CN107456444B - 一种莫沙必利的缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种莫沙必利的缓释干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂包括助悬颗粒及均匀分散在助悬颗粒中莫沙必利组合缓释颗粒。助悬颗粒包括助悬剂、填充剂、甜味剂和粘合剂。莫沙必利组合缓释颗粒由两种不同释药特征的颗粒按比例组成。本发明制得的莫沙必利缓释干混悬剂可12小时持续释药，混悬效果好，儿童和吞咽困难患者服药依从性好，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种莫沙必利的缓释干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于缓释制剂技术领域，具体涉及一种莫沙必利的缓释干混悬剂及其制备方法。

背景技术

莫沙必利，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺，是一种高选择5-HT4受体激动剂，作用部位主要是胃和十二指肠，其不良反应少，临床上主要用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的缓解。口服给药后，莫沙必利自胃肠道吸收迅速，0.5~1h血浆浓度达到峰值，半衰期较短，为1.4~2h，因此药物作用时间较短。目前含有5mg枸橼酸莫沙必利的市售产品，每日需服用3次。因此，有必要将莫沙必利制成长效缓释制剂，以延长治疗作用持续时间，维持莫沙必利在患者体内稳定的血药浓度，减少患者服药次数，提高患者依从性。

大鼠单向肠灌流实验证明，枸橼酸莫沙必利在十二指肠、空肠、回肠、结肠均有吸收（结果见图1），该结果是将枸橼酸莫沙必利制成长效缓释制剂的理论基础。

口服缓控释干混悬剂是近年来缓释制剂研究的一个热点领域，其主要优势在于：1）颗粒小，受胃排空速率影响小，个体差异小；2）吸收快，在胃肠道分布面积大，血药浓度平稳；3）适合剂量大的药物给药，服药前可兑水吞服，适合儿童及吞咽困难的患者。此外，口服缓释混悬剂还可组合不同释药特征的单元，克服了传统缓释制剂在初始阶段释药缓慢，无法快速达到有效血药浓度的缺陷，是一种非常理想的临床给药形式。

莫沙必利是一种碱，也是一种水难溶性药物，因此需将其与酸反应以增加成盐后的水溶性及稳定性，目前临床上多用其枸橼酸盐形式。但枸橼酸莫沙必利具有很强的pH依赖型，其在酸性pH1.2与pH4.0条件下均有较高的溶解度，但在pH6.8中溶解度最差。而通常胃内pH值为1-3，十二指肠为5-7，升结肠为7-8，而空肠的pH为6.5。若要枸橼酸莫沙必利维持12h的药效，其很大一部分活性成分在完成胃排空后需要在肠道也就是pH6.8条件下释放。因此，解决枸橼酸莫沙必利在pH6.8条件下的增溶问题是将枸橼酸莫沙必利缓释制剂的一个关键技术难题。本专利发明人已公开的专利CN104546686A采用共研磨技术成功解决了枸橼酸莫沙必利在pH6.8条件下的溶解度低问题，为本专利的实施奠定了前期技术基础。

CN101816639B、CN105769872A等公开了多种可以快速溶出的枸橼酸莫沙必利的普通剂型，但仍需一天多次给药，患者顺应性较差。CN105142618A公开了一种枸橼酸莫沙必利双层制剂，由快速释药层和缓释层构成。药物在24h，在pH1.2和水环境中能完全释放。但其在模拟肠液（pH6.8）中第24h的释放度低于40%，说明枸橼酸莫沙必利在肠道中不能有效释放与吸收。CN102335154A、CN103356498A公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，但其体外释放度实验是在0.1mol/L盐酸中进行的，因此无法证明该发明中的缓释制剂能在肠道内能够有效释放和吸收，其体内缓释效果难以保证。KR20150075961 A公开了一种枸橼酸莫沙必利的三层缓释制剂，由一个速释层和两个缓释层组成，制备工艺繁琐，并且其在pH6.8的介质中枸橼酸莫沙必利的释放度不到40%，难以保证药物在肠道的长效缓释作用。KR20150075959A、KR20150075960A等公开了枸橼酸莫沙必利的缓释胶囊，可以有效控制药物释放，在pH4.0介质中维持24h缓慢释药，但是无法证明其在pH6.8中是否具有同样好的释放度。文献“Formulation Optimization of Solid Dispersion of MosaprideHydrochloride”研究了用PVP作为载体材料，研究了盐酸莫沙必利的固体分散体并具有24h缓释效果。但是文献中只考察了该缓释制剂在水中的释放度，因此无法确定其是否能够在肠道中能够达到较好的释放度。CN 105832671 A、CN 106511280 A等公开了多种药物的缓释干混悬剂，但其制备工艺均需经多次流化床包衣，工艺繁琐且可能降低生产效率，实现工业化大生产的技术难度较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种莫沙必利缓释干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂由速释颗粒和缓释颗粒按比例组成，口服后可迅速释药并维持12h缓释效果，该剂型既能保证莫沙必利药效快速发挥，又能减少患者服药次数，有效提高了患者的依从性。该干混悬剂为一日一次服用的缓释剂型，服药前加水冲调成混悬液，便于吞咽困难患者服用的，同时具有甜味，可增加儿童服药的顺应性。

本发明设计了两种具有不同释放特征的组合颗粒，速释颗粒主要在胃内释放，使血药浓度快速达到有效浓度；缓释颗粒主要在肠道内持续释药，共同维持平稳的血药浓度。为了方便儿童或吞咽困难的患者服药，本发明确定莫沙必利缓释制剂的最终剂型为缓释干混悬剂，可以有效避免普通液体制剂产生的稳定性问题。

为了简化制备工艺，同时节约成本，本发明将莫沙必利与骨架缓释高分子材料，如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素等，共同制粒，而非通过包衣来达到缓释效果的颗粒，该制备工艺过程简单适合工业化大生产。此外，本发明选用可快速分散，并且能有效降低颗粒沉降速度的助悬剂，与崩解剂、矫味剂、粘合剂制备了颗粒大小同缓释颗粒接近的助悬颗粒，可以有效防止助悬剂与缓释颗粒分层所导致的含量不均匀和混悬效果不佳的问题。

本专利所述莫沙必利缓释干混悬剂释放度的测定方法采用中国药典2015年版四部溶出度与释放度测定法第二法的装置（浆法），转速为50转/分钟，分别以900ml pH1.2、pH4.0、pH6.8及水四种介质进行体外释放度测定。

由于莫沙必利在水中的溶解度具有pH依赖性，在低pH条件下莫沙必利的溶解度与溶出均较高，因此莫沙必利相关专利中溶出度测定大多采用溶出介质为pH 1.2或pH 4.0的盐酸溶液，不能有效评价莫沙必利在肠道的释放与吸收情况。而本发明所述的莫沙必利缓释干混悬剂需要在胃和肠道内均有较好的吸收，因此本发明主要采用pH 1.2和pH6.8两种溶出条件下测定莫沙必利体外释放的评价方法，可以全面评价莫沙必利干混悬剂在体外的释放特性。

本发明所述莫沙必利缓释干混悬剂在pH1.2溶出介质中1h释放20~50%的活性成分，在pH6.8溶出介质中12h释放度＞60%。

难溶性药物的体外溶解度和释放度并不能说明其体内吸收情况，因此单从体外释放度无法确保本发明所述莫沙必利缓释干混悬剂具有良好的体内吸收，故本发明通过建立Caco-2细胞转运实验和大鼠在体单向肠灌注实验模型，结合两种研究肠吸收的模型结果来预测莫沙必利缓释干混悬剂在体内的吸收情况。结果发现，在实验条件下，莫沙必利缓释干混悬剂在Caco-2细胞上具有高渗透性（P _app ＞1×10^-6 cm·s^-1，P _eff ＞2×10^-5cm·s^-1），在大鼠体内的肠吸收百分数F_a＞95 %。

本发明所述的缓释干混悬剂由两种不同释药特征的颗粒按以下重量百分比的成分组成：

a.莫沙必利速释颗粒

莫沙必利速释颗粒由以下成分组成：

莫沙必利组合物：30%~60%

稀释剂：30%~60%

粘合剂：5%~20%

b.莫沙必利缓释颗粒

莫沙必利缓释颗粒由以下成分组成：

莫沙必利组合物：30%~50%

稀释剂：10%~30%

骨架材料：20%~40%

粘合剂：20%~30%

c.莫沙必利组合缓释颗粒由以上两种颗粒按比例组合而成：

释颗粒占颗粒总重的10%~40%，

缓释颗粒占颗粒总重的60%~90%。

本发明所述莫沙必利缓释干混悬剂中的速释颗粒在pH1.2溶出介质中能够完全释放，1h释放量＞90%，结果见图2；缓释颗粒在pH6.8溶出介质中能够实现缓慢释放，1h释放度＜10 %，12h释放度＞60%，结果见图3。

为了改善莫沙必利在pH6.8介质中的溶解度，本发明所述莫沙必利组合物是将莫沙必利或其枸橼酸盐与亲水性高分子材料共粉碎制得，其中莫沙必利优选其枸橼酸盐，亲水性高分子材料优选羧甲基淀粉钠。通过将枸橼酸莫沙必利与羧甲基淀粉钠按10-50%：90-50%的比例混合均匀后，置于粉碎机中共粉碎10-30分钟，所得到的莫沙必利共粉碎组合物在pH6.8介质中的溶解度显著增加，日本IF文件中公布的莫沙必利在pH6.8中的溶解度只有0.002 mg/ml，而共粉碎组合物在pH6.8中的溶解度超过9 mg/ml。

本专利在专利CN104546686A的基础上有了进一步技术突破，本专利以羧甲基淀粉钠作为高分子材料与莫沙必利共粉碎也达到了满意的增溶效果，并且共粉碎的时间只有10-30min，较共研磨技术操作时间明显缩短，有效提高了生产效率，同时避免了共研磨操作后罐体内残留药物清理难，药物损失率高的技术问题。

骨架缓释材料可在制粒过程中与药物混合，遇水后形成不溶层或凝胶层从而控制药物的释放。本发明采用羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、乙基纤维素中的一种或两种作为骨架材料，直接与莫沙必利组合物混合制粒，而非通过包衣过程达到缓释效果，简化了制备工艺，同时提高了生产效率，适合于工业化生产。

本发明所述药物的缓释干混悬剂，包含50%~90%组合缓释颗粒和10%~50%助悬颗粒，其中助悬颗粒包括助悬剂、填充剂、甜味剂、粘合剂，制备所述干混悬剂的各组分按重量百分比计，组成如下：

莫沙必利缓释颗粒：50%~90%

助悬剂：1%~10%

填充剂：5%~30%

甜味剂：1%~5%

粘合剂：1%~5%

助悬剂的用量对混悬效果影响较大，用量过大会导致干混悬剂形成半固体，用量过低会导致干混悬剂产生沉降现象。本专利所述的助悬剂选自黄原胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物；所述填充剂为乳糖、淀粉、蔗糖中的一种或几种；此外，考虑到提高儿童的服药顺应性，在助悬颗粒中加入了甜味剂，所述甜味剂选自为阿斯巴甜、蔗糖、木糖醇中的一种或几种。

所述的莫沙必利的缓释干混悬剂，其特征在于按照如下方法制备得到：

1）莫沙必利速释颗粒的制备：将莫沙必利与亲水性材料混合，共粉碎10-30分钟后，取出与润湿剂混合均匀，加粘合剂湿法制粒或挤出滚圆制粒；

2）莫沙必利缓释颗粒的制备：将莫沙必利与亲水性材料混合，共粉碎10-30分钟后，取出与润湿剂、骨架材料混合均匀，加粘合剂湿法制粒；

3）将两种不同释药特征的颗粒按一定比例组合，得到组合缓释颗粒；

4）助悬颗粒的制备：将助悬剂、填充剂、甜味剂混合均匀，加粘合剂制粒；

5）将莫沙必利组合缓释颗粒与助悬颗粒按以下重量比：莫沙必利组合缓释颗粒50%~90%，助悬颗粒10%~50%混合均匀后装袋，制得莫沙必利缓释干混悬剂。

现有莫沙必利相关剂型：普通片剂、口服液、颗粒剂，均存在着服药频率高、剂量不明确、稳定性较差等问题；普通缓释片，缓释胶囊不适于儿童或吞咽困难患者服用。本发明基于现有剂型中存在的问题，制备了莫沙必利缓释干混悬剂。

有益效果：本发明具有以下优点：

1.通过骨架缓释技术使莫沙必利获得缓释效果，并与莫沙必利速释颗粒组合，在快速释药的同时可维持12h药效，两者配合可以使莫沙必利干混悬剂达到满意的临床疗效。

2.助悬颗粒能够快速混悬并维持稳定的混悬效果，不存在稳定性问题。

3.莫沙必利干混悬剂即用即冲，便于吞咽困难患者服用。甜味剂的加入显著改善了制剂口感，利于儿童服用。

4.改善了溶解性的莫沙必利组合物可在pH6.8介质中释放超过60 %，减小了现有制剂无法在pH6.8介质中大量释放的缺陷。

5.莫沙必利缓释干混悬剂的制备工艺简单，生产效率高，稳定性好，适合工业化生产。

附图说明

图1为枸橼酸莫沙必利原料药在大鼠体内不同肠段的吸收结果;

图2为枸橼酸莫沙必利缓释干混悬剂中速释颗粒在pH1.2介质中的释放曲线;

图3为枸橼酸莫沙必利缓释干混悬剂中缓释颗粒在pH6.8介质中的释放曲线;

图4为实施例1在四种溶出介质中的释放曲线;

图5为实施例2在四种溶出介质中的释放曲线;

图6为实施例3在四种溶出介质中的释放曲线。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干修饰和改进，这些修饰和改进也属于本发明权利要求的保护范围内。

实施例1

a. 枸橼酸莫沙必利速释颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		枸橼酸莫沙必利组合物	150
乳糖	150

制备工艺：

将枸橼酸莫沙必利、羧甲基淀粉钠按1:2的比例投入粉碎机，粉碎20min，收集组合物，过80目筛，备用。将以上得到的共粉碎组合物与处方量乳糖混合，以50%（w/w）乙醇溶液为粘合剂制软材，采用湿法制粒或挤出滚圆法制粒。湿颗粒置流化床中干燥30min，收集粒径在40目与60目筛之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利速释颗粒。

b. 枸橼酸莫沙必利缓释颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		枸橼酸莫沙必利组合物	300
乳糖	180
		羟丙甲基纤维素	200
乙基纤维素	20
		乙醇	180

制备工艺：

取处方量枸橼酸莫沙必利与羧甲基淀粉钠的组合物，与处方量乳糖、羟丙甲基纤维素混合，以10%（w/w）乙基纤维素的乙醇溶液做粘合剂制软材，过50目筛，收集颗粒，置流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利缓释颗粒。

c. 助悬颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		微晶纤维素	20
羧甲基纤维素钠	3
		乳糖	75
阿斯巴甜	1

制备工艺：

将上述辅料按处方量混合后，以水为粘合剂制软材，过50目筛，于流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得助悬颗粒。

d. 缓释干混悬剂的制备

将速释颗粒和缓释颗粒按1:3的比例混合均匀，加入助悬颗粒，使组合缓释颗粒与助悬颗粒为5:2比例均匀混合，装袋即可。

实施例2

a. 枸橼酸莫沙必利速释颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		枸橼酸莫沙必利组合物	150
微晶纤维素	130

制备工艺：

枸橼酸莫沙必利与羧甲基淀粉钠的组合物的制备方法同实施例一。取处方量枸橼酸莫沙必利组合物与微晶纤维素混合，以5%（w/w）聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，采用湿法制粒或挤出滚圆制粒。湿颗粒置流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利速释颗粒。

b. 枸橼酸莫沙必利缓释颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		枸橼酸莫沙必利组合物	300
微晶纤维素	160
		乙基纤维素	25
乙醇	135

制备工艺：

取处方量枸橼酸莫沙必利组合物与乳糖混合，以15%（w/w）乙基纤维素的乙醇溶液做粘合剂制软材，过50目筛，收集颗粒，置流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利缓释颗粒。

c. 助悬颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		微晶纤维素	20
羧甲基纤维素钠	3
		淀粉	71
蔗糖	3

制备工艺：

将上述辅料按处方量混合后，以水为粘合剂制软材，过50目筛，于流化

床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得助悬颗粒。

d. 缓释干混悬剂的制备

将速释颗粒和缓释颗粒按2:5的比例混合均匀，加入助悬颗粒，使组合

缓释颗粒与助悬颗粒为4:1比例混合，装袋即可。

实施例3

a. 枸橼酸莫沙必利速释颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		枸橼酸莫沙必利组合物	150
淀粉	160

制备工艺：

枸橼酸莫沙必利与羧甲基淀粉钠的组合物的制备方法同实施例一。取处方量枸橼酸莫沙必利组合物与淀粉混合，以水为粘合剂制软材，采用湿法制粒或挤出滚圆法制粒。湿颗粒置流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目和60目之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利速释颗粒。

b. 枸橼酸莫沙必利缓释颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		枸橼酸莫沙必利组合物	300
淀粉	160
		海藻酸钠	200
乙基纤维素	20
		乙醇	155

制备工艺：

取处方量枸橼酸莫沙必利组合物与乳糖、海藻酸钠混合，以10%（w/w）乙基纤维素的乙醇溶液做粘合剂制软材，采用湿法制粒制备缓释颗粒。收集颗粒流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径控制在40目和60目之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利缓释颗粒。

c. 助悬颗粒处方及其制备方法

组分	重量（g）
		微晶纤维素	20
羧甲基纤维素钠	3
		淀粉	70
木糖醇	4

制备工艺：

将上述辅料按处方量混合后，以50%乙醇为粘合剂制软材，过50目筛，于流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得助悬颗粒。

d. 缓释干混悬剂的制备

将速释颗粒和缓释颗粒按3:8的比例混合均匀，加入助悬颗粒，使组合缓释颗粒与助悬颗粒为6:1比例混合，装袋即可。

对含有枸橼酸莫沙必利的缓释干混悬剂根据pH变化的溶出特征采用体外试验进行检测，结果如图4、5、6所示。从释放度结果可知，三批样品在pH1.2、pH4.0、pH6.8及水环境下，枸橼酸莫沙必利缓释干混悬剂均能稳定地维持12h溶出，并且可在12h释放完全。其中在pH1.2溶出介质中1h释放量在20~50%范围，表明干混悬剂中速释颗粒在类似胃液环境中可以释放完全。在pH6.8溶出介质中的1h释放度＜30 %，12h释放度＞60%，表明干混悬剂中缓释颗粒能够达到理想的缓释效果。

在体外溶出试验基础上，本发明同时采用Caco-2细胞和大鼠肠灌注实验对实施例一的枸橼酸莫沙必利缓释干混悬剂在pH6.8介质中的溶出液进行了肠吸收研究。其结果如下表。

结果表明，枸橼酸莫沙必利干混悬剂在Caco-2细胞上具有高渗透性，通常高渗透性药物的P _app ＞1×10^-6 cm·s^-1，而低渗透性药物的P _app ＜1×10^-7 cm·s^-1；吸收很好的药物的P _eff ＞2×10^-5cm·s^-1，吸收差的药物的P _eff ＜0.3×10^-5cm·s^-1时）。枸橼酸莫沙必利干混悬剂在大鼠体内也具有很高的吸收效果，吸收百分数Fa＞95%。

Claims (1)

1.一种莫沙必利的缓释干混悬剂，其特征在于：

a.枸橼酸莫沙必利速释颗粒

组分 重量g

枸橼酸莫沙必利组合物 150

乳糖 150

制备工艺：

将枸橼酸莫沙必利、羧甲基淀粉钠按1:2的比例投入粉碎机，粉碎20min，收集组合物，过80目筛，备用；将以上得到的共粉碎组合物与处方量乳糖混合，以50％(w/w)乙醇溶液为粘合剂制软材，采用湿法制粒或挤出滚圆法制粒；湿颗粒置流化床中干燥30min，收集粒径在40目与60目筛之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利速释颗粒；

b.枸橼酸莫沙必利缓释颗粒

制备工艺：

取处方量枸橼酸莫沙必利与羧甲基淀粉钠的组合物，与处方量乳糖、羟丙甲基纤维素混合，以10％(w/w)乙基纤维素的乙醇溶液做粘合剂制软材，过50目筛，收集颗粒，置流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得枸橼酸莫沙必利缓释颗粒；

c.助悬颗粒

制备工艺：

将上述辅料按处方量混合后，以水为粘合剂制软材，过50目筛，于流化床中干燥30min，过筛整粒，收集粒径在40目与60目之间的干颗粒，即得助悬颗粒；

d.缓释干混悬剂

将速释颗粒和缓释颗粒按1:3的比例混合均匀，加入助悬颗粒，使组合缓释颗粒与助悬颗粒为5:2比例均匀混合，装袋即可。

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