KR20230165151A - Ｎk 세포를 포함한 면역 세포의 활성을 우수하게 증진시키는 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물 - Google Patents
Ｎk 세포를 포함한 면역 세포의 활성을 우수하게 증진시키는 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 ＮK 세포를 포함한 면역 세포의 활성을 우수하게 증진시키는 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물은 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용함으로써 상기 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 각각 단독으로 이용하는 경우에 비해 종양 억제 효과가 현저히 우수하므로, 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물은 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용함으로써 상기 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 각각 단독으로 이용하는 경우에 비해 종양 억제 효과가 현저히 우수하므로, 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 ＮK 세포를 포함한 면역 세포의 활성을 우수하게 증진시키는 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
기존 항암제에는 암세포에게 약물로 독성을 주어 공격하는 제1세대 항암제로 불리는 화학 항암제(세포독성 항암제) 또는 암세포의 특정 표적인자만을 선택적으로 공격하는 치료제로서, 제2세대 항암제로 불리는 표적 항암제가 있다. 이러한 기존 항암제는 암세포뿐만 아니라 정상세포도 공격하거나 내성이 생겨 약효가 떨어지는 등의 부작용이 있다.
최근에는 이러한 문제점을 해결하고 암을 효과적으로 치료하는 방법으로, 화학적 약물로 직접 암세포를 공격하기보다는 환자 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 등의 면역체계의 조절을 통해 암 치료의 한계를 극복하려는 연구들이 진행되고 있다. 이러한 연구를 기반으로 개발된 면역 항암제는 암세포가 획득한 면역억제 또는 면역회피 기전을 극복하기 위하여 면역체계의 종양 인지능력 또는 파괴능력을 회복 또는 강화시키는 기전의 치료약제이다. 이들 면역 항암제에는 면역관문억제제, 면역세포 치료제, 면역 바이러스 치료제 등이 있다.
상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 기존 항암제를 대신할 면역 항암제로, 인체가 가진 면역세포의 면역기능을 활성화 또는 비활성화 시키는 등 일정시간 동안 면역기능을 최대한 활성화시켜 인체의 방어기능을 최고로 작동하게 한다. 예를 들어, PD-1은 CD8 T 세포의 면역관문 또는 면역 체크포인트(immune checkpoint) 단백질로, T 세포의 면역 활성을 조절한다. PD-1의 리간드인 PD-L1은 많은 종류의 상피암에서 과발현되어 있고, PD-L1이 CD8 T 세포의 수용체 PD-1과 결합하게 되면 CD8 T 세포의 암세포에 대한 공격 능력을 떨어뜨리게 되는데, 이때 면역관문억제제를 투여하면 CD8 T 세포가 다시 활성화되어 암세포의 사멸을 유도할 수 있게 된다.
하지만, 면역관문억제제 단독요법의 형태로 사용할 경우 내인성 내성 또는 선천성 내성의 원인으로 많은 환자가 치료에 반응하지 않거나, 초반에는 효과를 보이나 이후 획득 내성이 강해지는 문제 등이 발생한다. 일부 대장암에서도 이런 면역관문억제제에 대한 치료 저항성이 나타나 종양에 CD8 T 세포의 침윤이 감소되어 있는 등의 문제점이 발생하고 있으며, 저항성을 극복하기 위한 다양한 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 면역 요법을 이용하여 혈액암 및 고형암 등 다양한 암을 더욱 효과적으로 치료하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 종양 동물모델에 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여하는 경우 상기 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 각각 단독으로 투여하는 경우에 비해 탁월한 항암 효과를 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분, 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분, 및 지시서를 포함하며, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분이 별개의 용기 내에 존재하고, 상기 지시서에는 상기 제1 약학성분을 경구투여하고, 상기 제2 약학성분은 정맥투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 인간을 제외한 개체에 병용 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 녹용을 효소로 분해시킨 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 병용 투여용 약학 조성물은 제1 약학성분과 제2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제1 약학성분 및 제2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 효소는 플라보자임일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 녹용 효소분해 추출물은 생녹용 또는 냉동 녹용을 동결건조한 건조 녹용을 효소처리에 의해 가수분해시킨 녹용 효소분해 추출물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 녹용 효소분해 추출물은 (1) 생녹용 또는 냉동 녹용을 동결건조하는 동결건조 녹용 준비 단계; 및 상기 동결건조 녹용 10 중량부에 물 50 내지 500 중량부 및 플라보자임 0.01 내지 1 중량부를 넣고 30 내지 60 ℃에서 1 내지 48시간 동안 반응시키는 효소처리 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 면역 항암제는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor) 또는 면역세포 치료제(immune cell therapy)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 T세포 면역관문억제제일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 A2AR, B7-H3(CD276) 또는 B7-H3 수용체, B7-H4(VTCN1) 또는 B7-H4 수용체, BTLA(CD272), CTLA-4(CD152), IDO, KIR, LAG3, NOX2, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, VISTA 및 SIGLEC7으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 면역관문을 표적으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 면역관문억제제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4를 표적으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 면역세포 치료제는 T세포 기반 면역 치료제일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 암은 면역항암제 저항성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 고형암은 폐암, 췌장암, 대장암, 결장직장암, 담낭암, 담도암, 위암, 간암, 뇌암, 유방암, 갑상선암, 방광암, 식도암, 난소암, 흑색종, 두경부암, 피부암, 전립선암, 간세포암, 섬유육종 및 자궁경부암 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면, 상기 혈액암은 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종일 수 있다.
상기한 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분, 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분, 및 지시서를 포함하며, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분이 별개의 용기 내에 존재하고, 상기 지시서에는 상기 제1 약학성분을 경구투여하고, 상기 제2 약학성분은 정맥투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트를 제공한다.
상기한 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 인간을 제외한 개체에 병용 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물은 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용함으로써 상기 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 각각 단독으로 이용하는 경우에 비해 종양 억제 효과가 현저히 우수하므로, 암을 예방 또는 치료하기 위한 의약품의 개발에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 면역 세포 (PBMC; Peripheral blood mononuclear cell)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리한 후 처리 농도 및 시간 경과에 따른 세포 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 2는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리한 후 처리 농도 및 시간 경과에 따른 총 세포수를 나타내는 그래프이다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군을 나타낸다.
도 3a는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하고 14일간 배양한 후 상기 PBMC로부터 분화된 NK 세포의 비율을 측정하여 나타내는 그래프이고, 도 3b는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하고 14일간 배양한 후 상기 배양된 세포에 대해 CD3-CD16+CD56+ 마커 분석을 수행한 결과이다.
도 4는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하여 분화 및 증식된 NK 세포의 주요 활성 수용체 (NKG2D 및 NKp44)의 발현수준을 나타내는 그래프이다.
도 5는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하여 분화 및 증식된 NK 세포의 다양한 암의 (대장암 (Colon cancer), 폐암 (Lung cancer 및 유방암 (Breast cancer)) 세포주들에 대한 세포독성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하여 분화 및 증식된 NK 세포의 면역 관련 사이토카인 (IFN-γ, TNF-α 및 GM-CSF) 발현수준을 나타내는 그래프이다.
도 7은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 음성대조군 대비 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 2주간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 3일에 한번씩 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”, “aPD-L1” 및 “aCTLA-4”는 각각의 면역 항암제를 나타낸다.
도 8은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 각 개체별 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 2주간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 3일에 한번씩 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”, “aPD-L1” 및 “aCTLA-4”는 각각의 면역 항암제를 나타낸다.
도 9는 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 음성대조군 대비 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 23일간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 상기 녹용 효소분해 추출물 투여 10일차부터 3일에 한번씩 총 5회 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”은 면역 항암제를 나타낸다.
도 10은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 각 개체별 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 23일간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 상기 녹용 효소분해 추출물 투여 10일차부터 3일에 한번씩 총 5회 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”은 면역 항암제를 나타낸다.
도 11은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우의 각 개체별 종양 성장 억제능(Tumor growth inhibition, TGI)을 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 23일간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 상기 녹용 효소분해 추출물 투여 10일차부터 3일에 한번씩 총 5회 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”은 면역 항암제를 나타낸다. 또한, 상기 도면에서, 남색은 “대조군”을 나타내고, 회색은 “aPD-1” 단독 투여군을 나타내며, 붉은색은 “YC-1101 + aPD-1” 투여군을 나타낸다.
도 2는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리한 후 처리 농도 및 시간 경과에 따른 총 세포수를 나타내는 그래프이다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군을 나타낸다.
도 3a는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하고 14일간 배양한 후 상기 PBMC로부터 분화된 NK 세포의 비율을 측정하여 나타내는 그래프이고, 도 3b는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하고 14일간 배양한 후 상기 배양된 세포에 대해 CD3-CD16+CD56+ 마커 분석을 수행한 결과이다.
도 4는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하여 분화 및 증식된 NK 세포의 주요 활성 수용체 (NKG2D 및 NKp44)의 발현수준을 나타내는 그래프이다.
도 5는 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하여 분화 및 증식된 NK 세포의 다양한 암의 (대장암 (Colon cancer), 폐암 (Lung cancer 및 유방암 (Breast cancer)) 세포주들에 대한 세포독성을 나타내는 그래프이다.
도 6은 면역 세포 (PBMC)에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 처리하여 분화 및 증식된 NK 세포의 면역 관련 사이토카인 (IFN-γ, TNF-α 및 GM-CSF) 발현수준을 나타내는 그래프이다.
도 7은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 음성대조군 대비 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 2주간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 3일에 한번씩 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”, “aPD-L1” 및 “aCTLA-4”는 각각의 면역 항암제를 나타낸다.
도 8은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 각 개체별 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 2주간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 3일에 한번씩 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”, “aPD-L1” 및 “aCTLA-4”는 각각의 면역 항암제를 나타낸다.
도 9는 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 음성대조군 대비 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 23일간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 상기 녹용 효소분해 추출물 투여 10일차부터 3일에 한번씩 총 5회 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”은 면역 항암제를 나타낸다.
도 10은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우 시간 경과에 따른 각 개체별 종양 조직 크기를 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 23일간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 상기 녹용 효소분해 추출물 투여 10일차부터 3일에 한번씩 총 5회 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”은 면역 항암제를 나타낸다.
도 11은 대장암 동물모델에 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 병용 투여한 경우의 각 개체별 종양 성장 억제능(Tumor growth inhibition, TGI)을 나타내는 그래프이다. 이때, 상기 녹용 효소분해 추출물은 총 23일간 1일 1회 경구투여하고, 상기 면역 항암제는 상기 녹용 효소분해 추출물 투여 10일차부터 3일에 한번씩 총 5회 복강 주사 투여하였다. 상기 도면에서, “YC-1101”은 본 발명의 실시예에 따른 녹용 효소분해 추출물이고, “Control”은 대조군이며, “aPD-1”은 면역 항암제를 나타낸다. 또한, 상기 도면에서, 남색은 “대조군”을 나타내고, 회색은 “aPD-1” 단독 투여군을 나타내며, 붉은색은 “YC-1101 + aPD-1” 투여군을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
최근 임상에서 가장 많이 사용되는 면역관문억제제인 항 PD-L1 항체 등이 개발되었으나, 이들 치료제는 효과에 비해 고비용이 소요된다는 단점을 가지며, 치료 효과를 높이기 위해 많은 양을 사용하는 경우에는 면역기능을 지나치게 강화하여 자가면역질환이 발생되는 사례가 보고되고 있어, 해당 치료제의 사용이 제한된다는 단점이 있다.
이를 극복하기 위해 항 PD-L1 항체와의 항암제(독소루비신, 파클리탁셀 및 옥살리플라틴 등)의 병용 치료가 개발되었다. 이를 통해, 항암 활성은 다소 증가시켰더라도, 심각한 전신 독성을 야기한 바 궁극적으로 환자의 정상 조직까지 망가트리는 심각한 부작용이 나타나는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명은 상술한 문제들은 해결하면서, 기존 항암제 대비 월등히 독성이 감소하면서 종양 내 축적 효율은 우수한 새로운 약학 조성물을 제시하고자 한다.
본 발명의 일 측면은 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 병용 투여용 약학 조성물은 제1 약학성분과 제2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제1 약학성분 및 제2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 것일 수 있다. 순차적 투여의 경우 상기 약학성분의 투여 순서는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명은 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 병용 투여함으로써, 단일 약물 사용에서는 얻을 수 없는 현저히 향상된 항암효과뿐만 아니라 면역세포 활성화 효과가 현저히 우수하다.
또한, 상기 병용 투여용 약학 조성물은 암 조직에 대해서만 특이적으로 독성을 갖고, 면역세포를 활성화하므로, 정상조직에 대해서는 전혀 세포 독성을 유발하지 않는다는 점에서 매우 안정적이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 효소는 플라보자임일 수 있다. 상기 플라보자임을 이용하여 제조한 녹용 효소분해 추출물이 다른 효소를 이용하여 제조한 녹용 효소분해 추출물에 비해 항암 효과가 현저히 우수함을 구체적으로 확인하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 녹용 효소분해 추출물은 생녹용 또는 냉동 녹용을 동결건조한 건조 녹용을 효소처리에 의해 가수분해시킨 녹용 효소분해 추출물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 녹용 효소분해 추출물은 (1) 생녹용 또는 냉동 녹용을 동결건조하는 동결건조 녹용 준비 단계; 및 상기 동결건조 녹용 10 중량부에 물 50 내지 500 중량부 및 플라보자임 0.01 내지 1 중량부를 넣고 30 내지 60 ℃에서 1 내지 48시간 동안 반응시키는 효소처리 단계;를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법으로 제조한 녹용 효소분해 추출물이 다른 방법으로 제조한 녹용 효소분해 추출물에 비해 항암 효과가 현저히 우수함을 구체적으로 확인하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 면역 항암제는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor) 또는 면역세포 치료제(immune cell therapy)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 T세포 면역관문억제제일 수 있다.
상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 A2AR, B7-H3(CD276) 또는 B7-H3 수용체, B7-H4(VTCN1) 또는 B7-H4 수용체, BTLA(CD272), CTLA-4(CD152), IDO, KIR, LAG3, NOX2, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, VISTA 및 SIGLEC7으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 면역관문을 표적으로 하는 것일 수 있고, 바람직하게는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4를 표적으로 하는 것일 수 있다.
상기 면역세포 치료제는 T세포 기반 면역 치료제일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 암은 고형암 또는 혈액암일 수 있다.
상기 고형암은 폐암, 췌장암, 대장암, 결장직장암, 담낭암, 담도암, 위암, 간암, 뇌암, 유방암, 갑상선암, 방광암, 식도암, 난소암, 흑색종, 두경부암, 피부암, 전립선암, 간세포암, 섬유육종 및 자궁경부암 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 대장암, 폐암 및 유방암 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 대장암일 수 있다.
상기 혈액암은 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종일 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 상기 조성물의 투여에 의해 암의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 또한, 본 발명에서 용어, "치료"란 상기 조성물의 투여에 의해 암의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 암의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 조성물을 개체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본 발명의 약학 조성물을 위한 투여 경로는 모든 투여 경로를 포함한다. 바람직하게는, 비경구 투여일 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예컨대 주사 또는 주입에 의한 투여 경로를 포함한다. 본 발명의 조성물을 위한 투여 횟수는 예를 들어 1회, 복수 회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
다만, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분의 중량비는 100 : 1 내지 20, 바람직하게는 100 : 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 100 : 3 내지 15, 더욱 바람직하게는 100 : 4 내지 10일 수 있다. 상기 제1 약학성분에 대한 제2 약학성분의 중량비가 상기 하한치 미만이거나, 상기 상한치를 초과하면 암 성장 억제 효과 및 면역세포 활성화 효능이 기대치에 미치지 못하게 된다.
하기 본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 포함하는 조성물을 투여하는 경우 각각의 약학성분을 단독으로 투여하는 경우에 비해 in vivo 종양 성장을 현저히 억제함을 확인하여, 본 발명의 약학적 조성물이 암의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 사용될 수 있음을 나타내었다.
본 발명의 다른 측면은, 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분, 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분, 및 지시서를 포함하며, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분이 별개의 용기 내에 존재하고, 상기 지시서에는 상기 제1 약학성분을 경구투여하고, 상기 제2 약학성분은 정맥투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트에 관한 것이다.
본 발명의 “제1 약학성분”, “제2 약학성분”에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분을 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위해, 이들을 각각 별도의 용기에 분리시켜 제형화하거나, 동일한 용기에서 함께 제형화할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 인간을 제외한 개체에 병용 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 “제1 약학성분”, “제2 약학성분”, “병용 투여” 및 “암”에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따른 암의 예방 또는 치료 방법에서, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분은 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 개체에 투여될 수 있다. 상기 "동시" 투여는 제1 약학성분과 제2 약학성분을 동일한 주입방법을 통해 한 번에 투여되는 것을 의미한다.
상기 "순차적" 투여는 별개의 주입방법을 이용하여 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분을 투여하되, 각각을 비교적 연속적으로 투여하는 것을 의미하는 것으로, 투여 간격에 소모되는 시간으로 가능한 최소한의 시간을 허락한다. 상기 "개별적" 투여는 일정 시간 간격을 두고 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분을 투여하는 것을 의미한다. 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분의 투여 방법은 환자의 치료 효능 및 부작용을 고려하여 당업자가 적절하게 선택할 수 있다.
상기 암의 예방 또는 치료 방법은 본 발명의 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법일 수 있다.
상기 개체는 소, 돼지, 양, 닭, 개 등을 포함하는 포유동물, 조류 등을 포함하며, 본 발명의 상기 조성물의 투여에 의해 암이 치료되는 개체는 제한 없이 포함된다.
이때, 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 캡슐제, 장용피 정제 또는 캡슐제 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 투여 경로는 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 내 투여, 내피 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 방법에 의해 치료 받은 개체는 비치료 개체에 비해 종양 성장을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 40% 이상, 약 60% 이상, 또는 약 80% 이상 억제할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<실시예>
실시예: 녹용 효소분해 추출물 (YC-1101)의 제조
1-1: 녹용 분말의 제조
혈액을 포함하는 냉동 녹용(뉴질랜드 산)을 세척한 후 적절한 크기로 분쇄하여 동결건조한 후, 이를 다시 분쇄하고 123 ℃에서 7분 열처리하여 동결건조 녹용 분말을 제조하였다.
1-2: 녹용 효소분해 추출물의 제조
실시예 1-1의 녹용 분말 10 g을 취해 물 199 mL을 혼합한 후 50 ℃ 수욕 상에서 100 rpm으로 교반하였다. 상기 혼합물에 플라보자임(Flavourzyme) 용액(100 mg/mL) 1 mL을 효소:기질 1:100 비율로 첨가하고 23시간까지 온도를 유지하며 교반하여 효소처리하였다. 95 ℃ 수욕 상에서 85 ℃ 이상 유지하면서 20분 유지하여 효소를 불활성화시킨 후, 냉각한 효소 분해물을 25 ℃에서 원심분리하였다. 진공 하에서 Celite545를 이용하여 여과 후 살균 및 건조하여 분말화하였다. 분말은 생리활성 분석을 위해 -20 ℃에 보관하고, 이 시료를 “YC-1101”이라 하였다.
<시험예>
시험예 1: 면역세포의 생존율 및 증식능 증가 효과
YC-1101이 면역세포의 생존율 및 증식능에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
이를 위해, 건강한 공여자로부터 제공받은 혈액에서 Ficoll의 밀도차 원리를 이용하여 PBMC (Peripheral Blood Mononuclear Cell)를 분리하였고, 분리된 PBMC 2x106 cells를 Plasma를 추가한 RPMI1640 배지에 도말한 후 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 상기 배양 배지에 각각 0, 50, 100, 150, 200 μg/mL의 YC-1101을 처리하고, 24시간, 48시간 후 각각 CCK-8 분석 키트를 이용하여 면역세포의 생존율을 확인하였다(도 1).
도 1을 살펴보면, YC-1101 처리 24시간 후 용량 의존적으로 농축된 NK 세포(NK-enriched cell)의 세포 증식이 크게 증가하는 것을 확인하였고, 48시간 후에는 100 μg/mL 처리군 이상에서 더 이상의 세포 증식 효과를 보이지 않는 것을 확인할 수 있다. 이 결과로부터, 단기간의 YC-1101 처리가 농축된 NK 세포(NK-enriched cell)의 증식에 큰 영향을 주지만, 이후에는 그 증가 경향이 둔화된다고 판단할 수 있다. 하지만 단기간의 처리를 통해 세포 증식에 높은 효과를 보여주었기 때문에 주기적인 YC-1101 처리를 통해 면역세포의 증식을 높일 수 있는 가능성을 가진다고 기대할 수 있다.
그리고, 상기 PBMC에 각각 0, 100, 150, 200, 300 μg/mL의 YC-1101을 처리하고, 0일(Day 0), 7일(Day 7)에 각각 세포 수를 측정하였다(도 2A).
도 2A에 나타낸 바와 같이, YC-1101을 Day 0에 처리하고 7일 후인 Day 7에 총 세포 수는 대조군(Control)에서 1.575 × 106 cells였고, 100 μg/mL 처리군에서는 5.0 × 106 cells였다. 150 μg/mL 처리군에서는 25.8 × 106 cells였고, 200 μg/mL 처리군에서는 17.1 × 106 cells로서 150 μg/mL 처리군에 비해서 다소 감소된 총 세포 수를 보였다. 300 μg/mL 처리군에서는 Day 7에서 세포가 계수되지 않았다. 이 결과로부터, YC-1101이 PBMC의 세포 증식에 영향을 줄 수 있으나 적정한 농도 범위가 존재하며, 150 μg/mL에서 가장 높은 세포 증식 효과를 나타냄을 알 수 있다.
또한, 가장 효과적인 농도인 150 μg/mL의 YC-1101을 처리한 후 0일, 2일, 4일, 7일, 14일에 각각의 세포 수를 측정하였다(도 2B).
도 2B에 나타낸 바와 같이, YC-1101을 150 μg/mL 농도로 처리하였을 때, Day 2까지는 대조군 대비 총 세포 수에 큰 차이는 없었으나, Day 4부터 총 세포 수의 차이가 발생하였다. YC-1101 처리군의 경우 대조군에 비하여 Day 7에는 약 1.6배, Day 14에는 약 5.7배 증가하여 YC-1101 처리로 인한 면역세포 수의 증가 효과를 확인하였다.
그리고, 가장 높은 세포 증식 효과를 보인 YC-1101 150 μg/mL 처리군을 14일간 배양하면서 0일, 7일, 14일에 각각의 세포 수를 측정하여 증식능을 확인하였다(도 2C).
도 2C에 나타낸 바와 같이, 상기 YC-1101 150 μg/mL 처리군을 Day 14까지 배양하였을 때, 총 세포는 308 × 106 cells로 배양됨을 확인하였다. 이 결과는 대조군 (Control)에 비해 약 154 배의 증식을 보이는 결과이다. 따라서 적당한 농도의 YC-1101은 면역세포의 증식에 크게 영향을 주는 효과를 가질 수 있다고 기대된다.
시험예 2: NK 세포 분화 촉진 효과
YC-1101 처리가 PBMC의 NK 세포로의 분화에 어떤 영향을 미치는지 확인하고자 하였다.
YC-1101이 PBMC에 YC-1101 150 ug/mL을 처리하되, 다양한 방법(시험군 1 내지 8)으로 상기 YC-1101을 처리하여 Day 14까지 배양한 후 NK 세포의 비율(portion)을 측정하였다(도 3A). 구체적으로, 시험군 1은 Day 0에 시료를 1회 처리하였고, 시험군 2는 Day 2에 시료를 1회 처리하였으며, 시험군 3은 Day 4에 시료를 1회 처리하였고, 시험군 4는 Day 0 및 Day 2에 시료를 1회씩 총 2회 처리하였으며, 시험군 5는 Day 0 및 Day 4에 시료를 1회씩 총 2회 처리하였고, 시험군 6은 Day 2 및 Day 4에 시료를 1회씩 총 2회 처리하였으며, 시험군 7은 Day 0, Day 2 및 Day 4에 시료를 1회씩 총 3회 처리하였고, 시험군 8은 Day 7에 시료를 1회 처리하였다(도 3A).
도 3A에 나타낸 바와 같이, PBMC에서 가장 높은 세포 증식 효과를 보인 YC-1101 150 μg/mL을 처리하여 14일까지 배양한 결과, NK 세포의 비율이 대조군(Control)에 비해 평균 18.71% 증가하였고, 특히 배양 2일차에 YC-1101을 1회 처리한 경우(시험군 2), NK 세포의 비율이 가장 증가하였다.
또한, 유세포분석기(Flow cytometry)를 이용하여 YC-1101을 처리하여 배양된 상기 세포에 대해 CD3-CD16+CD56+ 마커 분석을 수행하였다(도 3B). 참고로, CD3는 대표적인 T 세포 마커로 알려져 있고, CD56은 대표적인 NK 세포 마커로 알려져 있다.
도 3B에 나타낸 바와 같이, 대조군(Control)의 경우 배양 완료 후 CD3-CD16+CD56+ 세포의 비율이 44.0% 였고, YC-1101의 처리를 통해 배양된 세포군의 경우 56.4% 였다. 이 결과로부터 YC-1101이 전체 PBMC에서부터 NK 세포의 증식에도 영향을 미치지만 면역세포 특히 NK 세포의 분화를 촉진하므로 많은 NK 세포가 증식할 수 있도록 하는 효과를 가진다는 것을 알 수 있다.
시험예 3: NK 세포 수용체 활성화 효과
상기 YC-1101의 처리를 통해 분화 및 증식된 NK 세포의 주요 활성 수용체의 발현을 유세포 분석기를 통해 분석하였다(도 4). NK 세포 활성 수용체는 대표적으로 NKp30, NKp44, NKp46, NKG2D 등이 있다.
도 4에 나타낸 바와 같이, YC-1101 150 μg/mL 처리에 의해 NK 세포 활성 수용체인 NKG2D 및 NKp44의 발현수준이 대조군에 비해 증가한 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로, YC-1101 처리군은 NKG2D의 발현수준이 Day 7 및 Day 14에서 모두 대조군(Control)에 비해 더욱 높은 것으로 나타났고, NKp44 발현수준이 Day 14에서 대조군에 비해 약 1.56배 더 높은 것으로 나타났다.
시험예 4: NK 세포의 암세포 사멸 효과 증진
YC-1101 처리로 증식 유도된 NK 세포의 암세포에 대한 항암 활성 평가하기 위하여 대장암, 폐암, 유방암 세포주를 각각 이용하여 세포독성 실험을 수행하였다(도 5). 이때, 대장암 세포주로는 Caco2, HT29가 이용되었고, 폐암 세포주로는 A549, NCI-H358이 이용되었으며, 유방암 세포주로는 HCC-1954, MCF-7, SK-BR-3이 이용되었다. 각각의 암세포주를 96-well plate의 각 well에 1.0x104 cells/mL로 seeding 한 후, 각각의 세포가 부착(adhesion)되도록 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 각 well의 배지를 제거하고, YC-1101을 처리하여 배양된 NK 세포 1.0x105 cells/mL을 seeding한 후 4시간, 12시간, 18시간, 24시간 동안 공-배양하였다. 그리고, 각각의 well에 CCK-8을 처리하고 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 4시간 동안 반응시킨 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 대장암 세포주인 Caco2 및 HT29에서 YC-1101이 처리된 NK 세포는 대조군에 비해 각각 약 63% 및 약 42% 증가한 세포독성을 나타내어, YC-1101이 처리된 NK 세포의 대장암세포 사멸 효과가 대조군에 비해 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 폐암 세포주인 A549 및 NCI-H358에서 YC-1101이 처리된 NK 세포는 대조군에 비해 각각 153% 및 126% 증가한 세포 독성을 보였다. 또한, 유방암 세포주인 HCC-1954, MCF-7 및 SK-BR-3에서 YC-1101이 처리된 NK 세포는 대조군에 비해 각각 123%, 162%, 및 140% 증가한 세포독성을 나타내어, YC-1101이 처리된 NK 세포의 폐암 및 유방암세포 사멸 효과가 대조군에 비해 증가함을 확인할 수 있었다.
시험예 5: 면역 관련 사이토카인 활성화 효과
YC-1101을 처리하여 증식이 유도된 NK세포에서 면역 관련 사이토카인인 IFN-γ, TNF-α, GM-CSF를 각각 키트를 이용하여 발현 정도를 분석하였다(도 6).
ELISA용 96-well plate의 모든 well에 assay buffer를 넣은 후, well design에 따라 standard, control, sample을 각각 분주한 후, 각 well에 HRP-conjugate를 처리하고, microplate shaker를 이용하여 상온에서 3시간 동안 반응시켰다. Wash buffer를 이용하여 3회 세척하고 남은 buffer를 모두 제거한 후, 각각의 well에 TMB Substrate solution을 처리하였으며, 빛을 차단시켜준 상태의 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 마지막으로, 각 well에 Stop solution을 넣어주고 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, YC-1101을 처리하여 증식이 유도된 NK 세포에서 면역 관련 사이토카인들을 분석한 결과, 상기 NK 세포의 배양 Day 7 및 Day 14에 IFN-γ 및 GM-CSF의 발현이 모두 증가하였다. TNF-α의 경우에는 Day 0에 비해 Day 7에서 약 2.9배 증가하였으며, Day 7에 비해 Day 14에서 다소 감소하는 경향이 나타났으나 Day 0에 비하여 약 2.3배 증가하였다.
종합적으로 봤을 때, YC-1101은 NK 세포에 면역 반응을 촉진시켜 면역력을 증진시키고, NK 세포의 살상력을 증가시키는 것으로 확인되었다.
<동물실험>
대장암 유발 동물모델 제조 및 시험물질의 단기간 투여 - (1)
BALB/c 마우스에 2 × 105 CT26 세포를 피하 주사하여 대장암을 유발하였으며, 암 조직이 >50 mm3 이상이 되었을 때 시험물질들을 총 2주간 투여하였다. 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)인 aPD-1(항 PD-1 항체)과 aPD-L1(항 PD-L1 항체)은 10 mg/kg, aCTLA-4(항 CTLA-4 항체)는 4 mg/kg를 3일에 한 번씩 복강 주사하였다. 녹용 효소분해 추출물 YC-1101은 1일 1회(QD) 100 mg/kg 경구투여하였다. 면역관문억제제와 녹용 효소분해 추출물을 병용 투여하는 경우에도 녹용 효소분해 추출물을 1일 1회 경구투여하였다. 음성대조군(Control)은 시험물질 대신 부형제를 1일 1회 경구투여하였다. 각 그룹의 마우스는 7 마리 또는 8 마리를 이용하였다. 암 조직의 크기는 디지털 캘리퍼스(Digital caliper)를 이용하여 타원체 모양으로 예측하여 측정하였다(1/2 × (length × width2)).
시험예 6: 대장암 유도 동물모델에서 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제 단기간 병용투여에 따른 종양 성장 억제 효과 - (1)
녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제의 병용 투여가 대장암 유발 동물모델에서 종양 크기에 미치는 영향을 평가하였다.
6-1: 종양 성장 억제 효과
시험물질 투여 시작 후 각 시험군에 대하여 2일에 1회씩 암 조직의 크기를 측정하였다(도 7 및 표 1).
| 그룹 | 14일 후 음성대조군 대비 종양 조직 크기(%) | 종양 완전 관해(개체수) |
| YC-1101 단독투여 | -22.9 | 0/7 |
| YC-1101 + aPD-1 | -51.7 | 3/7 |
| YC-1101 + aPD-L1 | -56.3 | 0/7 |
| YC-1101 + aCTLA-4 | -68.3 | 3/7 |
도 7 및 표 1을 살펴보면, 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 (YC-1101)을 단독투여한 시험군에서는 종양 크기의 감소 효과가 유의미하지 않고, 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 (YC-1101) 및 면역관문 억제제를 병용 투여하였을 경우에 종양의 크기가 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 각 시험군의 종양 성장 저해능(tumor growth inhibition, TGI)을 비교하면 ‘YC-1101 + aCTLA-4’ 및 ‘YC-1101 + aPD-1’의 경우에만 종양이 완전 관해된 것을 확인할 수 있었다. 이에 따라 YC-1101과 aPD-1을 장기간으로 병용투여하였을 경우의 종양 성장 억제 효과를 확인하기 위하여 추가시험을 진행하였다.
6-2: 각 시험군의 개체별 종양 성장 억제 효과
시험물질 투여 시작 후 각 시험군에 대하여 2일에 1회씩 암 조직의 크기를 측정하였다(도 8). YC-1101 단독투여, 또는 YC-1101 및 면역관문억제제의 병용투여 후, 각 그룹의 개체별 종양 성장을 그래프로 도식화하였다.
도 8을 살펴보면, YC-1101을 aPD-1 또는 aCTLA-4와 병용투여한 경우에 각 그룹 7마리 중 3마리의 종양에서 완전 관해 (Complete tumor regression, CR)를 확인할 수 있었다. 특히, aPD-1 및 aCTLA-4의 경우 단독 처리 시에 CR이 나오지 않는 것으로 보고되어 있으므로, YC-1101의 병용투여 항암효능이 우수함을 확인하였다(Daniel O et al., Combination GITR targeting/PD-1 blockade with vaccination drives robust antigen-specific antitumor immunity, Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 24), pp: 39117-39130; Juliana Cano-Mejia et al., CpG-coated Prussian blue nanoparticles-based photothermal therapy combined with anti-CTLA-4 immune checkpoint blockade triggers a robust abscopal effect against neuroblastoma, Translational Oncology 13 (2020) 100823).
이러한 결과는 YC-1101이 가지는 면역 기능 개선 효능에 기인한 것으로 면역관문 억제제를 단독으로 투여한 경우에는 일반적으로 관찰되지 않는 결과이기에 의미가 있는 것으로 판단된다. 본 결과를 토대로 YC-1101의 용량별 예방 및 치료적 병용 항암 효능 연구를 추가로 진행하여 가능성을 검증하는 것이 필요하다.
대장암 유발 동물모델 제조 및 시험물질의 장기간 투여 - (2)
BALB/c 마우스에 2 × 105 CT26 세포를 피하 주사하여 대장암을 유발하였으며, 암 조직이 >50 mm3 이상이 되었을 때 시험물질들을 총 23일간 투여하였다. 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)인 aPD-1(항 PD-1 항체)을 10 mg/kg의 투여량으로 시험물질 투여 10일차부터 3일에 한 번씩 총 5회 복강 주사하였다. 녹용 효소분해 추출물 YC-1101은 1일 1회(QD) 100 mg/kg 경구투여하였다. 면역관문억제제와 녹용 효소분해 추출물을 병용 투여하는 경우에도 녹용 효소분해 추출물을 1일 1회 경구투여하였다. 음성대조군(Control)은 시험물질 대신 부형제를 1일 1회 경구투여하였다. 각 그룹의 마우스는 6 마리 또는 7 마리를 이용하였다. 암 조직의 크기는 디지털 캘리퍼스(Digital caliper)를 이용하여 타원체 모양으로 예측하여 측정하였다(1/2 × (length × width2)).
시험예 7: 대장암 유도 동물모델에서 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제 장기간 병용투여에 따른 종양 성장 억제 효과 - (2)
7-1: 종양 성장 억제 효과
시험물질 투여 시작 후 각 시험군에 대하여 2일에 1회씩 암 조직의 크기를 측정하였다(도 9 및 표 2).
| 그룹 | 23일 후 음성대조군 대비 종양 조직 크기(%) | 종양 완전 관해(개체수) |
| YC-1101 단독투여 | -30.7 | 0/7 |
| aPD-1 단독투여 | -58.5 | 0/7 |
| YC-1101 + aPD-1 | -78.6 | 2/7 |
도 9 및 표 2를 살펴보면, 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 (YC-1101)을 단독투여한 시험군에서는 종양 크기의 감소 효과가 유의미하지 않고, 본 발명의 녹용 효소분해 추출물 (YC-1101) 및 면역관문 억제제를 장기간 병용 투여하였을 경우에 종양의 크기가 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
7-2: 각 시험군의 개체별 종양 성장 억제 효과
시험물질 투여 시작 후 각 시험군에 대하여 2일에 1회씩 암 조직의 크기를 측정하였다(도 10). YC-1101 단독투여, 또는 YC-1101 및 면역관문억제제의 병용투여 후, 각 그룹의 개체별 종양 성장을 그래프로 도식화하였다. 또한, 각 개체별 종양 성장 억제능을 확인하고, 75% 이상의 억제능을 나타내는 개체수를 측정하여 도식화하였다(도 11).
도 10 에 나타낸 바와 같이, 면역관문억제제인 aPD-1와 YC-1101을 병용투여한 경우에만 7마리 중 2마리의 종양에서 완전 관해 (Complete tumor regression, CR)를 확인할 수 있었다. 또한, 도 11에 나타낸 바와 같이, aPD-1와 YC-1101을 병용투여한 경우 75% 이상의 종양 성장 억제능 (Tumor growth inhibition, TGI)이 7마리 중 6마리에서 나타났으므로 YC-1101과 면역관문억제제의 항암 시너지 효과를 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 병용 투여용 약학 조성물은 제1 약학성분과 제2 약학성분이 혼합된 혼합제 형태이거나, 제1 약학성분 및 제2 약학성분이 각각 제제화되어 동시적 또는 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 효소는 플라보자임인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 녹용 효소분해 추출물은 생녹용 또는 냉동 녹용을 동결건조한 건조 녹용을 효소처리에 의해 가수분해시킨 녹용 효소분해 추출물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 녹용 효소분해 추출물은 (1) 생녹용 또는 냉동 녹용을 동결건조하는 동결건조 녹용 준비 단계; 및 상기 동결건조 녹용 10 중량부에 물 50 내지 500 중량부 및 플라보자임 0.01 내지 1 중량부를 넣고 30 내지 60 ℃에서 1 내지 48시간 동안 반응시키는 효소처리 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역 항암제는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor) 또는 면역세포 치료제(immune cell therapy)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 T세포 면역관문억제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 A2AR, B7-H3(CD276) 또는 B7-H3 수용체, B7-H4(VTCN1) 또는 B7-H4 수용체, BTLA(CD272), CTLA-4(CD152), IDO, KIR, LAG3, NOX2, PD-1, PD-L1, PD-L2, TIM3, VISTA 및 SIGLEC7으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 면역관문을 표적으로 하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 면역관문억제제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4를 표적으로 하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 면역세포 치료제는 T세포 기반 면역 치료제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 면역항암제 저항성을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 고형암은 폐암, 췌장암, 대장암, 결장직장암, 담낭암, 담도암, 위암, 간암, 뇌암, 유방암, 갑상선암, 방광암, 식도암, 난소암, 흑색종, 두경부암, 피부암, 전립선암, 간세포암, 섬유육종 및 자궁경부암 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제12항에 있어서,
상기 혈액암은 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분, 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분, 및 지시서를 포함하며, 상기 제1 약학성분과 제2 약학성분이 별개의 용기 내에 존재하고, 상기 지시서에는 상기 제1 약학성분을 경구투여하고, 상기 제2 약학성분은 정맥투여하는 내용을 포함하는, 항암 키트.
- 녹용 효소분해 추출물을 포함하는 제1 약학성분; 및 면역 항암제를 포함하는 제2 약학성분;을 인간을 제외한 개체에 병용 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
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| PCT/KR2023/007320 WO2023229441A1 (ko) | 2022-05-26 | 2023-05-26 | Nk 세포를 포함한 면역 세포의 활성을 우수하게 증진시키는 녹용 효소분해 추출물 및 면역 항암제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학 조성물 |
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-
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- 2023-05-26 KR KR1020230068047A patent/KR20230165151A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060128117A (ko) | 2005-06-09 | 2006-12-14 | 김현수 | 발효녹용추출물을 포함하는 조성물 |
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