1079 및 SNU308에 대한 세포 생존율을 평가하였다. 각각의 담도암 세포주를 웰 당 5 × 103 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 클로페네신(OC-201)을 OμM (대조군 DMSO 처리), 5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM 및 1mM(1000μM)로, 및 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진(OC-203)을 각각 OμM (대조군 DMSO 처리), 1μM, 5μM, 10μM, 25μM, 50μM 및 100μM로 각각 24h, 48h 또는 72h 동안 전처리한 세포를 4시간 동안 5 mg/mL MTT와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고 150μL의 가용화 용액 및 중단 용액을 추가한 후 30℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액의 흡광도를 570 nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 상기 수학식 1을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 46 내지 48에서 볼 수 있는 바와 같이, 클로페네신의 경우 1mM 이상을 투여한 경우 48시간 이후 명확한 세포 독성을 보였으며, 클로로퀸의 경우에는 SNU 1079 세포중의 경우 24시간에는 50μM 이상의 농도에서, 48시간 이후에는 25μM 이상의 농도에서 세포 독성을 보였으며, SNU 308 세포주의 경우 48시간 이후에는 50μM 이상의 농도에서 세포 독성을 보였다, 클로로피라진의 단독 군의 경우 고용량에서도 세포 독성이 없었다.
3-1-2. 병용 투여에 의한 세포 생존율 확인
클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)의 조합에 의한 병용 처리에 의한 담도암 세포의 생존율을 확인하기 위하여, 제조업자의 프로토콜에 따라 MTT assay(Promega, Ltd.)로 담도암 세포주 SNU1079 및 SNU308에 대한 세포 생존율을 평가하였다. 각각의 담도암 세포주를 웰 당 5 × 103 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하고, 대조군 (DMSO 처리), 클로페네신 (OC-201) 5μM 처리, 클로페네신 및 클로로퀸 (OC-202) 병용 처리 (클로페네신 5μM+클로로퀸 1, 5, 10, 25 또는 50μM 병용 처리), 또는 클로페네신 및 클로로피라진 (OC-203) 병용 처리 (클로페네신 5μM+클로로피라진 1, 5, 10, 25, 50 또는 100μM 병용 처리)한 뒤 각각 24h, 48h 또는 72h 후에 세포를 4시간 동안 5mg/mL MTT와 함께 인큐베이션하였다. 그 후, 배지를 제거하고 150μL의 가용화 용액 및 중단 용액을 추가한 후 30℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 반응 용액의 흡광도를 570nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 상기 수학식 1을 이용하여 세포 생존율을 계산하였다.
그 결과, 클로페네신 5μM과 클로로퀸 50μM 이상 병용 처리한 경우 (도 49) 및 클로페네신 5μM과 클로로피라진 100μM을 병용 처리한 경우 (도 50) 담도암 세포주에 세포 독성이 나타났다.
3-2. 세포 이동 확인
3-2-1. 클로페네신 단독 투여
클로페네신 (OC-201)의 처리 농도에 따른 담도암 세포주 SNU1079의 이동성을 이동 분석 방법을 통해 확인하였다. 구체적으로, 담도암 세포주 SNU1079를 무혈청 RPMI에 현탁한 후 폴리카보네이트막(8.0μm pore size, Costar)을 갖는 24 웰 트랜스웰 챔버의 상부 챔버에 웰 당 1x105 세포로 첨가하였다. 라미닌(10 μg/ml)을 하부 웰에 위치시키고, 클로페네신 5μM, 10μM, 25μM, 50μM, 100μM, 250μM, 500μM, 1mM 또는 2mM를 처리하였다. 세포는 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 18시간 동안 배양하여 이동하도록 하였다. 그 후, 세포를 30분 동안 PBS 내에서 70% 메틸알코올로 고정시키고 PBS로 3회 세척하였다. 세포를 헤마톡실린(Sigma)으로 10분간 염색하고 증류수로 세척하였다. 이동하지 않은 세포를 면봉으로 막의 상면으로부터 제거하였다. 막을 챔버로부터 절제하고 Gel Mount(Biomeda, Foster City, CA)로 고정시켰다. 이동한 세포(막의 하면에 부착된 세포)를 고출력장(x20)에서 무작위로 선택된 스코프에서 계수하였다.
그 결과, 클로페네신을 25μM 이상 처리한 담도암 세포의 이동이 감소하으며, 특히, 100μM 이상의 농도에서 세포 이동의 감소가 현저하게 나타났다 (도 51 및 52).
3-2-2. 병용 투여
클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진을 병용 처리한 경우 담도암 세포주 SNU1079의 이동성을 이동 분석 방법을 통해 확인하였다. 구체적으로, 담도암 세포주 SNU1079에 대조군 (DMSO), 클로페네신 (5μM), 클로로퀸 (5μM, 10μM 또는 25μM), 클로로피라진 (25μM 또는 50μM), 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM), 및 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+25μM, 5μM+50μM)을 처리한 후, 세포의 이동 정도를 상기 실시예 3-2-1과 동일한 방법으로 확인하였다. 또한, 병용 처리시 상승작용(synergistic effect)을 Compusyn software를 이용하여 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 조합 지수(Combination Index, CI)를 통해 계산하였다.
그 결과, 클로페네신 5μM에 클로로퀸을 5μM 또는 10μM로 병용 처리한 경우 담도암 세포의 이동 저해가 시너지적으로 증가한 (상승작용) 것으로 나타났다 (도 53 및 54).
3-3. 침윤 분석
본 발명의 클로페네신 (OC-201), 클로로퀸 (OC-202) 및 클로로피라진 (OC-203)가 단독 또는 병용 처리시다른 부위로 침윤하고 전이하는 암세포의 특성을 저해하는지 확인하기 위해, 담도암 세포주 SNU1079에 대조군 (DMSO), 클로페네신 (5μM), 클로로퀸 (5μM, 10μM 또는 25μM), 클로로피라진 (25μM 또는 50μM), 클로페네신 및 클로로퀸 (5μM+5μM, 5μM+10μM, 5μM+25μM), 및 클로페네신 및 클로로피라진 (5μM+25μM, 5μM+50μM)을 처리하여 상기 실시예 2-3에 기재된 방법으로 침윤 분석(invasion assay)을 수행하였다. 또한, 병용 처리시 상승작용(synergistic effect)을 Compusyn software를 이용하여 클로페네신과 클로로퀸 또는 클로로피라진의 병용 처리 농도에 따른 조합 지수(Combination Index, CI)를 통해 계산하였다.
그 결과, 도 55과 같이 담도암 세포의 침윤이 억제된 것을 확인할 수 있었으며, 특히, 클로페네신과 클로로퀸을 병용 처리한 경우 상승작용이 나타났다 (도 56).
실시예 4. 동물에서의 암 증식 및 전이 억제 확인
클로페네신에 의한 종양 증식 억제 효과를 동물 실험으로 확인하였다. 구체적으로, 60마리 Balb/c mice에게 100μL의 CT26 세포 현탁액(1x107 cells/mL)을 1회 피하 접종하여 종양을 유발시켜 이종이식동물모델(Xenograft animal model)을 제조하였다. 암세포 접종 후 3일 후부터 5주 동안 항암제인 플루오로우라실(5’FU)과 병용하여 또는 단독으로 클로로페네신을 투여하였다. 우선, 플루오로우라실과의 병용 투여 실험군으로 11마리의 동물 모델에 5 주 동안 25mg/kg의 플루오로우라실(주 5회 투여)과 10mg/kg의 클로페네신(주 3회 투여)을 복강에 병용 투여하였다. 클로페네신 단독 투여 실험군으로는 10마리의 동물 모델에 5주 동안 10mg/kg의 클로페네신을 주 3회 복강 투여하거나 14마리의 동물 모델에 5주 동안 20mg/kg의 클로페네신을 주 5회 경구 투여하였다. 음성 대조군으로 14마리의 동물 모델에 클로페네신과 동일한 용량의 PBS를 투여하였으며, 양성 대조군으로 14마리의 동물 모델에 항암제인 25mg/kg의 플루오로우라실을 단독으로 주 5회 투여하였다. 동물 모델의 체중을 주 1회 측정하고, 종양 크기를 약물 투여일로부터 주 1회 측정하였다. 6주 후 동물 모델을 에테르로 마취시킨 후 종양과 폐를 수집하였다.
그 결과, 도 57에 나타난 바와 같이, 대조군에 비해 클로페네신을 처리한 군에서 폐로 암이 전이되지 않음을 확인할 수 있었다. 또한, 도 58에서와 같이, 클로페네신을 처리한 군에서 대조군에 비해 20 mg/kg의 클로페네신을 처리한 동물에서 종양 크기도 작아지는 현상도 확인할 수 있었다. 이에, 클로페네신이 종양의 성장과 전이능력을 모두 음성조절하는 것을 알 수 있다.
Claims (15)
- 클로페네신(chlorphenesin); 및 클로로퀸(chloroquine)을 유효성분으로 포함하는 대장암, 췌장암 또는 담도암의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 클로페네신은 하기 화학식 1로 표시되는, 대장암, 췌장암 또는 담도암의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 클로로퀸은 하기 화학식 2로 표시되는, 대장암, 췌장암 또는 담도암의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 2]
.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 클로페네신은 하기 화학식 4로 표시되는 클로페네신 카바메이트 형태로 조성물에 포함될 수 있는 것인, 대장암, 췌장암 또는 담도암의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 4]
.
- 삭제
- 클로페네신(chlorphenesin); 및 클로로퀸(chloroquine)을 유효성분으로 포함하는 대장암, 췌장암 또는 담도암의 증식 및 전이 억제용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 클로페네신(chlorphenesin); 및 클로로퀸(chloroquine)을 유효성분으로 포함하는 대장암, 췌장암 또는 담도암의 항암보조제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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