CN111297826A - 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法。本发明含有泊洛沙姆、右旋糖酐、奥利司他、崩解剂等。本发明胶囊制备工艺简单，解决奥利司他制备、存储过程中的稳定性不高，溶出度较低的问题；本发明制备工艺简单，制得的奥利司他胶囊最终溶出度较高，并且稳定性好。

Description

一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口服的化学药物缓释制剂，具体涉及一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法。

背景技术

奥利司他是目前是唯一一个可用于未成年的减肥药物，也是第一个可用于非中枢神经系统减肥药物。该药的原研厂家由美国罗氏制药研发，首先在新西兰上市，商品名Xenical®，1999年在美国上市。2009年我国批准奥利司他胶囊进口，目前国内还有山东新时代药业等企业奥利司他胶囊和片剂在上市销售。

一般认为，摄入脂肪过多的是引起肥胖的主要原因。因此，通过药物控制脂肪酶对甘油三酯的消化就成为行之有效的减肥途径。奥利司提可通过选择性抑制胃肠道胰脂肪酶的作用，进而减少饮食中脂肪的吸收达30%，从而减轻体重。

奥利司他为白色或类白色，结晶性粉末；在甲醇、乙醇中极易溶解，在三氯甲烷中易溶，在水中几乎不溶；熔点42℃～46℃。化学名：（S）-2-甲酰氨-4-甲基-戊酸（S）-1-[[（2S，3S）-3-已基-4-氧-氧杂环丁基]甲基]-十二烷基酯，分子式：C₂₉H₅₃NO₅，分子量：495.75；结构式：

CN201811027763.X涉及一种奥利司他软胶囊及其制备方法，内容物主要由奥利司他、聚山梨酯80和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组成；胶片由鱼明胶、甘油和纯化水组成。

CN201110370659.2公开了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，该制剂含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。

CN201010005285.X公开了一种含有奥利司他环糊精包合物的片剂，该片剂由奥利司他环糊精包合物、崩解剂以及其他药学上可接受的辅料组成。

CN201710321107.X公开了一种含有奥利司他的减肥片剂，利用低温热熔挤出和切割工艺，用于制备奥利司他片剂。

CN201310032613.9选用超临界技术进行微粉化原料，同时将奥利司他表面涂覆一层惰性材料，成功地解决了现有技术制备的制剂溶出度较低的问题，以及解决了压片过程中粘冲问题。

CN201310753213.7采用低于10℃的含水溶剂作为润湿剂，解决了制粒过程中奥利司他的稳定性，但在颗粒干燥、胶囊充填或压片过程中仍会导致粘冲和奥利司他降解。

CN201710321107.X，将奥利司他原料经-5℃～0℃低温研磨，制成的口服固体制剂溶出度高。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出高、稳定高的奥利司他胶囊。

具体而言，本发明是这样的。

本发明所述的奥利司他胶囊它由奥利司他层、缓释包衣组成，其中所述的奥利司他层包括泊洛沙姆、右旋糖酐、奥利司他、崩解剂以及粘合剂；缓释包衣包括缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂。

进一步地，本发明所述的奥利司他层，以重量份计算，含有以下成分：

奥利司他 1份

泊洛沙姆 1-3份

右旋糖酐 1-10份

崩解剂 0.1-1份

粘合剂 0.01-1份

进一步优选为：

奥利司他 1份

泊洛沙姆 1.5份

右旋糖酐 2.5份

崩解剂 0.2份

粘合剂 0.05份。

所述的缓释包衣包括缓释材料5-20份、增塑剂0.5-5份、致孔剂1-10份、抗粘剂0.2-1.2份、纯化水50-120份；进一步优选为缓释材料15.5份、增塑剂2.0份、致孔剂4000 4份、抗粘剂1份、纯化水82.5份。

所述的缓释材料选自单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮其中的一种或多种；所述的致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇一种；所述的增塑剂选自十二烷基磺酸钠、蓖麻油、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三正丁酯中的一种或几种；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种。

所述缓释材料为单硬脂酸甘油酯、抗粘剂为微粉硅胶，致孔剂选自聚乙二醇4000，增塑剂十二烷基磺酸钠。

所述缓释包衣的包衣增重5-15%，优选为8%。

一种制备奥利司他胶囊的方法，所述的方法含有以下步骤：

1）奥利司他原料和右旋糖酐溶于的缓冲液中，旋转蒸干，在加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材；

2）将软材于挤出滚圆机制备微丸；

3）流化床干燥，物料温度保持在23~28℃，雾化压力一般在0.1~0.2MPa，包衣，将制得的微丸装入硬胶囊。

所述步骤1）的制备方法为：奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0-6.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，40-50℃旋转蒸干，再加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，1.0%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液适量制软材。使用枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液进行作为溶解剂最终制备获得的胶囊剂的稳定性显著提升。

所述步骤2）的制备方法为：将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800pm，滚圆时间2.5min，过筛，取20~50目的微丸，流化床干燥，设定烘干温度45-55℃，干燥20~25min。

崩解剂选自羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素中的一种。

与现有技术相比，制备的奥利司他胶囊制备工艺简单，制成制剂的稳定性好，溶出迅速。

具体实施例

以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

本发明中使用的材料均达到药用级别。

实施例1：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）

奥利司他 120g

泊洛沙姆 180g

右旋糖酐 300g

崩解剂 24g

粘合剂 6g。

制备工艺：

1）的制备方法为：奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，40-50℃旋转蒸干，再加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，1.0%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液适量制软材。

2）的制备方法为：将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800pm，滚圆时间2.5min，过筛，取20~50目的微丸，流化床干燥，设定烘干温度50℃，干燥20~25min。

3）流化床干燥，物料温度保持在23~28℃，雾化压力一般在0.1MPa，包衣，将制得的微丸装入硬胶囊。

其中包衣的处方为：单硬脂酸甘油酯15.5g、微粉硅胶为2.0g，聚乙二醇4000 4g，十二烷基磺酸钠1g以及水。

实施例2：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）

奥利司他 120g

泊洛沙姆 120g

右旋糖酐 120g

崩解剂 12g

粘合剂 0.6g。

制备工艺和包衣同实施例1。

实施例3：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）

奥利司他 120g

泊洛沙姆 360g

右旋糖酐 1200g

崩解剂 120g

粘合剂 60g。

制备工艺和包衣同实施例1。

对比实施例1：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）

奥利司他 120g

羟丙基纤维素 180g

右旋糖酐 300g

崩解剂 24g

粘合剂 6g。

制备工艺和包衣同实施例1。

对比实施例2：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）

奥利司他 120g

泊洛沙姆 180g

崩解剂 24g

粘合剂 6g。

制备工艺和包衣同实施例1。

对比实施例3：一种奥司利他胶囊的组分和制备工艺如下（1000粒的处方）

奥利司他 120g

泊洛沙姆 100g

右旋糖酐 100g

崩解剂 24g

粘合剂 6g。

制备工艺和包衣同实施例1。

验证实施例

1）累积溶出度释放实验

释放度照溶出度与释放度测定法（中国药典2015年版四部通则0931第一法）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-磷酸（86:14:0.05），流速：1.5mL/min，检测波长：200nm，进样量：120μL。理论板数按奥利司他峰计算不低于3000。以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，取各实施例于放样1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、14小时取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液；并及时补充相同温度和体积的溶出介质；另取奥利司他对照品适量，精密称定，加乙腈-水溶解定量稀释成0.28mg/ml的溶液，精密量取1ml，至50ml量瓶中，溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒胶囊的累积释放度。

表1 各实施例的体外累积释放度

2）有关物质试验

色谱柱：Agilent XDB C₈（250mm×4.6 mm，3μm），流动相：乙腈-水-磷酸（86:14:0.05），流速：1.5mL/min，检测波长：200nm，进样量：50μL。理论板数按奥利司他峰计算不低于3000。

分别于0个月、加速六个月（在温度40°C±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月）取各实施例和对比例制备的样品细粉适量（约相当于奥利司他25mg），精密称定，置50mL量瓶中，加乙腈超声溶解并稀释至刻度，摇匀，置玻璃离心管中离心，取上清液作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液进样，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液分别进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰（扣除辅料峰），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2％），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1倍（1.0％）。

表2有关物质（%）

3）包衣种类和重量

包衣的选择：按照实施例1的组分和用量和制备方法制备胶囊剂，不同的是包衣种类不同，按照上述方法检测胶囊剂的累积溶出度。

表3

由此可以看出，本发明所选择的单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮其，致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇；增塑剂选自十二烷基磺酸钠、蓖麻油、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三正丁酯中在总体累积溶出度在95%以上，而聚乙烯、聚乙二醇酯则没有本发明所述的技术效果。

Claims (10)

1.一种奥利司他胶囊，其特征在于，所述的奥利司他胶囊由奥利司他层、缓释包衣层组成，其中所述的奥利司他层包括泊洛沙姆、右旋糖酐、奥利司他、崩解剂以及粘合剂；缓释包衣层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂。

2.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述的奥利司他层，以重量份计算，含有以下成分：

奥利司他 1份

泊洛沙姆 1-3份

右旋糖酐 1-10份

崩解剂 0.1-1份

粘合剂 0.01-0.5份

进一步优选为：

奥利司他 1份

泊洛沙姆 1.5份

右旋糖酐 2.5份

崩解剂 0.2份

粘合剂 0.05份。

3.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，以重量份计算，所述的缓释包衣包括缓释材料5-20份、增塑剂0.5-5份、致孔剂1-10份、抗粘剂0.2-1.2份、纯化水50-120份；进一步优选为缓释材料15.5份、增塑剂2.0份、致孔剂4000 4份、抗粘剂1份、纯化水82.5份。

4.如权利要求3所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述的缓释材料选自单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮其中的一种或多种；所述的致孔剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇一种；所述的增塑剂选自十二烷基磺酸钠、蓖麻油、硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三正丁酯中的一种或几种；所述的抗粘剂选自微粉硅胶、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙中的一种。

5.如权利要求4所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述缓释材料选自单硬脂酸甘油酯、抗粘剂选自微粉硅胶，致孔剂选自聚乙二醇4000，增塑剂选自十二烷基磺酸钠。

6.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述缓释包衣的包衣增重5-15%，优选为8%。

7.一种制备权利要求1-6任意一项所述奥利司他胶囊的方法，其特征在于，所述的方法含有以下步骤：

1）奥利司他原料和右旋糖酐溶于的缓冲液中，旋转蒸干，在加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材；

2）将软材于挤出滚圆机制备微丸；

3）流化床干燥，物料温度保持在23~28℃，雾化压力一般在0.1~0.2MPa，包衣，将制得的微丸装入硬胶囊。

8.如权利要求7所述的奥利司他胶囊的方法，其特征在于，步骤1）的制备方法为：奥利司他原料和右旋糖酐溶于pH值6.0-6.5的枸橼酸-枸橼酸钠的缓冲液中，40-50℃旋转蒸干，再加入泊洛沙姆，崩解剂混合均匀，1.0%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液适量制软材。

9.如权利要求7所述的奥利司他胶囊的方法，其特征在于，步骤2）的制备方法为：将软材于挤出滚圆机制备微丸，设置筛网孔径0.85mm，挤出速度为15rpm，滚圆速度800pm，滚圆时间2.5min，过筛，取20~50目的微丸，流化床干燥，设定烘干温度45-55℃，干燥20~25min。

10.如权利要求1所述的奥利司他胶囊，其特征在于，所述的崩解剂选自羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、羧甲基淀粉钠中的一种，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素中的一种。