CN111214454B

CN111214454B - 一种防止析晶的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制备方法

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Publication number: CN111214454B
Application number: CN201811411248.1A
Authority: CN
Inventors: 张志刚; 孙学惠; 田晓红; 林创生; 李锦清; 赖丽洁; 汪丽红; 焦慎超; 谢斌; 罗伟苑; 刘杰
Original assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-11-26
Filing date: 2018-11-26
Publication date: 2023-01-17
Anticipated expiration: 2038-11-26
Also published as: CN111214454A

Abstract

本发明提供了一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制备方法，所述单硝酸异山梨酯缓释微丸包括包括空白丸芯、载药层、缓释层、速释层及抗析晶层。所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸采用混悬上药法，经流化床设备将空白丸芯从内到外依次制备得到载药层微丸、缓释层微丸、速释层微丸，再包被抗析晶层一步制备得到。所得的单硝酸异山梨酯缓释微丸填充于胶囊得到单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊，在外层加入抗析晶层制备后填充胶囊壳，有效阻止单硝酸异山梨酯缓释微丸在长期放置过程中的晶体析出，并能保证每一粒微丸的独立性，微丸不粘结、产品长期质量稳定性好。

Description

一种防止析晶的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制备方法，更具体涉及一种防止析晶的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，能使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解，用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。

单硝酸异山梨酯在水中溶解，Schwarz公司上市了一日给药1次的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊(商品名：异乐定)，微丸的内层含70％剂量，外层含30％剂量，内、外层用缓释衣膜分开。速释部分能迅速起效，迅速缓解症状；缓释部分缓慢释药，维持疗效。

文献(缪玉山等，单硝酸异山梨酯缓释片的研制及其释放度和吸收分数的测定，江苏药学与临床研究，1998 年第6 卷第2 期，第2 页)表明单硝酸异山梨酯缓释片如果不含聚维酮（PVP），贮存12月后，片面出现晶斑，硬度变小，脆碎度变大，其分析原因为片子吸水后析出单硝酸异山梨酯针状结晶使硬度变小，片子变松，而含有PVP的片子可能是由于单硝酸异山梨酯与PVP形成固体溶液克服了上述缺点。

专利CN103610650B提到市场上已经销售的单硝酸异山梨酯缓释胶囊（50mg）在技术上存在明显的缺陷和不足，主要是稳定性不好，具体表现为：经过3-6个月的加速试验（40℃±2℃、RH75%±5%），产品的体外释放度明显加快，已经不符合其制定的质量标准，3-6个月的长期稳定性试验（25℃±2℃、RH60%±10%）结果也有下降。分析原因为单硝酸异山梨酯略溶于水，脂溶性和穿透性较强，属于生物药剂学系统（BCS）分类II药物，即低溶解性和高渗透性药物。单硝酸异山梨酯在水溶液中的溶出速度与其表面积呈正相关。单硝酸异山梨酯缓释微丸制备完成，在长期放置的过程中晶体逐渐长大，表面积也逐渐减小，溶出度下降。然而，在50℃的高温环境放置过程中，单硝酸异山梨酯与辅料之间也不排除生成共熔物的可能性，当然，也可能发生晶型之间的变化，导致熔点降低。由于温度升高，单硝酸异山梨酯析出的晶体又慢慢融化，变成更小的颗粒，表面积增大，溶出度上升。基于此，其认为，单硝酸异山梨酯的析晶正是单硝酸异山梨酯缓释微丸的体外释放度不稳定的根本原因。其所解决的方案是处方中以乳糖为填充剂，PVP为抑晶剂，且PVP同时为粘合剂。且公开的影响因素试验及加速试验结果显示，载药层和速释层含有乳糖和PVP时，释放度稳定，无明显变化。

专利CN106138012A中分析了单硝酸异山梨酯缓释胶囊析晶现象的原因，单硝酸异山梨酯虽然具有高水溶性，但其却不具有引湿性，从而有理由推断出，单硝酸异山梨酯自内而外的迁移，主要取决于微丸内部残留溶剂量，而外界湿度对其的影响是比较小的；因此，对单硝酸异山梨酯微丸内部残留溶剂的控制是控制微丸表面析晶的关键。认为现有采用挤出滚圆或混悬上药法制备微丸的过程中，干燥温度不宜过高，干燥时间长、残留溶剂难以完全除去，其研究表明采用加入PVP作为抑晶剂的挤出滚圆或混悬上药制备微丸的现有技术工艺生产获得的胶囊，虽然在刚制得微丸初期未见有析晶现象，但放置一定时间后微丸表面均会出现不同程度的析晶；而这一现象与其微丸内残留溶剂不能得到良好控制有密切的关系。该专利公开了采用粉末层积法制备载药微丸，所制备的微丸经干燥后残留溶剂量极低，从内部控制住了单硝酸异山梨酯重结晶得条件，避免了重结晶进而阻止单硝酸异山梨酯微丸析晶现象。

单硝酸异山梨酯制剂产品中主药单硝酸异山梨酯的迁移、析晶与多种因素有关，处方、制备工艺及环境因素等均有可能造成主药单硝酸异山梨酯的迁移、析晶，进而影响药物的溶出度或释放度。当处方中含有聚维酮类辅料时，对微丸生产环境湿度要求高，若生产环境湿度大，易造成微丸之间的粘连。粉末层积法虽然能够降低微丸溶剂残留量，但是需要将主药单硝酸异山梨酯和辅料微粉化，操作繁琐。

发明内容

我们所采用的处方中不含有聚维酮类辅料，采用的制备工艺为混悬上药法，可以解决单硝酸异山梨酯缓释微丸的相互粘结、有效防止单硝酸异山梨酯微丸晶体析出，操作简单、便于自动控制，产品长期质量稳定好。

本发明提供了一种不同于现有技术的，防止析晶的单硝酸异山梨酯缓释微丸，并且多个介质中具有缓释效果的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊。

一种单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊，由单硝酸异山梨酯缓释微丸填充于胶囊中形成；所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸包括空白丸芯、载药层、缓释层、速释层及抗析晶层。

载药层包括主药单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂；

缓释层包括缓释材料、致孔剂、增塑剂、第一抗粘剂；

速释层包括主药单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第二粘合剂；

抗析晶层包括成膜材料、增塑剂、第二抗粘剂。

其中空白丸芯为蔗糖-淀粉微球。

其中载药层第一填充剂为乳糖，第一粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。

其中载药层第一粘合剂优选为羟丙纤维素。

其中缓释层缓释材料为乙基纤维素、致孔剂为羟丙纤维素，增塑剂为枸橼酸三乙酯，第一抗粘剂为滑石粉；

其中速释层第二填充剂为乳糖、第二粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。

其中速释层第二粘合剂优选为羟丙纤维素。

其中抗析晶层成膜材料为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素、增塑剂枸橼酸三乙酯、第二抗粘剂为滑石粉。

其中抗析晶层成膜材料优选为羟丙纤维素。

单硝酸异山梨酯载药层微丸处方重量百分比计为：

空白丸芯 60% ~ 80%

单硝酸异山梨酯 20% ~28%

第一填充剂3% ~ 5%

第一粘合剂 0% ~ 3%

水适量

所述的第一填充剂为乳糖；

所述的第一粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，优选羟丙纤维素。

单硝酸异山梨酯缓释层微丸处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯载药层微丸 89% ~95%

缓释材料2.5% ~ 5%

致孔剂 0.1% ~ 0.5%

增塑剂 0.1%~ 0.5%

第一抗粘剂 2.5% ~ 5%

乙醇适量

所述的缓释材料为乙基纤维素；

所述的致孔剂为羟丙纤维素；

所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯；

所述的第一抗粘剂为滑石粉。

单硝酸异山梨酯速释层微丸处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯缓释层微丸88% ~ 94%

单硝酸异山梨酯6% ~8%

填充剂0.7% ~ 2%

第二粘合剂 0% ~0.5%

水适量

所述的填充剂为乳糖；

所述的第二粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，优选为羟丙纤维素。

单硝酸异山梨酯缓释微丸处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯速释层微丸 89% ~ 94%

成膜材料2% ~ 5%

增塑剂0.05% ~ 0.6%

第二抗粘剂2% ~ 5%

水适量

所述的成膜材料为羟丙纤维素或羟丙纤维素，优选羟丙纤维素；

所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯；

所述的第二抗粘剂为滑石粉。

本发明的另一个目的在于，提供一种质量稳定性好、长期放置不粘连、不析晶，体内生物等效性（BE）高的单硝酸异山梨酯缓释微丸及其胶囊的制备方法。所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸由采用混悬上药法将空白丸芯从内到外依次制备得到载药层微丸、缓释层微丸、速释层微丸，再经包衣制备得到，本方法采用流化床设备一步制备而成。将所得的单硝酸异山梨酯缓释微丸填充于胶囊得到单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊。

本发明所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

1）将第一填充剂、第一粘合剂及处方量单硝酸异山梨酯溶解于水中制成上药液；

2）将空白丸芯置流化床中，喷入步骤1）上药液进行上药操作，制成载药层微丸；

3）将缓释材料、致孔剂、增塑剂及第一抗粘剂溶解于乙醇中配制成缓释层包衣液；

4）将载药层微丸置流化床中，喷入步骤3）缓释层包衣液进行缓释层包衣操作，制成缓释层微丸；

5）将第二粘合剂、第二填充剂及处方量单硝酸异山梨酯溶解于水中制成速释层液；

6）将缓释层微丸置流化床中，喷入步骤5）中制成的速释层液进行速释层包衣操作，制成速释层微丸；

7）将成膜材料、增塑剂及第二抗粘剂采用水配制成抗析晶层液；

8）将速释层微丸置流化床中，喷入步骤7）中制成的抗析晶层液进行包衣操作，制成单硝酸异山梨酯缓释微丸；

将上述所制备的单硝酸异山梨酯缓释微丸填充于胶囊得到单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊。

在所述的载药层设备参数：隔圈高度20～40mm、风机频率28～47hz、进风温度上限60℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速35～140rpm，设定物料温度24～26℃，实际物料温度22～32℃。

在所述的缓释层设备参数：隔圈高度20～40mm、风机频率30～47hz、进风温度上限50℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速30～120rpm，设定物料温度23~25℃，实际物料温度22～28℃。

在所述的速释层设备参数：隔圈高度20～40mm、风机频率30～47hz、进风温度上限60℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速35～140rpm，设定物料温度24～26℃，实际物料温度22～32℃。

在所述的抗析晶层设备参数：隔圈高度20～40mm、风机频率30～47hz、进风温度上限60℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速30～120rpm，设定物料温度39～41℃，实际物料温度38～42℃。

本发明所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊，其特征在于所述缓释制剂按照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第一法)，符合规定。取本品，照溶出度与释放度测定法（《中国药典》2015 年版四部通则 0931第一法），以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时与8小时时，分别取溶液5ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，照含量测定项下的色谱条件，分别精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取单硝酸异山梨酯对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积分别计算每粒在不同时间的溶出量。本品每粒在1小时、4小时与8小时的溶出量应分别为标示量的15%～40%、40%～75%和75%以上，均应符合规定。

本发明所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊的制备方法，采用流化床一步成丸工艺，并在最后一层加入关键的抗析晶层，可有效的使单硝酸异山梨酯缓释微丸在长期放置过程中微丸不析晶、长期稳定性好，可以解决单硝酸异山梨酯缓释微丸的相互粘结、有效防止单硝酸异山梨酯微丸晶体析出，具有操作简单、便于自动控制，产品长期质量稳定等优点。

本发明采用流化床一步成丸工艺，并在外层加入抗析晶层制备后填充胶囊壳工艺，有效阻止单硝酸异山梨酯在长期放置过程中的晶体析出，并能保证每一粒微丸的独立性，微丸不粘结、产品长期质量稳定性好。

本发明采用流化床一步成丸工艺来筛选辅料与单硝酸异山梨酯最佳配比及各功能层起到的特殊作用，有效阻止微丸在长期放置过程中单硝酸异山梨酯的析出对产品稳定性的影响；本发明采用在速释层微丸加入一层抗析晶层以解决单硝酸异山梨酯缓释微丸在长期放置过程中微丸互相粘结及单硝酸异山梨酯缓释微丸容易析晶，从而影响药物释放的问题，在一定程度上极大提高了药物的稳定性。同时，本发明所制得的单硝酸异山梨酯缓释微丸体外多条特征溶出曲线与原研品一致，杂质的个数和限度不高于原研品，产品的质量不低于原研品。

附图说明

图1 实施例1和参比缓释胶囊在pH1.2盐酸溶液介质中体外溶出度曲线。

图2 实施例1和参比缓释胶囊在pH4.0醋酸盐缓冲液介质中体外溶出度曲线。

图3 实施例1和参比缓释胶囊在pH6.8磷酸盐缓冲溶液介质中体外溶出度曲线。

图4实施例1和参比缓释胶囊在水溶液介质中体外溶出度曲线。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

处方

制备方法：

1）将乳糖、羟丙纤维素及处方量单硝酸异山梨酯溶解于水中制成上药液；

2）将空白丸芯置流化床中，喷入步骤1）上药液进行上药操作，制成载药层微丸；隔圈高度20～40mm、风机频率28～47hz、进风温度上限60℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速35～140rpm，设定物料温度24～26℃，实际物料温度22～32℃。

3）将乙基纤维素、羟丙纤维素、枸橼酸三乙酯及滑石粉于乙醇中配制成缓释层包衣液；

4）将载药层微丸置流化床中，喷入步骤3）缓释层包衣液进行缓释层包衣操作，制成缓释层微丸；隔圈高度20～40mm、风机频率30～47hz、进风温度上限50℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速30～120rpm，设定物料温度23~25℃，实际物料温度22～28℃；

5）将羟丙纤维素、乳糖及处方量单硝酸异山梨酯溶解于水中制成速释层液；

6）将缓释层微丸置流化床中，喷入步骤5）中制成的速释层液进行速释层包衣操作，制成速释层微丸；隔圈高度20～40mm、风机频率30～47hz、进风温度上限60℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速35～140rpm，设定物料温度24～26℃，实际物料温度22～32℃；

7）将羟丙纤维素、枸橼酸三乙酯及滑石粉采用水配制成抗析晶层液；

8）将速释层微丸置流化床中，喷入步骤7）中制成的抗析晶层进行包衣操作，制成单硝酸异山梨酯缓释微丸；隔圈高度20～40mm、风机频率30～47hz、进风温度上限60℃、雾化压力1.2～3.5bar、供液转速30～120rpm，设定物料温度39～41℃，实际物料温度38～42℃。

其中载药层、缓释层、速释层、抗析晶层干燥控制水份小于3%即可。

将得到的单硝酸异山梨酯缓释微丸，根据微丸检测结果计算装量，填充胶囊，得到单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊。

实施例2

处方

制备方法同实施例1。

实施例3

处方

制备方法同实施例1。

实施例4单硝酸异山梨酯缓释微丸制剂的影响因素试验

分别取实施例1制备的单硝酸异山梨酯缓释胶囊，对其进行铝塑泡罩包装后，于高温（40±2℃）、高湿（RH75%±5%）、强光（4500lx±500lx）条件下分别放置10天后检查其性状、含量及体外释放度，结果如表所示:

实施例5单硝酸异山梨酯缓释微丸制剂的长期试验

分别取实施例1制备的单硝酸异山梨酯缓释胶囊，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为25±2℃，湿度RH60%±10% 的恒温恒湿箱中放置，于0 个月、6 个月末分别取样一次，检查其性状、含量及溶出度。结果如表所示:

实施例6

对实施例3制备的单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊和参比制剂（单硝酸异山梨酯缓释胶囊，优时比（珠海）制药有限公司），进行加速试验，结果如下：

加速试验:

取实施例3的单硝酸异山梨酯缓释胶囊，对其进行铝塑泡罩包装后，于温度为40±2℃，湿度RH75%±5%的恒温恒湿箱中放置，于1、2、3、6个月末取样检测，并将检测结果同0个月时的检测结果进行比较，重点考察性状、释放度、含量。本品每粒在1、4和8小时时的释放量应分别相应为标示量的15％～40％、40％～75％和75％以上，均应符合规定。本品含单硝酸异山梨酯应为标示量的90.0%~110.0%。所得结果如下：

实施例7

参考国家药品审评中心制定的《口服固体制剂溶出度试验指导原则》（201210）、日本橙皮书，以及日本《溶出曲线测定指导原则》，同时结合美国FDA网站查询的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的溶出度检测方法（Dissolution Method），我们最终选择以pH1.2盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，对实施例1生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度见表1。并将其与市售缓释胶囊（单硝酸异山梨酯缓释胶囊（IV），优时比（珠海）制药有限公司）的释放度进行比较。见图1。

参考国家药品审评中心制定的《口服固体制剂溶出度试验指导原则》（201210）、日本橙皮书，以及日本《溶出曲线测定指导原则》，同时结合美国FDA网站查询的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的溶出度检测方法（Dissolution Method），我们最终选择以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，对实施例1生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度见表2。并将其与市售缓释胶囊（单硝酸异山梨酯缓释胶囊，优时比（珠海）制药有限公司）的释放度进行比较。见图2。

参考国家药品审评中心制定的《口服固体制剂溶出度试验指导原则》（201210）、日本橙皮书，以及日本《溶出曲线测定指导原则》，同时结合美国FDA网站查询的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的溶出度检测方法（Dissolution Method），我们最终选择以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，对实施例1生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度间表3。并将其与市售缓释胶囊（单硝酸异山梨酯缓释胶囊，优时比（珠海）制药有限公司）的释放度进行比较。见图3。

参考国家药品审评中心制定的《口服固体制剂溶出度试验指导原则》（201210）、日本橙皮书，以及日本《溶出曲线测定指导原则》，同时结合美国FDA网站查询的单硝酸异山梨酯缓释胶囊的溶出度检测方法（Dissolution Method），我们最终选择水溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，对实施例1生产的单硝酸异山梨酯缓释胶囊进行溶出度检测，在各设定时间点释放度见表4。并将其与市售缓释胶囊（单硝酸异山梨酯缓释胶囊，优时比（珠海）制药有限公司）的释放度进行比较。见图4。

表4如下表所示

Claims

1.一种单硝酸异山梨酯缓释微丸，其特征在于所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸由空白丸芯、载药层、缓释层、速释层及抗析晶层组成，所述的载药层包括主药单硝酸异山梨酯、第一填充剂、第一粘合剂；所述的缓释层包括缓释材料、致孔剂、增塑剂、第一抗粘剂；所述的速释层包括主药单硝酸异山梨酯、第二填充剂、第二粘合剂；所述的抗析晶层包括成膜材料、增塑剂、第二抗粘剂，所述的第一填充剂为乳糖，所述的第一粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，所述的缓释层缓释材料为乙基纤维素，所述的致孔剂为羟丙纤维素，所述的增塑剂为枸橼酸三乙酯，所述的第一抗粘剂为滑石粉，所述的第二填充剂为乳糖、所述的第二粘合剂为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素，所述的成膜材料为羟丙纤维素或羟丙甲纤维素、增塑剂为枸橼酸三乙酯、第二抗粘剂为滑石粉，所述的单硝酸异山梨酯缓释微丸由以下方法制备得到：

所述单硝酸异山梨酯缓释微丸按照处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯载药层微丸处方重量百分比计为：

空白丸芯 60% ～ 80%

单硝酸异山梨酯 20% ～28%

第一填充剂 3% ～ 5%

第一粘合剂 0% ～ 3%

水适量；

单硝酸异山梨酯缓释层微丸处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯载药层微丸 89% ～95%

缓释材料 2.5% ～ 5%

致孔剂 0.1% ～ 0.5%

增塑剂 0.1% ～ 0.5%

第一抗粘剂 2.5% ～ 5%

乙醇适量；

单硝酸异山梨酯速释层微丸处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯缓释层微丸 88% ～ 92%

单硝酸异山梨酯 6%～8%

第二填充剂 0.7% ～2%

第二粘合剂 0% ～0.5%

水适量；

单硝酸异山梨酯抗析晶层微丸处方重量百分比计为：

单硝酸异山梨酯速释层微丸 89% ～ 94%

成膜材料 2%～ 5%

增塑剂 0.05% ～ 0.6%

第二抗粘剂 2%～5%

水适量。

2.一种单硝酸异山梨酯缓释微丸胶囊，其特征在于，由权利要求1 所述的微丸填充于胶囊中形成。