CN102210685B - 四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的口腔粘膜炎药物中的应用 - Google Patents

四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的口腔粘膜炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症药物中的应用。发明人在研究中惊奇的发现，四氢嘧啶及其衍生物对治疗化疗药物引发的消化道炎症具有出乎意料的治疗作用。有利于减轻接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。因此，可以将四氢嘧啶及其衍生物制备成药物，应用于预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症。本发明还提供一种预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症药物，由四氢嘧啶或其衍生物与药学上可接受的药用辅料组成。与现有的美司钠等药物相比，本发明的四氢嘧啶及其衍生物对化疗药物引发的消化道炎症具有广泛治疗作用。

Description

四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的口腔粘膜炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在医药领域的新用途，具体为四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症药物中的应用。 
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一。关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到理想的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。 
数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了69％，死亡率上升了29.4％。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险很高。 
放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。 
随着肿瘤化疗药物的大量使用，化疗药物的毒副作用成为危害人类健康的重要原因之一。已知的众多具有较好抗肿瘤作用的化疗药物均存在显著的毒性作用，如蒽环类抗肿瘤药物存在显著的心脏毒性，且毒性机制十分复杂；甲氨蝶呤常引起过敏性肺炎；大剂量长期应用博莱霉素可引起肺纤维化；异环磷酰胺、环磷酰胺、丝裂霉素、斑蝥素、喜树碱等可使缓患者出现小腹不适或胀痛、血尿等一系列非感染性膀胱炎症状。 
因此，在放疗或化疗到达正常组织前服用某些药物以保护正常组织，成为肿瘤治疗的辅助手段。据报道，化疗时服用氨磷汀(ethyol)可减轻化疗药物的肾毒性、血液毒性、神经毒性、耳毒性；服用右雷佐生(dexrazozan)可减轻蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性。 
另外，由于粘膜组织也是分裂较快的组织，而抗肿瘤药物对分裂较快的组织具有细胞毒作用，因此消化道黏膜炎也是限制肿瘤化疗药物用药剂量的关键问题之一，癌症患者服用化疗药物后，化疗药物普遍对消化道粘膜系统具有显著的破坏作用，如甲氨蝶呤、5-FU、顺铂等。虽然白介素等对化疗引发的粘膜炎具有一定的预防和治疗作用，但是目前尚无完全有效的预防和治疗方法。 
1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3， 化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid，是1985年发现的氨基酸衍生物，近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。 
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种四氢嘧啶及其衍生物在医药领域的新用途，具体的说是四氢嘧啶及其衍生物在制备治疗化疗药物引发的消化道炎症药物中的应用。 
本发明的另一目的是提供一种预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症药物。 
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 
发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(四氢嘧啶)及其衍生物对治疗化疗药物引发的消化道炎症具有出乎意料的治疗作用。有利于减轻接受化疗患者的痛苦，提高患者对化疗药物的耐受剂量。因此，可以将四氢嘧啶及其衍生物制备成药物，应用于预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症。 
优选地，所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。 
进一步地，所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg。 
再进一步地，所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为4.0mg/kg-60mg/kg。 
更进一步地，所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为5mg/kg-10mg/kg。 
基于以上研究基础，本发明还提供一种预防和治疗化疗药物引发的消化道炎症药物，由四氢嘧啶或其衍生物与药学上可接受的药用辅料组成。 
进一步地，所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。 
所述药物为片剂，片剂中各组分及重量比为：四氢嘧啶∶微晶纤维素∶乳糖∶羧甲基淀粉钠∶硬脂酸镁∶聚乙烯吡咯烷酮为10∶50∶100∶37.5∶12∶30。 
所述药物为片剂，片剂中各组分及重量比为：1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸∶微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠∶微粉硅胶∶聚乙烯吡咯烷酮∶十二烷基硫酸钠为10∶10∶12∶20∶30∶5。 
与现有的美司钠等药物相比，本发明的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对化疗药物引发的消化道炎症具有广泛治疗作用。 
本发明的技术方案中所述的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为96702-03-3，化学名为2-Methyl-1，4，5，6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid或(S)-2-methyl-1，4，5，6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid或 1，4，5，6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid；1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。 
实施例1  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对化疗药物引发的口腔粘膜炎的治疗作用 
昆明小鼠，雌雄各半，18-28g，6～8周龄，在动物室室温下分笼饲养，检疫期5天。将氨甲喋呤溶于生理盐水，小鼠腹部皮肤消毒后按腹腔注射给予氨甲喋呤生理盐水溶液，每日给药1次剂量为1.5mg/只，连续给药3-5天。 
取造模成功的小鼠30只，分别静脉注射给予生理盐水(NS)、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸生理盐水溶液(Ect，以Ect计，给药剂量为1.0mg/ml)、1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸生理盐水溶液(以Ect-OH计，给药剂量为2.0mg/ml)、氨磷汀生理盐水溶液(以氨磷汀计，给药剂量为2.0mg/ml)和白介素1(IL-1，以IL-1计，给药剂量为2.0mg/ml)生理盐水溶液，连续给药3天。 
停药后第2天，处死动物，肉眼观察后显微镜下观察下舌、口腔颊部及唇部粘膜形态。并按以下标准评分： 
0分：口腔粘膜无炎细胞、坏死、溃疡等改变；1分：口腔粘膜有少数炎细胞，无坏死及溃疡；2分：口腔粘膜有较多炎细胞，无坏死及溃疡；3分：口腔粘膜上皮固有层有大量炎细胞浸润，部分有坏死，但无溃疡；4分：口腔粘膜溃疡已形成，有坏死组织，其周围有成纤维细胞、新生毛细血管等。各组每只动物评分的平均分见表1 
表1 
Figure BDA0000058684760000031
由表1可见，Ect和Ect-OH口腔粘膜炎改善程度最大，Ect和Ect-OH对化疗药物引发的口腔粘膜炎具有显著的治疗作用 
实施例2  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸对化疗药物引发的小肠粘膜炎的治疗作用 
Balb/C小鼠，2-3周龄。将5-Fu与伊立替康按1∶1混合后溶于适量生理盐水中，分别于第1、2、3日按100mg/kg 5-Fu的剂量每天静脉注射给予5-Fu与伊立替康的生理盐水溶液。 
取造模成功大鼠30只，分别静脉注射给予生理盐水(NS)、1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶 羧酸生理盐水溶液(Ect，以Ect计，给药剂量为1.0mg/ml)、1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸生理盐水溶液(以Ect-OH计，给药剂量为2.0mg/ml)、氨磷汀生理盐水溶液(以氨磷汀计，给药剂量为2.0mg/ml)和白介素1(IL-1，以IL-1计，给药剂量为2.0mg/ml)生理盐水溶液，连续给药3天。 
给药期间及给药后观察小鼠体重及腹泻情况，其中腹泻等级分为： 
0.无腹泻，1轻度腹泻(肛周染色)，2.中度腹泻(后肢上部及下腹部染色)，3.重度腹泻(后肢全部染色，腹部全部染色，肛周处有持续排便现象)。 
最后一次给药后第2天，处死动物，取小肠的1/4段，石蜡包埋，HE染色，观察小肠粘膜损伤程度。 
结果表明，Ect和Ect-OH对化疗药物引发的小肠粘膜炎治疗作用优于氨磷汀和IL-1。 
实施例3  1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸片剂的制备 
配方如下： 
Figure BDA0000058684760000041
将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸过150μm筛，辅料过180μm筛备用；现将1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素混合，再与乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁先后混合，混合均匀后压片即可。 
实施例4  1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸片剂的制备 
将处方的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸过180μm筛备用；将过筛的1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮混匀后压大片，将大片粉碎整粒后得到较小的颗粒，外加十二烷基硫酸钠和微粉硅胶微粉 硅胶，混匀压片即可。 

Claims (4)

1.四氢嘧啶及其衍生物在制备预防和治疗化疗药物引发的口腔粘膜炎药物中的应用，所述四氢嘧啶即1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，所述四氢嘧啶的衍生物为1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为0.04mg/kg-100mg/kg。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为4.0mg/kg-60mg/kg。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述四氢嘧啶或其衍生物的给药剂量为5mg/kg-10mg/kg。
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