CN111467350B - 一种治疗乳腺炎的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗乳腺炎的药物，其特征在于所述药物包含4‑氨基‑5‑甲基‑2‑[1‑(3,3,4,4,4‑五氟丁基)咪唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基]‑5‑苯基‑5,7‑二氢‑6H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑酮或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。本发明还涉及所述药物的制备方法以及所述药物在制备用于治疗乳腺炎，特别是急性乳腺炎，更特别是细菌感染引起的急性乳腺炎的药物中的用途。

Description

一种治疗乳腺炎的药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种治疗乳腺炎的药物及其制备方法。
背景技术
乳腺是一种皮肤的附属腺，为复管泡状腺。男性乳腺在一岁半左右逐渐退变，而女性乳腺受神经和激素的作用，有明显的年龄和功能变化：乳腺一般在青春期开始显著增生，月经开始后，乳腺发育已近成熟，20岁前后已发育到最高程度，40岁左右开始萎缩，经绝后显著萎缩。
乳腺疾病属于女性患者的临床常见病、多发病，好发于25-50岁的年龄段。乳腺疾病是源于乳腺腺体、脂肪、淋巴、血管、乳头等乳腺相关组织的疾病，包括乳腺炎症性疾病、乳腺良性病变、乳腺恶性肿瘤、先天发育异常及男性乳腺发育等。乳腺炎症性疾病常见有急性乳腺炎、乳腺结核、乳腺脂肪坏死等，其中以急性乳腺炎最为常见。
急性乳腺炎，又名急性哺乳期或产褥期化脓性乳腺炎，中医称为“乳痈”，常发生于哺乳期，特别是初产妇产后1～2个月内。急性乳腺炎常因乳汁淤积伴发细菌感染而致。患者分泌的乳汁过多，排乳不畅，乳汁可淤积成块，而淤积的乳汁又是细菌最好的培养基，细菌通过乳头皮肤破损或输乳管侵入乳腺实质，大量繁殖破坏乳腺组织，形成多房性脓肿。患者可具有红肿热痛、寒战高热、溃疡等表现。发病后不仅患者本人异常痛苦，而且不能继续哺乳，影响婴儿的健康，所以要引起高度重视。
临床上常用的乳腺炎的治疗手段有理疗、施用抗生素等，化脓以后则需要切开引流。然而，这些治疗手段的临床疗效尚不能令人满意，且患者的顺应性较差，无法满足临床用药的需求。因此，开发新的治疗乳腺炎的药物具有重大的临床意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是丰富乳腺炎的临床用药选择，提供一种治疗乳腺炎的药物及其制备方法。
本发明的发明人意外地发现，4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(其在下文中可替代地称为“本发明的化合物”)能够有效地降低小鼠急性乳腺炎的乳腺组织中的菌落数、TNF-α含量，同时明显提高SOD的含量，因此可以预期其在治疗乳腺炎中是有用的。
所述4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮是已知的化合物，最早公开于美国默沙东公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)的发明专利申请WO2011/149921A1(其在本文中通过引用整体并入)。该化合物的结构如下所示：
Figure BDA0002458397280000021
在专利文献WO2011/149921A1中，4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮作为实施例190被公开，该实施例描述了以合成4,4,5,5,5-五氟-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺的步骤A为起始的合成该化合物的一系列步骤。此外，该专利文献一般性地涉及可溶性鸟苷酸环化酶活化剂，并指出了该发明的化合物会引起鸟苷酸环化酶的强的活化，且因此适用于治疗和预防与低环磷鸟苷(cGMP)水平有关的或在其中希望增加cGMP水平的病症，例如，心血管疾病、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全和糖尿病、肝硬化，以及用于改善受限制的记忆表现或学习能力。但是，该专利文献并未提及所述化合物具有治疗乳腺炎的用途，而这构成了本发明的意外发现。
为此，在一个方面中，本发明涉及一种治疗乳腺炎的药物，所述药物包含4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体。
在一个方面中，所述药物包含以药物的总重量计0.01-90％，优选0.1-50％，更优选0.2-20％的4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，所述4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐还可以与一种或多种其它用于治疗或改善乳腺炎的药学活性剂联合使用。所述药学活性剂可以与4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮或其药学上可接受的盐联合配制在本发明的药物中，也可以单独配制在另一药物中并与本发明的药物同时或依次施用。
在一个方面中，所述药学活性剂的实例包括但不限于青霉素、阿莫西林、红霉素、头孢菌素、己烯雌酚等。
本发明所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体。本发明对所述药学上可接受的载体的种类没有特别限制，只要其与所使用的活性成分相容且适用于预期的施用途径即可。
本发明的药物可以被制备成以各种途径给药的制剂。通常情况下，对于所选择的制剂类型将取决于所构想的特定目的和所预期达到的治疗效果。可用于本发明的剂型包括液体(例如溶液剂、混悬剂或乳剂)或固体剂型(例如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂)，其可以以口服、局部或胃肠外途径给药。
在一个优选的方面中，本发明所述的药物是呈粉末剂形式的固体分散体。
优选地，所述固体分散体由4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮、PEG6000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、木糖醇和枸橼酸制成，其中4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮、PEG6000、聚氧乙烯单硬脂酸酯、木糖醇和枸橼酸的质量比为0.5-2:3-12:1-5:0.5-2:0.1-0.5，例如1:6:2.5:1:0.25。
优选地，所述固体分散体的制备方法包括如下步骤：
(1)取PEG6000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，置于60～70℃水浴中加热熔化，然后在不断搅拌下加入木糖醇和枸橼酸混匀，形成均相载体混合物；
(2)在搅拌下将4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入冰箱(温度例如-4℃)中冷却18-30小时，然后取出至真空干燥器中于40～50℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
在一个方面中，本发明还涉及4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的新的制药用途，即4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在制备用于治疗乳腺炎，特别是急性乳腺炎，更特别是细菌(例如金黄色葡萄球菌)感染引起的急性乳腺炎的药物中的用途。
下面将结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解，这些描述只是用于说明性的目的，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1
固体分散体1
本实施例所述的药物的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 5g
PEG6000 60g
聚氧乙烯单硬脂酸酯 25g
木糖醇 10g
枸橼酸 2.5g
其制备方法为：
(1)取PEG6000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，置于65℃水浴中加热熔化，然后在不断搅拌下加入木糖醇和枸橼酸混匀，形成均相载体混合物；
(2)在搅拌下将4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-4℃冰箱中冷却24小时，然后取出至真空干燥器中于45℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例2
固体分散体2
本实施例所述的药物的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 10g
PEG6000 60g
聚氧乙烯单硬脂酸酯 25g
木糖醇 10g
枸橼酸 2.5g
其制备方法为：
(1)取PEG6000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，置于65℃水浴中加热熔化，然后在不断搅拌下加入木糖醇和枸橼酸混匀，形成均相载体混合物；
(2)在搅拌下将4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-4℃冰箱中冷却24小时，然后取出至真空干燥器中于45℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实施例3
固体分散体3
本实施例所述的药物的处方如下表中所示：
组分 用量
本发明的化合物 20g
PEG6000 60g
聚氧乙烯单硬脂酸酯 25g
木糖醇 10g
枸橼酸 2.5g
其制备方法为：
(1)取PEG6000和聚氧乙烯单硬脂酸酯，置于65℃水浴中加热熔化，然后在不断搅拌下加入木糖醇和枸橼酸混匀，形成均相载体混合物；
(2)在搅拌下将4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮加入步骤(1)制备得到的均相载体混合物中使其完全溶解；
(3)将步骤(2)制备得到的混合物放入-4℃冰箱中冷却24小时，然后取出至真空干燥器中于45℃干燥至完全，粉碎，过80目筛，即得所述固体分散体。
实验例本发明的药物的药效学考察
1、实验目的：
本实验例的目的是考察根据本发明的实施例制得的固体分散体是否对金黄色葡萄球菌诱导的小鼠急性乳腺炎具有期望的治疗效力。
2、实验材料：
2.1实验动物本实验采用体重在40-45g的6-8周龄的雌性BALB/c小鼠。
2.2实验菌株本实验采用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)SA113菌株(ATCC35556，购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC))。将菌株在37℃、pH7.4条件下，接种于普通肉汤培养基中培养。接种所用的金黄色葡萄球菌悬液的配制方法为将金黄色葡萄球菌经50毫升培养基重悬，用PBS洗涤，然后重悬于1000微升PBS中，配制成浓度为2×108CFU/微升。
2.3供试品生理盐水、阿莫西林、本发明的化合物、实施例2的固体分散体。
3、实验流程：
3.1小鼠急性乳腺炎模型的建立：
将初产后1周的泌乳雌性BALB/c小鼠通过腹腔注射20％乌拉坦(剂量：0.5ml/100g体重)进行麻醉。待小鼠失去知觉后，将其仰卧于体视显微镜下，用75％乙醇溶液对乳腺及其周围皮肤进行消毒，然后暴露乳头，用无菌眼科剪剪掉约1毫米的尖端组织。使用30G平端针头100微升微量注射器，通过乳导管，针对每个乳腺灌注100微升金黄色葡萄球菌悬液(浓度为2×108CFU/微升)，以建立小鼠乳腺炎模型。
3.2给药方案：
将造模后的动物随机分为4组，每组10只。另取同法于每个乳腺中灌注等量0.9％生理盐水的小鼠10只，作为空白对照组。各实验组的给药分别于造模后24小时和48小时进行。
给药方案如下所示：
空白对照组：灌胃给予与给药组体积相当的蒸馏水。
阴性对照组：同空白对照组。
阳性对照组：灌胃给予阿莫西林(分散于适量蒸馏水中)，剂量相当于10mg阿莫西林/kg体重。
化合物组：灌胃给予本发明的化合物(分散于适量蒸馏水中)，剂量相当于10mg本发明的化合物/kg体重。
实施例组：灌胃给予实施例2的固体分散体(分散于适量蒸馏水中)，剂量相当于10mg本发明的化合物/kg体重。
3.3药效评价方法：
在造模72h后，将小鼠采用二氧化碳窒息法处死，获取乳腺组织。将一部分组织匀浆(将乳腺组织按1:6(W/V)加入生理盐水，冰浴下匀浆)后采用平板计数法测定乳腺组织中的金黄色葡萄球菌的菌落数；将另一部分组织同法匀浆后以3000转/分离心30min，取上清液，采用ELISA试剂盒测定TNF-α含量；将再另一部分组织用超氧化物歧化酶(SOD)检测试剂盒(商购自南京建成生物工程研究所)测定SOD的水平。
4、实验结果和讨论：
本实验的具体实验结果见表1。
表1各实验组的小鼠于造模72h后的乳腺组织中的菌落数、TNF-α含量和SOD的水平
Figure BDA0002458397280000071
注：统计学方法采用SPSS16.0统计软件进行数据处理，数据采用“均值±标准差”表示，各组间比较采用单因素方差分析。*表示与阴性对照组比较：P<0.05。
本实验通过将一定浓度的金黄色葡萄球菌悬液通过乳导管注入雌性BALB/c小鼠的乳腺中建立了小鼠急性乳腺炎模型，并检测了造模72h后的乳腺中的菌落数、TNF-α含量和SOD的水平。通常来说，菌落数的多少与乳腺炎的严重程度呈正相关关系，而炎症和细胞因子之间的作用关系密切，TNF-α被认为是炎症急性反应的主要细胞因子。在内毒素、细菌和病毒等致炎因素作用下，TNF-α等促炎性细胞因子表达增强。另外，乳腺组织受损伤后，脂质过氧化作用增强，组织细胞代谢紊乱，SOD活性降低。
实验结果表明，本发明的化合物能够明显降低乳腺组织中的菌落数、TNF-α含量，同时明显提高SOD的含量，并且其活性略好于阳性对照药阿莫西林。这说明本发明的化合物能够明显降低由金黄色葡萄球菌感染造成的乳腺组织损伤，并对乳腺炎具有良好的预防和治疗作用，因而具有应用于乳腺炎，特别是细菌感染引起的急性乳腺炎的临床治疗的潜质。另外，相较之下，根据本发明的实施例2的固体分散体对于乳腺炎的治疗作用优于同等剂量的化合物原料药，这可能是由于所述固体分散体增加了该化合物的生物利用度所致。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.4-氨基-5-甲基-2-[1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-苯基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在制备用于治疗乳腺炎的药物中的用途，所述乳腺炎是由金黄色葡萄球菌感染引起的急性乳腺炎。
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