CN106309484A - 硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用 - Google Patents
硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP在治疗肿瘤联合用药中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，公开了硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP在防治肿瘤的联合用药物治疗中的用途。本发明还公开了多种防治肿瘤联合用药物组合。所述的用于防治肿瘤的联合用药物组合由硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP与氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素中的一种组成。通过体内外研究发现，氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素与硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP联合用药后，疗效明显增强，毒性明显下降。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP（简称：硫（硒）代cGAMP）在防治肿瘤的联合用药物治疗的用途。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见多发病，已成为人类死亡的一个重要原因。目前，肿瘤的主要治疗手段包括药物治疗、外科手术治疗和放射治疗。尽管以分子靶向药物为代表的新型抗肿瘤药物不断地涌现出来，在相当一段时期内，传统的细胞毒抗肿瘤药依然在肿瘤的药物治疗中占据主导地位。
传统的细胞毒抗肿瘤药主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。尽管人们在肿瘤的药物治疗方面做出很多努力，研究新的化疗药物，改进化疗方案，但是治疗效果仍不理想。传统的细胞毒抗肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞缺乏理想的选择作用，在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对人体的正常组织也有损害，从而导致严重的全身不良反应，其中比较常见的不良反应为骨髓抑制、消化道反应和脱发。所以很多患者无法坚持，甚至放弃化疗，临床上难以期望通过增加药物剂量来获得理想的效果。这些因素严重影响了化疗疗效。
最近有研究表明，环二核苷酸合成酶（cGAS）在结合DNA 后的活化条件下催化cGAMP
的合成，进一步通过STING介导IRF-3 的活化，进而促进IFN-β的合成。外源性给予重组cGAS在DNA 结合条件下促进环二核苷酸cGAMP的生成，发挥抗病毒、增强免疫的作用。也有专利报道，体外合成的环二核苷酸cGAMP
具有抗肿瘤的应用。硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP具有比cGAMP更好的抗肿瘤活性。
目前，尚没有文献报道将硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP和传统的细胞毒抗肿瘤药联合使用治疗肿瘤的相关报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了硫(硒)代磷酸环二核苷酸cGAMP
[简称：硫（硒）代cGAMP] 在制备抗肿瘤联合用药中的用途。本发明的另一个技术方案是提供了抗肿瘤联合用药物组合。
其中，所述的药物组合是与化疗药物组合，包括：硫（硒）代cGAMP+氟尿嘧啶，硫（硒）代cGAMP +环磷酰胺，硫（硒）代cGAMP
+甲氨蝶呤，硫（硒）代cGAMP +顺铂，硫（硒）代cGAMP +卡铂，硫（硒）代cGAMP
+紫杉醇，硫（硒）代cGAMP +长春新碱，硫（硒）代cGAMP +丝裂霉素，硫（硒）代cGAMP
+吉西他滨，硫（硒）代cGAMP +放线菌素。
所述的抗肿瘤的联合用药物中的用途是指医药、食品或试剂等技术领域中，用于预防、保护、治疗肿瘤及其直接相关疾病的产品，是包括药物、试剂、食品或保健食品等类型中的一种或多种。
本发明经实验研究表明，硫（硒）代cGAMP与传统的细胞毒抗肿瘤药氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素合用后，可以增强抗肿瘤作用，降低毒性。
本发明中，所述硫（硒）代cGAMP与化疗药物组合包括但不限于氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素。
本发明中，所述肿瘤包括但不限于结肠癌。
本发明还涉及利用硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药。
本发明中硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药可以按常规药剂学制备成各种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂等。
本发明中硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药可以采取口服或注射（包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一种或多种）等中的一种或多种给药途径进行肿瘤相关疾病的预防、保护或治疗。
本发明提供的硫（硒）代cGAMP与抗肿瘤药合用所制备的抗肿瘤药在肿瘤的药物治疗中具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例，具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP 的制备
（1）腺苷5’-α硫代（硒代）磷酸和鸟苷5’-α硫代（硒代）磷酸按文献方法制备。（HUANG Zhen 等，
Science China, Chemistry, 2012, 55(1), 80-89., Boyle N. A., et al, Nucleosides,
Nucleotides and Nucleic Acids, 2005, 24, 1651-1664.）所有化学试剂均购于Sigma公司。
（2）硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP按文献方法在结合DNA
后的活化条件下，由环化二核苷酸合成酶（cGAS）催化腺苷5’-α硫代（硒代）磷酸和鸟苷5’-α硫代（硒代）磷酸合成，纯度在98％以上。（Pingwei Li，et al.,
Immunity, 2013,39(6), 1019-1031.）
实施例2：硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP与化疗药物联合用于抗肿瘤的动物实验
采用荷瘤鼠模型检测 硫（硒）代磷酸cGAMP 与抗肿瘤药联合对动物皮下移植瘤生长的抑制作用及对动物的毒性作用。
1、动物
健康雄性昆明白杂交Babl/c的F1代小鼠，体重20～25g，每组10只/笼群养，共分10组。购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，质量合格证号（动物合格证号：SCXK（沪）2007-0005）。饲养于清洁级动物房。
2、药物
| 药物 | 厂家 |
| 氟尿嘧啶 | 上海旭东海普药业 |
| 环磷酰胺 | 江苏盛迪医药有限公司 |
| 甲氨蝶呤 | 齐鲁制药有限公司 |
| 顺铂 | 齐鲁制药有限公司 |
| 卡铂 | 齐鲁制药有限公司 |
| 紫杉醇 | 上海新亚药业有限公司 |
| 长春新碱 | 广州白云山明兴制药有限公司 |
| 丝裂霉素 | 上海新亚药业有限公司 |
| 吉西他滨 | 南京正大天晴制药有限公司 |
| 放线菌素D | 上海新亚药业有限公司 |
将实验大鼠进行分组：
正常组：不接种肿瘤，给予与药物实验组等量的生理盐水
阴性对照组：接种肿瘤，给予与药物实验组等量的生理盐水。
硫（硒）代cGAMP组：接种肿瘤，给予硫（硒）代cGAMP
5mg/kg
药物1组：接种肿瘤，给予氟尿嘧啶10mg/kg。
药物2组：接种肿瘤，给予氟尿嘧啶10mg/kg+ 硫代cGAMP 5mg/kg。
药物2’组：接种肿瘤，给予氟尿嘧啶10mg/kg+
硒代cGAMP
5mg/kg
药物5组：接种肿瘤，给予环磷酰胺50mg/kg。
药物6组：给接种肿瘤，给予环磷酰胺 50mg/kg+硫代cGAMP
5mg/kg。
药物6’组：给接种肿瘤，给予环磷酰胺
50mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg
药物7组：接种肿瘤，给予甲氨蝶呤50mg/kg。
药物8组：接种肿瘤，给予甲氨蝶呤50mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物8’组：接种肿瘤，给予甲氨蝶呤50mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物9组：接种肿瘤，给予顺铂1mg/kg。
药物10组：接种肿瘤，给予顺铂1mg/kg+硫代cGAMP
5mg/kg。
药物10’组：接种肿瘤，给予顺铂1mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物11组：接种肿瘤，给予卡铂20mg/kg。
药物12组：接种肿瘤，给予卡铂20mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物12’组：接种肿瘤，给予卡铂20mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物13组：接种肿瘤，给予紫杉醇5mg/kg。
药物14组：接种肿瘤，给予紫杉醇5mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物14’组：接种肿瘤，给予紫杉醇5mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物15组：接种肿瘤，给予长春新碱0.1mg/kg。
药物16组：接种肿瘤，给予长春新碱0.1mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物16’组：接种肿瘤，给予长春新碱0.1mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物17组：接种肿瘤，给予丝裂霉素 1mg/kg。
药物18组：接种肿瘤，给予丝裂霉素 1mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物18’组：接种肿瘤，给予丝裂霉素
1mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物19组：接种肿瘤，给予吉西他滨50mg/kg。
药物20组：接种肿瘤，给予吉西他滨50mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物20’组：接种肿瘤，给予吉西他滨50mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
药物21组：接种肿瘤，给予放线菌素D 1mg/kg。
药物22组：接种肿瘤，给予放线菌素D
1mg/kg+硫代cGAMP 5mg/kg。
药物22’组：接种肿瘤，给予放线菌素D 1mg/kg+硒代cGAMP 5mg/kg。
3、实验方法
小鼠结肠癌细胞株Colon26（购自中国科学院细胞库），细胞培养，传代，在细胞对数期收集细胞，做成浓度为1.0×107
的细胞悬液，小鼠右前肢腋下注射0.2 ml 细胞悬液，10 d 左右肿瘤长至直径约5 mm，致瘤成功，动物随机均分组，每天给药1 次，腹腔注射，连续给药14 天。14 天后，处死小鼠并称瘤体重量，抑瘤率=（阴性对照组平均瘤重- 实验组平均瘤重）／阴性对照组平均瘤重×100％。尾静脉抽取小鼠血液，检测各组小鼠血液中的白细胞、红细胞和血小板的数量。
4、统计分析
数据采用所有的数据均用±s表示，统计学分析采用t检验。
5、实验结果
（1）药物的抑瘤率
结果显示，氟尿嘧啶，磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素与硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP联合用药后与单用氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素相比，疗效明显增强，见表2-1和表2-2。
表2-1 实验各药物的抑瘤率
a p<0.01，与药物1组比较；b p<0.01，与药物3组比较；c p<0.01，与药物5组比较；d p<0.01，与药物7组比较；e p<0.01，与药物9组比较
表2-2 实验各药物的抑瘤率
f p<0.01，与药物11组比较；g p<0.01，与药物13组比较；hp<0.01，与药物15组比较；i p<0.01，与药物17组比较；j p<0.01，与药物19组比较；k p<0.01，与药物21组比较
（2）药物对小鼠血常规指标的影响
结果显示，氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素与硫（硒）代环二核苷酸cGAMP联合用药后与单用氟尿嘧啶，，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素相比，白细胞数量和血小板数量明显增加，见表2，表3和表4。
表3 实验各组小鼠白细胞水平（±
s）
| 组别 | 药物 | N | 白细胞数量（109/L） |
| 阴性对照组 | 生理盐水 | 10 | 65.27±2.41 |
| cGAMP组 | cGAMP | 10 | 50.04±1.69 |
| 药物1组 | 氟尿嘧啶 | 10 | 3.17±0.09 |
| 药物2组 | 硫（硒）代cGAMP+氟尿嘧啶 | 10 | 8.60（9.5）±0.86（0.75）a |
| 药物5组 | 环磷酰胺 | 10 | 2.64±0.10 |
| 药物6组 | 硫（硒）代cGAMP+环磷酰胺 | 10 | 9.76（10.82）±0.32（0.28）c |
| 药物7组 | 甲氨蝶呤 | 10 | 2.32±0.08 |
| 药物8组 | 硫（硒）代cGAMP+甲氨蝶呤 | 10 | 9.55（12.82）±0.19（0.12）d |
| 药物9组 | 顺铂 | 10 | 3.68±0.24 |
| 药物10组 | 硫（硒）代cGAMP+顺铂 | 10 | 11.31（12.51）±0.33（0.23）e |
| 药物11组 | 卡铂 | 10 | 5.02±0.18 |
| 药物12组 | 硫（硒）代cGAMP+卡铂 | 10 | 14.56（21.12）±0.74（0.82）f |
| 药物13组 | 紫杉醇 | 10 | 5.66±0.37 |
| 药物14组 | 硫（硒）代cGAMP+紫杉醇 | 10 | 15.32（18.23）±0.90（1.10）g |
| 药物15组 | 长春新碱 | 10 | 4.17±0.26 |
| 药物16组 | 硫（硒）代cGAMP+长春新碱 | 10 | 12.34（13.20）±0.32（0.23）h |
| 药物17组 | 丝裂霉素 | 10 | 3.12±0.11 |
| 药物18组 | 硫（硒）代cGAMP+丝裂霉素 | 10 | 11.98（13.85）±0.40（0.21）i |
| 药物19组 | 吉西他滨 | 10 | 3.94±0.17 |
| 药物20组 | 硫（硒）代cGAMP+吉西他滨 | 10 | 14.11（17.23）±0.35（0.23）j |
| 药物21组 | 放线菌素 | 10 | 3.58±0.23 |
| 药物22组 | 硫（硒）代cGAMP+放线菌素 | 10 | 12.56（18.32）±0.39（0.12）k |
a p<0.01，与药物1组比较；b p<0.01，与药物3组比较；c p<0.01，与药物5组比较；d p<0.01，与药物7组比较；e p<0.01，与药物9组比较；f p<0.01，与药物11组比较；g p<0.01，与药物13组比较；hp<0.01，与药物15组比较；i p<0.01，与药物17组比较；j p<0.01，与药物19组比较；k p<0.01，与药物21组比较
表4 实验各组小鼠血小板水平（±
s）
a p<0.01，与药物1组比较；b p<0.01，与药物3组比较；c p<0.01，与药物5组比较；d p<0.01，与药物7组比较；e p<0.01，与药物9组比较；f p<0.01，与药物11组比较；g p<0.01，与药物13组比较；hp<0.01，与药物15组比较；i p<0.01，与药物17组比较；j p<0.01，与药物19组比较；k p<0.01，与药物21组比较
上述实验结果表明，氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素与硫（硒）代cGAMP联合用药后与单用氟尿嘧啶，环磷酰胺，甲氨蝶呤，顺铂，卡铂，紫杉醇，长春新碱，丝裂霉素，吉西他滨，放线菌素相比，抗肿瘤疗效明显增强，骨髓抑制不良反应明显减弱。因此，硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP可用于防治肿瘤的联合用药，具有增效减毒的作用。
Claims (3)
1.硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP制备抗肿瘤的联合用药物中的用途，具有增效减毒的作用。
2.多种抗肿瘤联合用药物，其特征在于：它包含不同规格硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP的单位制剂及药学上可接受的载体制备成的硫（硒）代磷酸环二核苷酸cGAMP制剂。
3.根据权利要求1所述的联合用药物按常规药剂学制成各种剂型，所述的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂等中的一种或多种，采取口服或注射（包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或皮下注射等中的一种或多种）等中的一种或多种给药途径进行肿瘤及其直接相关疾病的预防、保护或治疗。
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