CN109394699B - 一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂及其制备方法，包括，布洛芬固体分散体以及药学上可接受的辅料，所述布洛芬固体分散体由布洛芬和高分子载体组成；药学上可接受的辅料为助悬剂、润湿剂、絮凝剂、填充剂、矫味剂；其中，以布洛芬掩味干混悬剂中各组分质量百分比计，所述布洛芬为1％～25％，所述高分子载体为58％～95％，所述助悬剂为1％～1.5％，所述润湿剂为2％～5％，所述絮凝剂为0.5％～3％，所述填充剂为2％～9％，所述矫味剂为0.5％～1％。本发明以胃溶型高分子材料和水溶型高分子材料为载体，将布洛芬以单分子形式分散于高分子载体材料中，口服后在胃液环境中药物迅速释放并吸收，实现快速有效退热，可显著降低儿童或者婴幼儿起效时间个体差异。

Description

一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂及其制备方法。
背景技术
急性发热是儿童临床上的常见病和多发病，急性发热症状出现时，患儿体温可达39～40℃，若不及时退热，可引发高温惊厥，当体温达42℃时，可造成中枢神经系统永久性损伤，并危及患儿生命。布洛芬(α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸)又名异丁苯丙酸(ibuprofen,IBP)，常用于治疗儿童急性发热，患有急性发热的婴幼儿及儿童口服给予布洛芬后，1～2小时体温明显下降，退烧效果可维持6～8小时。布洛芬口服不良反应小，儿童应用较为安全，是世界卫生组织推荐用于儿童尤其是婴幼儿(3个月～3周岁儿童)的一线退热药。
国内现有儿童用布洛芬口服制剂主要包括颗粒剂、混悬剂等，其中临床使用最多的是布洛芬混悬液，其中布洛芬以小颗粒形式(<100μm)悬浮于制剂中。由于布洛芬在pH1.0的盐酸水溶液中溶解度仅为0.04mg/mL，因此该混悬液口服给药后，药物在胃中的溶出速率，受药物粒径和胃液体积控制。对于儿童尤其是婴幼儿，不同个体间胃容积、胃蠕动等因素差异较大，导致不同患儿间药物溶出速度差异大，进而导致起效时间差异显著，临床则表现为个体间退热时间显著不同。据报道，在44例小儿急性发热治疗案例中，口服布洛芬混悬剂后，体温降低至正常水平的平均时间为110±78min，有效率87.5％，退热时间在0.5h至4h范围内波动。由此可见，现有布洛芬口服制剂用于儿童急性发热治疗时，虽然退热效果显著，但是退热速度过于缓慢、退热时间个体化差异大，难以满足婴幼儿及儿童急性发热的临床治疗需要。此外，现有布洛芬颗粒或混悬剂在口服时，以溶解形式存在的药物，往往会产生辛辣感，儿童用药依从性较差。因此，急需开发一种口服后，可短时内迅速完全释放药物(极限释放)的婴幼儿及儿童用布洛芬高效掩味制剂，消除个体间退热效果差异，有效治疗儿童急性发热。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述的技术缺陷，提出了本发明。
因此，作为本发明其中一个方面，本发明克服现有技术中存在的不足，提供一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂，其特征在于：包括，布洛芬固体分散体以及药学上可接受的辅料，所述布洛芬固体分散体由布洛芬和高分子载体组成；药学上可接受的辅料为助悬剂、润湿剂、絮凝剂、填充剂、矫味剂；其中，以布洛芬掩味干混悬剂中各组分质量百分比计，所述布洛芬为1％～25％，所述高分子载体为58％～95％，所述助悬剂为1％～1.5％，所述润湿剂为2％～5％，所述絮凝剂为0.5％～3％，所述填充剂为2％～9％，所述矫味剂为0.5％～1％。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的一种优选方案，其中：所述高分子载体为胃溶型高分子载体和水溶型高分子载体组成的混合高分子载体；其中，所述胃溶型高分子载体为丙烯酸树脂IV号；所述水溶型高分子载体为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基纤维素中的一种。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的一种优选方案，其中：所述胃溶型高分子载体与所述水溶型高分子载体的质量比为1：0～19。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的一种优选方案，其中：所述胃溶型高分子载体与所述水溶型高分子载体的质量比为1：0～2。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的一种优选方案，其中：所述助悬剂为黄原胶、甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶中的一种；所述润湿剂为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种；所述絮凝剂为柠檬酸盐、种酒石酸盐中的一种；所述填充剂为蔗糖、乳糖、糊精、山梨醇中的一种；所述矫味剂为三氯蔗糖、甜菊苷、橙子味香精中的一种。
本发明的另一个目的是提供一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂制备方法。
为解决上述技术问题，根据本发明的另一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，其特征在于：包括，
原料预处理：将布洛芬、高分子载体、助悬剂、润湿剂、填充剂、矫味剂分别粉碎、过40～100目筛；制备固体分散体：将布洛芬和高分子载体混合均匀，制备得固体分散体；制备固体分散体粉末：将固体分散体粉碎、过40～400目筛，得固体分散体粉末；制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂：将固体分散体粉末与过筛后的助悬剂、润湿剂、填充剂、矫味剂混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂；其中，所述制备固体分散体，其制备方法为热熔喷雾法、热熔挤出法、溶剂-减压挥发法或喷雾干燥法中的一种。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂制备方法的一种优选方案，其中：所述热熔喷雾法，包括，将布洛芬和高分子载体分别过40～100目筛、混匀，得混匀物；将所得混匀物加热熔融，得熔融液；将所得熔融液，喷雾冷冻，进风温度-5℃、喷雾速度2mL/min、喷雾压力100KPa，得布洛芬-高分子载体固体分散体粉末。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂制备方法的一种优选方案，其中：所述热熔挤出法，包括，将布洛芬和高分子载体分别过40～100目筛、混匀，得混匀物；将热熔挤出机各区温度设置为70～150℃，转速为10～100rpm，将所得混匀物加至热熔挤出机的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，得布洛芬-高分子载体固体分散体。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂制备方法的一种优选方案，其中：所述溶剂-减压挥发法，包括，将布洛芬和高分子载体溶于有机溶剂中，得均一溶液；将所得溶液，置于温度为20℃的真空环境中，减压干燥，除去溶剂，即得布洛芬-高分子载体固体分散体；其中，所述有机溶剂包括丙酮。
作为本发明所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂制备方法的一种优选方案，其中：所述喷雾干燥法，包括，将布洛芬和高分子载体溶于有机溶剂中，得均一溶液；将所得溶液，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度40～140℃、喷雾压力100～300KPa、出风温度40～80℃，喷雾干燥结束后维持10～40min进行二次干燥，得布洛芬-高分子载体固体分散体；其中，所述有机溶剂包括乙醇。
本发明的有益效果：
(1)本发明以胃溶型高分子载体和水溶型高分子载体组成的混合高分子载体高分子材料为载体，将布洛芬预先制备成固体分散体，当布洛芬为1％～25％，高分子载体为58％～95％，药物溶出速率较快，5min时溶出度即可达到80％以上。其中，布洛芬以单分子形式分散于高分子载体材料中，口服后，在胃液环境中，胃溶型高分子载体和水溶型高分子载体可迅速溶解，药物迅速释放并吸收，实现快速有效退热。此外，药物溶出速度几乎不受胃液体积影响，可显著减小儿童或者婴幼儿起效时间个体差异。
(2)本发明以胃溶型高分子载体和水溶型高分子载体组成的混合高分子载体高分子材料为载体，由于胃溶型高分子材料本身具有疏水性，水中不溶，有效阻止服用过程中药物在水中的溶解，所制备布洛芬干混悬剂在饮用水中放置30min，药物释放度不足3％，可有效改善用药过程中的辛辣感，提高患儿用药依从性。
(3)本发明所制备固体分散体含胃溶型高分子材料与水溶型高分子材料按照质量比1：0～19混合得到的混合高分子载体，与单一水溶性高分子载体相比，可有效阻止贮存过程中水分向固体分散体中迁移，有效提高固体分散体物理稳定性。制备的布洛芬掩味干混悬剂为固态制剂，与混悬液制剂相比，无需添加防腐剂，安全性更高。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为灌胃大鼠等剂量儿童用布洛芬掩味干混悬剂和市售混悬液的平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
本实施例制备100g儿童用布洛芬掩味干混悬制剂，以各物料组分质量百分比计如下：
布洛芬：5％；丙烯酸树脂IV号：85％；阿拉伯胶：1％；蔗糖：2％；
泊洛沙姆188：3％；柠檬酸钠：3％；甜菊苷：0.5％
制备方法：(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精分别粉碎、过40目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬和丙烯酸树脂IV按上述质量配比混合均匀，得均匀的混合物。
(3)将热熔挤出机温度设置为70℃，转速为10rpm。当温度和转速升至设定值时，将步骤(2)制备的混匀物投放至热熔挤出的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过400目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
实施例2
本实施例制备100g儿童用布洛芬掩味干混悬剂，以各物料组分质量百分比计如下：
布洛芬：5％；丙烯酸树脂IV号：85％；阿拉伯胶：1％；乳糖：2％；
泊洛沙姆188：3％；柠檬酸钠：3％；橙子味香精：1.0％
制备方法：(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将布洛芬和丙烯酸树脂IV号溶于乙醇中，得均一溶液。
(3)将步骤(2)所得溶液，进行喷雾干燥，操作参数如下：进风温度40℃、喷雾压力100KPa、出风温度40℃，喷雾干燥结束后维持10min进行二次干燥。即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒物与过筛后的阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
实施例3
本实施例制备100g儿童用布洛芬掩味干混悬剂，以各物料组分质量百分比计如下：
布洛芬：5％；丙烯酸树脂IV号：85％；阿拉伯胶：1％；糊精：2％；
泊洛沙姆188：3％；柠檬酸钠：3％；橙子味香精：0.5％
制备方法：(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精分别粉碎、过100目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬和丙烯酸树脂IV号按上述质量比混合均匀，形成均匀的混合物。
(3)将步骤(2)所得混匀物加热熔融，得熔融液。
(4)将步骤(3)所得熔融液，喷雾冷冻，进风温度-5℃、喷雾速度2mL/min、喷雾压力100KPa，即得布洛芬-高分子载体固体分散体粉末，过40目筛。
(5)将步骤(4)得到的固体分散体粉末与过筛后的阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
实施例4
本实施例制备100g儿童用布洛芬掩味干混悬剂，以各物料组分质量百分比计如下：
布洛芬：5％；丙烯酸树脂IV号：85％；阿拉伯胶：1％；山梨醇：2％；
泊洛沙姆188：3％；柠檬酸钠：3％；橙子味香精：0.5％
制备方法：(1)将布洛芬、丙烯酸树脂IV号、阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将布洛芬和丙烯酸树脂IV号溶于丙酮中，得均一溶液。
(3)将步骤(1)所得溶液，置于温度为20℃的真空环境中，减压干燥，除去溶剂，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过300目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
实施例5～实施例9
1、实施例5～实施例9及对比例1的处方组成及区别见表1
表1
Figure GDA0003054949390000071
实施例5～实施例9及对比例1儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，如无特殊说明，采用如下制备方法：
(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、甲基纤维素、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬和丙烯酸树脂IV号分别按上述质量比混合均匀，形成均匀的混合物。
(3)将热熔挤出机温度设置为150℃，转速为100rpm。当温度和转速升至设定值时，将制备的混匀物投放至热熔挤出的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过300目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的甲基纤维素、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
2、布洛芬-丙烯酸树脂IV号固体分散体的表征
按照实施例1～实施例9及对比例1方法分别制备布洛芬-丙烯酸树脂IV号固体分散体，使用TA-Q2000差示扫描热分析测定布洛芬、布洛芬-丙烯酸树脂IV号物理混合物、布洛芬-丙烯酸树脂IV号固体分散体的DSC图谱。DSC测试方法：模式设置为标准模式，升温程序：测量温度为0℃时平衡5min，然后以10℃/min的速度升至100℃。
结果显示，布洛芬原料药与布洛芬-丙烯酸树脂IV号物理混合物均可观察到明显的药物熔点峰，而固体分散体中药物熔点峰消失。证明布洛芬以分子形式分散于载体丙烯酸树脂IV号中。
3、儿童用布洛芬掩味干混悬剂水中释放度评价
按照实施例1～9和对比例1方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，分别量取适量干混悬剂与市售混悬液(相当于布洛芬0.1g)，分别加入300mL饮用水，室温搅拌30min，转速50rpm。于10min、20min、30min取样，采用紫外分光光度计法测定介质中药物浓度。溶出结果如表2所示。
表2
Figure GDA0003054949390000081
结果显示，市售混悬液在饮用水中溶出速度较快，10min时药物溶出度即可达到8.76％；而本发明所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂可显著降低药物在饮用水中的溶出度，30min时药物溶出度不足2％。表明胃溶型载体材料丙烯酸树脂IV号可有效阻止药物在饮用水中的释放，从而改善在服用时药物溶解引起的辛辣感，达到掩味效果，同时确保混悬剂可延后服用，提高儿童用药依从性。
4、儿童用布洛芬掩味干混悬剂模拟胃液中溶出度评价
分别称取实施例1～9和对比例1所得的干混悬剂适量(相当于布洛芬0.1g)，置于溶出仪中，采用浆法评价溶出行为。溶出介质：pH＝1.0的盐酸水溶液；溶出介质体积为：900mL；转速：100rpm；温度：37±0.5℃。分别于5min、10min、20min、30min、60min、120min取样5mL，同时补加同温度等体积的溶出介质。采用紫外分光光度法测定溶出介质中药物浓度，检测波长：220nm。
溶出结果如表3所示，其中市售制剂为布洛芬混悬液(生产厂家：上海强生制药有限公司，规格：100mL：2g，生产批号：171109450)。
表3
Figure GDA0003054949390000091
表3中数据显示，实施例1～实施例9在pH＝1.0的盐酸水溶液中，在5min时释放度均达到80％以上，布洛芬迅速溶出，有望起到迅速退热的效果。此外，随着布洛芬与丙烯酸树脂IV号比例的增加，5min释放度逐渐降低；当布洛芬与丙烯酸树脂IV号比例增加至30:55时，即对比例1，药物溶出度显著降低，5min时，溶出度不足25％，30～60min释放量达到最高，但释放度仍不足40％，与市售制剂释放速度较为相似。对于市售制剂，其为微粉化布洛芬的混悬液，由于布洛芬在pH＝1.0的盐酸水溶液中溶解度仅为0.04mg/mL，溶出度较低，5min时，溶出度仅为22.32％。表明以丙烯酸树脂IV号为高分子载体，以布洛芬掩味干混悬剂中各组分质量百分比计，布洛芬为1％～25％，高分子载体为58％～95％时，所制备的布洛芬儿童用干混悬剂，可显著降低布洛芬在饮用水中的溶出度，达到掩味效果，显著提高药物在模拟胃液环境中的溶出速度及溶出度，有望在体内胃液环境中实现快速极限溶出，消除儿童甚至婴幼儿个体间差异，快速起效。
实施例10～实施例14
1、实施例10～实施例14及对比例2的处方组成及区别见表4。
表4
Figure GDA0003054949390000101
实施例10～实施例14及对比例2儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，如无特殊说明，采用如下制备方法：
(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬、丙烯酸树脂IV号和羟丙基甲基纤维素按上述质量比混合均匀，形成均匀的混合物。
(3)将热熔挤出机温度设置为120℃，转速为50rpm(其中对比例2热熔挤出机温度设置为165℃，转速为50rpm)。当温度和转速升至设定值时，将制备的混匀物投放至热熔挤出的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过300目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的阿拉伯胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
2、布洛芬-丙烯酸树脂IV号/羟丙基甲基纤维素固体分散体的表征
参照实施例1～实施例9中DSC测试方法，结果显示，布洛芬原料药与布洛芬-高分子载体物理混合物均可观察到明显的药物熔点峰，而固体分散体中药物熔点峰消失，证明布洛芬以分子形式分散于高分子载体中。
3、儿童用布洛芬掩味干混悬剂水中释放度评价
按照实施例11～14和对比例2方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，溶出结果如表5所示。
表5
Figure GDA0003054949390000111
结果显示，当以丙烯酸树脂IV号和羟丙基甲基纤维素混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂时，随着固体分散体中水溶性高分子载体——羟丙甲纤维素比例的增加，所制备固体分散体的润湿性逐渐增加，导致布洛芬干混悬剂在饮用水中的溶出度也逐渐增加。当丙烯酸树脂IV号和羟丙基甲基纤维素的重量比为1:19时，30min时溶出度为6.98％，但仍低于市售混悬剂在饮用水中的溶出度。而以羟丙甲纤维素为固体分散体载体材料，所制备的布洛芬干混悬剂(对比例2)在饮水中的溶出度较高，30min时溶出度高达15.81％，与市售混悬剂相当。表明以丙烯酸树脂IV号和羟丙基甲基纤维素混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，可有效阻止药物在饮用水中的释放，从而改善在服用时药物溶解引起的辛辣感，达到掩味效果，同时确保混悬剂可延后服用，提高儿童用药依从性。
4、儿童用布洛芬掩味干混悬剂模拟胃液中溶出度评价
分别称取实施例15～19和对比例3所得的干混悬剂适量(相当于布洛芬0.1g)，置于溶出仪中，采用浆法评价溶出行为，溶出结果如表6所示。
表6
Figure GDA0003054949390000112
Figure GDA0003054949390000121
表6中数据显示，实施例10～实施例13在pH＝1.0的盐酸水溶液中，在5min时释放度均达到90％以上，表明以丙烯酸树脂IV号和羟丙基甲基纤维素混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体，仍可显著提高布洛芬在模拟胃液中的溶出速率。实施例14在pH＝1.0的盐酸水溶液中5min时释放度可达到88.1％，略优于实施例9(5min时释放度为80.2％)，表明在高载药量下(布洛芬重量比25％)，以胃溶型与水溶型混合高分子材料为载体，所制备的布洛芬干混悬剂在模拟胃液中的溶出度略优于以为胃溶型高分子材料为载体所制备的布洛芬干混悬剂。结果表明，以丙烯酸树脂IV号和羟丙基甲基纤维素的混合物(丙烯酸树脂IV号与水溶型高分子材料重量比在1:0～19范围内)为高分子载体制备布洛芬儿童用干混悬剂，可显著降低布洛芬在饮用水中的溶出度，还可显著提高药物在模拟胃液环境中的溶出速度及溶出度，消除儿童甚至婴幼儿个体间差异，快速起效。
实施例15～实施例19
1、实施例15～实施例19及对比例3的处方组成及区别见表7
表7
Figure GDA0003054949390000122
实施例15～实施例19及对比例3儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，如无特殊说明，采用如下制备方法：
(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬、丙烯酸树脂IV号和聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇中，得均一溶液。
(3)将步骤(2)所得溶液，进行喷雾干燥，操作参数如下：进风温度140℃、喷雾压力300KPa、出风温度80℃，喷雾干燥结束后维持40min进行二次干燥。即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒物与过筛后的黄原胶、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
2、布洛芬-丙烯酸树脂IV号/聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的表征
参照实施例1～实施例9中DSC测试方法，结果显示，布洛芬原料药与布洛芬-高分子载体物理混合物均可观察到明显的药物熔点峰，而固体分散体中药物熔点峰消失，证明布洛芬以分子形式分散于高分子载体中。
3、儿童用布洛芬掩味干混悬剂水中释放度评价
按照实施例15～19和对比例3方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，溶出结果如表8所示。
表8
Figure GDA0003054949390000131
结果显示，当以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯吡咯烷酮混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂时，随着固体分散体中水溶性高分子载体聚乙烯吡咯烷酮比例的增加，所制备固体分散体的润湿性逐渐增加，导致布洛芬干混悬剂在饮用水中的溶出度也逐渐增加。当丙烯酸树脂IV号和聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:19时，30min时溶出度为7.21％，但仍低于市售混悬剂在饮用水中的溶出度。而以聚乙烯吡咯烷酮为固体分散体载体材料，所制备的布洛芬干混悬剂(对比例3)，由于聚乙烯吡咯烷酮的高度亲水性，导致其在饮水中的溶出度较高，30min时，溶出度高达14.69％，高于市售混悬剂。结果表明，以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯吡咯烷酮混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，可有效阻止药物在饮用水中的释放，从而改善在服用时药物溶解引起的辛辣感，达到掩味效果，同时确保混悬剂可延后服用，提高儿童用药依从性。
4、儿童用布洛芬掩味干混悬剂模拟胃液中溶出度评价
分别称取实施例15～19和对比例3所得的干混悬剂适量(相当于布洛芬0.1g)，置于溶出仪中，采用浆法评价溶出行为。溶出结果如表9所示。
表9
Figure GDA0003054949390000141
表9中数据显示，实施例15～实施例18在pH＝1.0的盐酸水溶液中，在5min时释放度均达到90％以上，表明以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯吡咯烷酮混合高分子材料为高分子载体，仍可显著提高布洛芬在模拟胃液中的溶出速率。实施例19在pH＝1.0的盐酸水溶液中5min时释放度可达到89.1％，略优于实施例9(5min时释放度为80.2％)，表明在高载药量下(布洛芬重量比25％)，胃溶型高分子载体与所述水溶型高分子载体的质量比为1：1组成的混合高分子材料为载体，所制备的布洛芬干混悬剂在模拟胃液中的溶出度略优于以为胃溶型高分子材料为载体所制备的布洛芬干混悬剂。结果表明，以胃溶型高分子材料和水溶型高分子材料的混合物(二者重量比在1:0～19范围内)为高分子载体制备布洛芬儿童用干混悬剂，不仅可显著降低布洛芬在饮用水中的溶出度，达到掩味效果，还可显著提高药物在模拟胃液环境中的溶出速度及溶出度，优选有望在体内胃液环境中实现快速极限溶出，消除儿童甚至婴幼儿个体间差异，快速起效。
实施例20～实施例24
1、实施例20～实施例24及对比例4的处方组成及区别见表10
表10
Figure GDA0003054949390000151
实施例20～实施例24及对比例4儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，如无特殊说明，采用如下制备方法：
(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、羧甲基纤维素钠、乳糖、泊洛沙姆188、柠檬酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬、丙烯酸树脂IV号和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物按上述质量比混合均匀，形成均匀的混合物。
(3)将热熔挤出机温度设置为105℃，转速为50rpm。当温度和转速升至设定值时，将制备的混匀物投放至热熔挤出的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过300目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的羧甲基纤维素钠、乳糖、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、柠檬酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
2、布洛芬-丙烯酸树脂IV号/聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物固体分散体的表征
参照实施例1～实施例9中DSC测试方法，结果显示，布洛芬原料药与布洛芬-高分子载体物理混合物均可观察到明显的药物熔点峰，而固体分散体中药物熔点峰消失，证明布洛芬以分子形式分散于高分子载体中。
3、儿童用布洛芬掩味干混悬剂水中释放度评价
按照实施例20～24和对比例4方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，溶出结果如表11所示。
表11
Figure GDA0003054949390000161
结果显示，当以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂时，随着固体分散体中水溶性高分子载体——聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物比例的增加，所制备固体分散体的润湿性逐渐增加，导致布洛芬干混悬剂在饮用水中的溶出度也逐渐增加。当丙烯酸树脂IV号和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的重量比为1:19时，30min时溶出度为6.85％，但仍低于市售混悬剂在饮用水中的溶出度。而以聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物为高分子载体，所制备的布洛芬干混悬剂(对比例4)，由于聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的高度亲水性，导致其在饮水中的溶出度较高，30min时，溶出度高达15.86％，高于市售混悬剂。结果表明，以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物混合高分子材料为高分子载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，可有效阻止药物在饮用水中的释放，从而改善在服用时药物溶解引起的辛辣感，达到掩味效果，同时确保混悬剂可延后服用，提高儿童用药依从性。
4、儿童用布洛芬掩味干混悬剂模拟胃液中溶出度评价
分别称取实施例20～24和对比例4所得的干混悬剂适量(相当于布洛芬0.1g)，置于溶出仪中，采用浆法评价溶出行为，溶出结果如表12所示。
表12
Figure GDA0003054949390000171
表12中数据显示，实施例20～实施例23在pH＝1.0的盐酸水溶液中，在5min时释放度均达到90％以上，表明以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物混合高分子材料为高分子载体，仍可显著提高布洛芬在模拟胃液中的溶出速率。实施例24在pH＝1.0的盐酸水溶液中5min时释放度可达到88.7％，略优于实施例9(5min时释放度为80.2％)，表明在高载药量下(布洛芬重量比25％)，以胃溶型与水溶型混合高分子材料为载体，所制备的布洛芬干混悬剂在模拟胃液中的溶出度略优于以为胃溶型高分子材料为载体所制备的布洛芬干混悬剂。结果表明，以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的混合物(二者重量比在1:0～19范围内)为高分子载体制备布洛芬儿童用干混悬剂，可显著降低布洛芬在饮用水中的溶出度，达到掩味效果，还可显著提高药物在模拟胃液环境中的溶出速度及溶出度，有望在体内胃液环境中实现快速极限溶出，消除儿童甚至婴幼儿个体间差异。
实施例25～实施例29
1、实施例25～实施例29及对比例5的处方组成及区别见表13
表13
Figure GDA0003054949390000181
实施例25～实施例29及对比例5儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，如无特殊说明，采用如下制备方法：
(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、甲基纤维素、乳糖、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、酒石酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬、丙烯酸树脂IV号和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物按上述质量比混合均匀，形成均匀的混合物。
(3)将热熔挤出机温度设置为105℃，转速为50rpm(其中对比例5热熔挤出机温度设置为160℃，转速为50rpm)。当温度和转速升至设定值时，将制备的混匀物投放至热熔挤出的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过300目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的甲基纤维素、乳糖、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、酒石酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
2、布洛芬-丙烯酸树脂IV号/聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物固体分散体的表征
参照实施例1～实施例9中DSC测试方法，结果显示，布洛芬原料药与布洛芬-高分子载体物理混合物均可观察到明显的药物熔点峰，而固体分散体中药物熔点峰消失。证明布洛芬以分子形式分散于高分子载体中。
3、儿童用布洛芬掩味干混悬剂水中释放度评价
按照实施例25～29和对比例5方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，溶出结果如表14所示。
表14
Figure GDA0003054949390000191
结果显示，当以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂时，随着固体分散体中聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物比例的增加，所制备固体分散体的润湿性逐渐增加，导致布洛芬干混悬剂在饮用水中的溶出度也逐渐增加。当丙烯酸树脂IV号和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的重量比为1:19时，30min时溶出度为6.87％，但仍低于市售混悬剂在饮用水中的溶出度。而以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物为高分子载体，所制备的布洛芬干混悬剂(对比例5)，由于聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的高度亲水性，导致其在饮水中的溶出度较高，30min时，溶出度高达16.07％，高于市售混悬剂。结果表明，以丙烯酸树脂IV号和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物混合高分子材料为高分子载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，可有效阻止药物在饮用水中的释放，从而改善在服用时药物溶解引起的辛辣感，达到掩味效果，同时确保混悬剂可延后服用，提高儿童用药依从性。
实施例30～实施例34
1、实施例30～实施例34及对比例6的处方组成及区别见表15。
表15
Figure GDA0003054949390000201
实施例30～实施例34及对比例6儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，如无特殊说明，采用如下制备方法：
(1)将处方量布洛芬、丙烯酸树脂IV号、羟丙基纤维素、卡波姆、乳糖、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、酒石酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精分别粉碎、过60目筛。
(2)将步骤(1)中的布洛芬、丙烯酸树脂IV号和羟丙基纤维素按上述质量比混合均匀，形成均匀的混合物。
(3)将热熔挤出机温度设置为105℃，转速为50rpm(其中对比例6热熔挤出机温度设置为160℃，转速为50rpm)。当温度和转速升至设定值时，将制备的混匀物投放至热熔挤出的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，即得布洛芬-高分子载体固体分散体。
(4)将步骤(3)所得固体分散体粉碎、过300目筛。
(5)将步骤(4)所得固体分散体粉末与过筛后的卡波姆、乳糖、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠、酒石酸钠、三氯蔗糖、橙子味香精混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂。
2、布洛芬-丙烯酸树脂IV号/羟丙基纤维素固体分散体的表征：
参照实施例1～实施例9中DSC测试方法，结果显示，布洛芬原料药与布洛芬-高分子载体物理混合物均可观察到明显的药物熔点峰，而固体分散体中药物熔点峰消失。证明布洛芬以分子形式分散于高分子载体中。
3、儿童用布洛芬掩味干混悬剂水中释放度评价：
按照实施例30～34和对比例6方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，溶出结果如表16所示。
表16
Figure GDA0003054949390000211
结果显示，当以丙烯酸树脂IV号和羟丙基纤维素混合高分子材料为高分子载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂时，随着固体分散体中水溶性高分子载体——羟丙基纤维素比例的增加，所制备固体分散体的润湿性逐渐增加，导致布洛芬干混悬剂在饮用水中的溶出度也逐渐增加。当丙烯酸树脂IV号和羟丙基纤维素的重量比为1:19时，30min时溶出度为6.48％，但仍低于市售混悬剂在饮用水中的溶出度。而以羟丙基纤维素为高分子载体，所制备的布洛芬干混悬剂(对比例6)，由于聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的高度亲水性，导致其在饮水中的溶出度较高，30min时，溶出度高达15.54％，高于市售混悬剂。结果表明，以丙烯酸树脂IV号和羟丙基纤维素混合高分子材料为高分子载体制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，可有效阻止药物在饮用水中的释放，从而改善在服用时药物溶解引起的辛辣感，达到掩味效果，同时确保混悬剂可延后服用，提高儿童用药依从性。
实施例35
儿童用布洛芬掩味干混悬剂影响因素试验：分别按照实施例7、实施例11、实施例16、实施例21、实施例26和实施例31以及对比例2～对比例6方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂，进行高温试验和高湿试验。
高温试验：分别取适量上述布洛芬掩味干混悬剂敞口置于温度60℃，相对湿度0％的高温条件下，于0d、10d取样，测定其在pH＝1.0盐酸水溶液中的溶出曲线，溶出度结果如表17所示。
高湿试验：分别取适量上述布洛芬掩味干混悬剂敞口置于室温，相对湿度90％的高湿条件下，分别于0d、10d取样，测定其在pH＝1.0盐酸水溶液中的溶出曲线，溶出曲线如表18所示。
表17
Figure GDA0003054949390000221
Figure GDA0003054949390000231
表18
Figure GDA0003054949390000232
结果显示，按照实施例7方法所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂在高温条件下放置10d后，与0d相比，溶出速率略有降低，但5min时溶出度仍高于80％，1h时可达到90％以上；在高湿条件下未见明显改变。这是由于丙烯酸树脂IV号和布洛芬的玻璃化转变温度均低于50℃，按照实施例7方法所制备的布洛芬-丙烯酸树脂IV号固体分散体，玻璃化转变温度为43.78℃，在高温条件(60℃)下，发生软化，可观察到粒子聚结成块的现象，导致其粒径增大，表面积降低，溶出速率变慢。
按照实施例11、实施例16、实施例21、实施例26和实施例31方法所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂在高温和高湿条件下放置10d，与0d样品相比，溶出度未见明显改变，5min溶出度仍>90％。上述布洛芬干混悬剂在高温条件下均未观察到粒子聚结成块的现象，物理稳定性优于实施例7。这是由于向上述布洛芬干混悬剂是以丙烯酸树脂IV号和水溶型高分子材料的混合物为载体制备布洛芬固体分散体，所选择水溶型高分子材料的玻璃化转变温度均在100℃以上，可有效提高所制备固体分散体的玻璃化转变温度，进而提高布洛芬干混悬剂在高温条件的物理稳定性。
而按照对比例2～对比例6方法所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂高温条件下溶出度未见明显改变，但于高湿条件下放置5d和10d后，溶出度显著降低，5min时溶出度均<70％。这是由于对比例2～对比例6均是以水溶型高分子材料为载体制备布洛芬固体分散体，具有高度亲水性，在高湿条件下，易吸湿，导致干混悬剂中布洛芬发生重结晶，溶出度显著降低，物理稳定性较差。而实施例7、实施例11、实施例16、实施例21、实施例26和实施例31所制备的布洛芬干混悬剂中均含有胃溶型高分子材料，疏水性较强，可有效阻止环境中的水分子进入固体分散体内部，避免布洛芬发生重结晶，具有良好的物理稳定性。结果表明，以胃溶型和水溶型混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体，所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂，在高温高湿条件下具有最优的物理稳定性；以胃溶型高分子材料为布洛芬固体分散体载体，所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂，具有较优的物理稳定性；以水溶型高分子材料为布洛芬固体分散体载体，所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂，物理稳定性较差。
实施例36
儿童用布洛芬掩味干混悬剂大鼠药代动力学评价：
分别按照实施例7、实施例11和对比例1方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂。将24只健康SD雄性大鼠(体重180～210g)随机分为两组，每组6只。饲养温度：22～25℃，相对湿度：40％～70％。
将24只大鼠实验前禁食12h，不禁水。分别灌胃给予实施例7儿童用布洛芬掩味干混悬剂、实施例11儿童用布洛芬掩味干混悬剂、对比例1儿童用布洛芬掩味干混悬剂和市售布洛芬混悬液(生产厂家：上海强生制药有限公司，规格：100mL：2g，生产批号：171109450)，剂量为35mg/kg。于给药前(0h)和给药后5min、10min、20min、30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h眼眶采血，分离血浆，-20℃保存待测。
采用HPLC-UV法测定血浆中药物浓度，结果如图1所示，按照实施例7方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂的Tmax＝0.21h，Cmax＝93.81μg/mL，AUC＝267.4μg/mL*h；按照实施例11方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂的Tmax＝0.25h，Cmax＝101.3μg/mL，AUC＝255.3μg/mL*h；按照对比例1方法制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂的Tmax＝1.3h，Cmax＝45.01μg/mL，AUC＝168.8μg/mL*h；市售布洛芬混悬液Tmax＝0.55h，Cmax＝62.05μg/mL，AUC＝206.7μg/mL*h。结果显示，与市售布洛芬混悬液相比，本发明所制备儿童用干混悬剂经灌胃给予大鼠后Tmax显著缩短，Cmax和AUC显著提高。由此可见以胃溶型材料或胃溶型/水溶型共混材料为高分子载体，将布洛芬制备成固体分散体，可显著缩短达峰时间，快速起效；同时可提高药物在模拟胃液环境中的溶出速度及溶出度，有望在体内胃液环境中实现快速极限溶出，消除儿童甚至婴幼儿个体间差异。
本发明经大量实验研究发现，采用水不溶型高分子载体，如乙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，制备固体分散体，可显著改善口感，但无法在模拟胃液中快速释放药物，不利于口服后快速起效。采用水溶型高分子载体，如羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等，制备固体分散体，可保证药物在模拟胃液中快速溶出；但在口服时，需先将其分散至水中再服用，由于载体的亲水性，导致药物在水中快速释放，掩味效果较差。而以胃溶型高分子载体，如丙烯酸树脂IV号
Figure GDA0003054949390000251
制备固体分散体，由于丙烯酸树脂IV号在水中不溶，但当溶液pH＜5时可快速溶解，因此，该固体分散体分散至水中时，药物几乎不释放，具有优良的掩味效果；分散至模拟胃液中时，药物迅速完全释放，5分钟时释放度接近100％，可保证药物经口服后，快速起效。同时，本发明人发现胃溶型高分子载体与水溶型高分子载体以质量比为1：0～19混合，制备固体分散体，药物在胃液中释放效果也较佳。
布洛芬在胃中即可吸收发挥退热作用，因此，布洛芬制剂在胃中的溶出速率是影响其起效(退热)时间的重要限速步骤。本发明前期研究发现，布洛芬在pH1.0的盐酸水溶液中溶解度仅为0.04mg/mL，为难溶性药物，现有市售布洛芬制剂经口服给药后，布洛芬在胃中的溶出速率主要受胃液体积影响。本发明通过大量实验研究表明，与市售布洛芬混悬剂相比，制得的布洛芬-高分子载体固体分散体可显著提高布洛芬在模拟胃液中的溶出速率和溶出度，可能是由于：1)布洛芬在市售布洛芬混悬剂中以药物晶体形式存在，溶解至模拟胃液时，需可克服晶格能，溶出速率较低；将布洛芬制备成固体分散体后，布洛芬以分子形式高度分散于高分子载体材料中，溶解至模拟胃液时，无需克服晶格能，溶出速率更快；2)高分子载体材料在模拟胃液中呈现高度亲水性，可显著增加布洛芬的润湿性，加快溶出速率；3)高分子载体材料本身对布洛芬具有增溶作用，可提高布洛芬在模拟胃液中的平衡溶解度，从而提高溶出速率和溶出度。
发明人发现，以胃溶型和水溶型混合高分子材料为布洛芬固体分散体载体，所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂，在高温高湿条件下具有最优的物理稳定性；以胃溶型高分子材料为布洛芬固体分散体载体，所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂，具有较优的物理稳定性；以水溶型高分子材料为布洛芬固体分散体载体，所制备的儿童用布洛芬掩味干混悬剂，物理稳定性较差。发明人以胃溶型高分子材料与水溶型高分子材料按照质量比1：0～19混合得到的混合高分子载体(优选1：0～2)，使得儿童用布洛芬掩味干混悬剂具有最优的物理稳定性。
发明人发现，当pH1.0的盐酸水溶液中聚丙烯酸酯IV号的浓度为5mg/mL时，布洛芬在pH1.0的盐酸水溶液中的平衡溶解度可由0.04mg/mL增加至0.28mg/mL；当聚丙烯酸酯IV号的浓度增加至35mg/mL时，布洛芬平衡溶解度高达1.79mg/mL。由此可见，高分子载体材料与药物的比例可显著影响药物在溶出介质中的溶解度，药物与高分子载体材料比例越大，药物平衡溶解度越小，所制备固体分散体的溶出速率也越慢，溶出度越低；此外，随着药物与高分子载体材料比例的增加，药物在固体分散体中的分散程度也会降低，进而导致药物速率降低。本发明经实验研究发现，以质量百分比计，当布洛芬为1％～25％，高分子载体为58％～95％，药物溶出速率较快，5min时溶出度即可达到80％以上，但当布洛芬与丙烯酸树脂IV号的比例增加至30:50时，药物在pH1.0的盐酸水溶液中的溶出速率显著降低，5min溶出度不足25％，与市售布洛芬混悬剂相当。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种儿童用布洛芬掩味干混悬剂，其特征在于：包括，
布洛芬固体分散体以及药学上可接受的辅料，所述布洛芬固体分散体由布洛芬和高分子载体组成；药学上可接受的辅料为助悬剂、润湿剂、絮凝剂、填充剂、矫味剂；其中，
以布洛芬掩味干混悬剂中各组分质量百分比计，所述布洛芬为1%~25%，所述高分子载体为58%~95%，所述助悬剂为1%~1.5%，所述润湿剂为2%~5%，所述絮凝剂为0.5%~3%，所述填充剂为2%~9%，所述矫味剂为0.5%~1%，所述布洛芬掩味干混悬剂中各组分质量百分比之和为100%；
所述高分子载体为胃溶型高分子载体和水溶型高分子载体组成的混合高分子载体；其中，所述胃溶型高分子载体为丙烯酸树脂IV号；所述水溶型高分子载体为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的一种；
所述胃溶型高分子载体与所述水溶型高分子载体的质量比为1：0.5~19；
所述助悬剂为黄原胶、甲基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶中的一种；所述润湿剂为泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠中的一种；所述絮凝剂为柠檬酸盐、酒石酸盐中的一种；所述填充剂为蔗糖、乳糖、糊精、山梨醇中的一种；所述矫味剂为三氯蔗糖、甜菊苷、橙子味香精中的一种。
2.如权利要求1所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂，其特征在于：所述胃溶型高分子载体与所述水溶型高分子载体的质量比为1：0.5~2。
3.一种如权利要求1或2所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，其特征在于：包括，
原料预处理：将布洛芬、高分子载体、助悬剂、润湿剂、填充剂、矫味剂分别粉碎、过40~100目筛；
制备固体分散体：将布洛芬和高分子载体混合均匀，制备得固体分散体；
制备固体分散体粉末：将固体分散体粉碎、过40~400目筛，得固体分散体粉末；
制备儿童用布洛芬掩味干混悬剂：将固体分散体粉末与过筛后的助悬剂、润湿剂、絮凝剂、填充剂、矫味剂混匀，即得儿童用布洛芬掩味干混悬剂；其中，
所述制备固体分散体，其制备方法为热熔喷雾法、热熔挤出法、溶剂-减压挥发法或喷雾干燥法中的一种。
4.如权利要求3所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述热熔喷雾法，包括，将布洛芬和高分子载体分别过40~100目筛、混匀，得混匀物；将所得混匀物加热熔融，得熔融液；将所得熔融液，喷雾冷冻，进风温度-5℃、喷雾速度2mL/min、喷雾压力100KPa，得布洛芬-高分子载体固体分散体粉末。
5.如权利要求3所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述热熔挤出法，包括，将布洛芬和高分子载体分别过40~100目筛、混匀，得混匀物；将热熔挤出机各区温度设置为70~150℃，转速为10~100rpm，将所得混匀物加至热熔挤出机的物料斗内，于热熔挤出机物料出口处收集挤出物，冷却，得布洛芬-高分子载体固体分散体。
6.如权利要求3所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述溶剂-减压挥发法，包括，将布洛芬和高分子载体溶于有机溶剂中，得均一溶液；将所得溶液，置于温度为20℃的真空环境中，减压干燥，除去溶剂，即得布洛芬-高分子载体固体分散体；其中，所述有机溶剂包括丙酮。
7.如权利要求3所述儿童用布洛芬掩味干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥法，包括，将布洛芬和高分子载体溶于有机溶剂中，得均一溶液；
将所得溶液，进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度40~140℃、喷雾压力100~300 KPa、出风温度40～80℃，喷雾干燥结束后维持10~40min进行二次干燥，得布洛芬-高分子载体固体分散体；其中，所述有机溶剂包括乙醇。
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