KR20220000614A - 베르바민 및 l-732,138를 포함하는 뇌암 치료, 개선 또는 예방용 조성물 - Google Patents
베르바민 및 l-732,138를 포함하는 뇌암 치료, 개선 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학적 합성치사 상호작용(chemical synthetic lethality)을 나타내는 뇌암 치료용 조성물 등에 관한 것으로, 베르바민 및 L-732,138 병용투여는 개별 성분과 비교해 암줄기유사세포에 대한 상승적인 합성치사 상호작용이 있으며, 신경구체 형성도 현저하게 억제하며, 전이능력 억제 활성 역시 우수한 결과를 보이고 있는바 뇌암 치료, 예방 또는 개선용도로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 화학적 합성치사 상호작용(chemical synthetic lethality)을 나타내는 뇌암 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망원인 중의 하나이다. 약 천만 건의 새로운 케이스가 매년 발생하며, 전체 사망원인의 약 12%를 차지하여 세 번째로 많은 사망의 원인이 되고 있다. 그 중 뇌암은 연령에 관계없이 발생되며 크게 일차성 뇌종양과 전이성 뇌종양으로 분류된다. 뇌암의 증세로는 운동 마비, 지각 마비, 언어 장애, 시력 장애, 평형 장애 등과 같은 국소 증상과 두개내압항진 증상을 들 수 있다.
암치료 분야에서의 발전에도 불구하고, 현재 선두적인 치료는 수술, 방사선 및 화학요법 등이 주종을 이룬다. 화학요법적인 접근은 전이성이거나 특별히 공격적인 암을 치료하는데 주로 사용된다. 현재 임상적으로 사용되는 대부분의 암화학요법 약제는 세포독소(cytotoxins)이다. 세포독성제는 빠른 성장을 보이는 세포들에 해를 입히거나, 살해함으로써 작용하게 된다.
한편, 암 줄기세포(Cancer Stem CELL : CSC 또는 Tumor Initiating Cells : TICs)는 (종양이나 혈액암에서 발견되는) 암 세포들로 종양을 생성할 수 있는 능력을 가지는 세포를 말한다. 암 줄기세포는 정상적인 줄기세포와 같은 특징을 갖는데, 구체적으로 특정한 암 샘플에서 발견되는 모든 세포형을 생기게 하는 능력을 지닌다. 즉, 암 줄기세포는 종양을 형성하지 않은 암세포와 다르게 종양형성(tumorigenic)한다. 암 줄기세포는 다양한 세포형에서 줄기세포의 특성인 자기재생과 분화능력을 통해 종양을 발생시킨다. 또한 종양에서 다른 집단과 구별되어 새로운 종양을 발생시킴으로써 재발과 전이의 원인이 된다. 그러므로 암 줄기세포를 타겟으로 하여 특이적 치료방법의 발달은 암환자의 생존률의 증가와 삶의 질 개선, 특히 전이성 질병을 가지는 환자들에서 희망이 될 수 있다.
이에 본 발명의 발명자는 암줄기세포(cancer stem cells)의 자가재생능, 증식능, 분화유도능을 선택적으로 제어하기 위한 기존 타겟과는 차별화된 치료표적을 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 베르바민(Berbamine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 L-732,138 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위해 베르바민(Berbamine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 L-732,138 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 베르바민 및 L-732,138의 몰 농도비는 1 : 2.5 내지 10 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 조성물은 뇌암 줄기세포를 사멸시킬 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 조성물은 뇌암 줄기세포의 전이를 억제할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 조성물은 뇌암 줄기세포의 신경구체 형성을 억제할 수 있다.
베르바민 및 L-732,138 병용투여는 개별 성분과 비교해 암줄기유사세포에 대한 상승적인 합성치사 상호작용이 있으며, 신경구체 형성도 현저하게 억제하며, 전이능력 억제 활성 역시 우수한 결과를 보이고 있는바 뇌암 치료, 예방 또는 개선용도로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 berbamine과 L-732,138의 병용투여시 암줄기유사세포의 사멸 정도를 나타낸 것이다.
도 2는 berbamine 과 L-732,138 병용투여시 암줄기유사세포의 신경구체 형성 억제 효과를 확인한 것이다.
도 3은 상기 도 2의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 berbamine 및 L-732,138 병용투여시 암줄기유사세포의 전이 억제 활성을 확인한 것이다.
도 2는 berbamine 과 L-732,138 병용투여시 암줄기유사세포의 신경구체 형성 억제 효과를 확인한 것이다.
도 3은 상기 도 2의 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 berbamine 및 L-732,138 병용투여시 암줄기유사세포의 전이 억제 활성을 확인한 것이다.
본 발명의 발명자는 암줄기세포(cancer stem cells)의 자가재생능, 증식능, 분화유도능을 선택적으로 제어하기 위한 기존 타겟과는 차별화된 치료표적을 발굴하고, 다양한 종류의 “암줄기세포에 대한 맞춤형 항암제 개발의 새로운 전략을 제시” 하는 것을 목표로 하여 비암줄기세포에는 영향을 주지 않으면서 “암줄기세포에 특이적으로 화학적 합성치사 상호작용(chemical synthetic lethality)을 나타내는 항암약물을 스크리닝” 하여 새로운 암줄기세포 치료표적을 발굴하였으며 Ca2+/CaM-dependent protein kinase II(CaMKII)와 합성치사 상호작용을 하는 생체분자를 화학적 합성치사 접근법을 이용하여 새롭게 발굴함으로써, 기존 치료방법과 차별화된 “뇌암줄기세포(glioblastoma stem cells)를 보다 효과적으로 제거하기 위한 CaMKII-targeted therapy” 에 대한 연구를 수행한 결과 본 발명을 완성하였다.
이에 본 발명은 베르바민(Berbamine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 L-732,138 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 베르바민은 알칼로이드의 일종으로, Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) 억제제이며, 하기 화학식 1의 구조를 가진다,
[화학식 1]
본 발명에서 상기 L-732,138는 강력한 선택적 NK1 길항제이며 하기 화학식 2의 구조를 갖는다.
[화학식 2]
본 발명에서 "뇌암"은 원발성 뇌암으로도 언급되는, 임의의 유형의 신경 세포의 비정상적으로 증가된 증식, 또는 뇌 전이로도 언급되는, 중추신경계(CNS)로 전이되는 임의의 다른 암을 의미한다. 즉, 본 발명에서 뇌암은 뇌조직과 뇌를 싸고 있는 뇌막에서 발생되는 원발성 뇌암과 두개골이나 신체의 다른 부위에서 발생된 암으로부터 전이된 이차성 뇌암을 통칭한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"은 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 손상시키지 않는 임의의 무기산 또는 유기산 또는 염기와 형성된 염을 의미한다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 염을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 뇌암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 뇌암에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제 또는 경구 섭취제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있다.
본 발명에서 상기 베르바민 및 L-732,138의 몰 농도비는 1 : 2.5 내지 10 일 수 있다. 구체적으로, 베르바민 및 L-732,138의 몰 농도비는 1:2.5, 1:5 또는 1:10 일 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포를 사멸시킬 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포의 전이를 억제할 수 있다.
본 발명에서 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포의 신경구체 형성을 억제할 수 있다.
다른 양태로서 본 발명은 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품을 포함하는 개념이다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개선”이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물에서 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1: 재료 및 준비>
1.1. 실험 재료
실험에 사용된 L-732,138는 Tocris Bioscience (Bristol, UK)로부터 구입하였고, berbamine dihydrochloride (berbamine)는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MA, USA)에서 구입하였다. 모든 약물들은 DMSO를 사용해 100mM의 농도로 용해시켜 -20℃에서 보관하였으며, 실험시에 상온에서 해동 후 실험에 사용되었다. Transwell chamber systems, gelatin, CellTiter-Glo® luminescent cell viability assay kit는 각각 Corning Costar (Acton, MA, USA), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA), Promega (Madison, WI, USA)에서 구입하였다.
1.2. 암줄기유사세포 배양
인간 교모세포종 세포주 U87MG는 한국세포주은행에서 구입하였다. U87MG 유래 암줄기유사세포는 1× B-27 serum-free supplement (Gibco), 5μg/mL heparin (Sigma-Aldrich), 2mM L-glutamine (Gibco), 20ng/mL epidermal growth factor (EGF; Gibco), 20ng/mL basic fibroblast growth factor (bFGF; KOMA Biotech, Seoul, Korea), 1% penicillin/streptomycin (Gibco)이 포함된 Dulbecco modified Eagle medium/nutrient mixture F-12 (DMEM/F12; Gibco) 배지를 이용하여 spheroid culture를 통해 배양하였다. 세포는 적정한 습도가 유지되는 5% CO2 세포배양기에서 37℃로 배양하였다.
1.3. 세포 생존성 분석 (합성치사-발광분석법)
인간 교모세포종 U87MG의 암줄기유사세포를 각 웰 당 3×103 세포의 농도로 96-백색 웰 배양 플레이트에 분주한 후, 다양한 농도의 화합물들을 단독 혹은 병용 처리하였고 7일 동안 배양하였다. 세포 생존성을 측정하기 위해, 20μL의 CellTiter-Glo® luminescent cell viability assay kit를 각 웰에 첨가하고, 배양 플레이트를 2분 동안 shaking해 준 후 8분 동안 상온의 어두운 장소에서 반응시켰다. 발광은 멀티 모드 마이크로 플레이트 리더 (Biotek)를 사용하여 측정하였다.
1.4. 신경구체(neurosphere) 형성 분석
인간 교모세포종 U87MG의 암줄기유사세포를 각 웰 당 3×103 세포의 농도로 96-백색 웰 배양 플레이트에 분주한 후, 다양한 농도의 화합물들을 단독 혹은 병용 처리하였다. 7일 동안 배양한 후, 200x 광학 현미경 (Olympus) 하에서 형성된 신경구체의 크기 및 수를 관찰하고 계수하였다.
1.5. 세포 이동성 분석 (migration assay)
인간 교모세포종 U87MG 유래 암줄기유사세포의 전이능력은 기공 크기 8.0μm의 polycarbonate filter inserts를 갖는 Transwell chamber system을 사용하여 migration assay를 통해 확인하였다. 필터의 하부 표면은 10μL의 젤라틴 (1mg/ml)으로 1시간 동안 코팅되었다. U87MG 암줄기유사세포 (6x104 세포)를 상부 챔버에 분주하고, 다양한 농도의 화합물들을 하부 챔버의 배지 내에 각각 단독처리 혹은 병용처리 하였다. 챔버를 37℃에서 16시간 동안 배양한 후, 이동한 세포를 70% 메탄올로 고정시키고, hematoxylin과 eosin (H&E)으로 각각 5분씩 염색하였다. 필터의 하부 챔버로 이동된 세포의 총 수는 200 배율에서 광학 현미경 (Olympus)를 사용하여 관찰하고 계수하였다.
<실시예 2: L-732,138 및 Berbamine 병용투여에 의한 암줄기세포 사멸 및 신경구체 형성 억제 확인>
L-732,138은 강력한 NK1 receptor 억제제로 알려져 있다. L-732,138 (0-20μM)을 2μM berbamine과 단독처리 및 병용처리한 결과, berbamine과 L-732,138 (0-10μM)의 단독처리는 U87MG 암줄기유사세포의 생존성 및 신경구체 형성에 영향을 주지 않은 반면, 10μM L-732,138와 2μM berbamine의 병용처리시 암줄기유사세포의 생존성 및 신경구체 형성을 뛰어나게 억제함을 확인하였다(도 1 내지 도 3 참조).
상기 결과는, L-732,138이 CaMKII억제제인 berbamine과 유의적인 합성치사 상호작용을 나타냄을 의미한다.
<실시예 3: L-732,138 및 Berbamine 병용투여에 의한 암줄기세포 전이 억제 확인>
Transwell chamber system을 이용한 migration assay를 통해, 2μM Berbamine과 L-732,138 (5, 10μM)의 단독처리 및 병용처리하여 U87MG 암줄기유사세포의 전이능력 억제 활성을 확인하였다. 그 결과, control과 비교하였을 때 각 화합물들의 단독처리는 세포의 이동성에 큰 영향을 미치지 않은 반면, 병용처리 시에는 L-732,138의 농도에 의존적으로 U87MG 암줄기유사세포의 이동성이 현저하게 억제되었다(도 4 참조). 이러한 결과는 L-732,138이 berbamine과의 병용처리 시에 U87MG 암줄기유사세포의 전이능력을 더 효과적으로 억제할 수 있음을 시사한다.
Claims (10)
- 베르바민(Berbamine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 L-732,138 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 베르바민 및 L-732,138의 몰 농도비는 1 : 2.5 내지 10인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포를 사멸시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 뇌암 줄기세포의 전이를 억제하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포의 신경구체 형성을 억제하는 것인, 약학적 조성물.
- 베르바민(Berbamine) 또는 이의 염; 및 L-732,138 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 뇌암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 베르바민 및 L-732,138의 몰 농도비는 1 : 2.5 내지 10인 것인, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포를 사멸시키는 것인, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 뇌암 줄기세포의 전이를 억제하는 것인, 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은, 뇌암 줄기세포의 신경구체 형성을 억제하는 것인, 식품 조성물.
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