CN101254182B - 一种治疗高血压的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型的治疗高血压的药物组合物，具体涉及S-美托洛尔与血管紧张素II受体阻断剂的组合物，后者包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦或奥美沙坦。其中S-美托洛尔和沙坦类的重量比为1∶0.1～1∶5，优选为1∶0.25～1∶2，进一步优选为1∶0.5～1∶1.1。本发明对于高血压患者的长期生存率有重要意义。对患者的预后产生积极的影响。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物，属于医药领域。
背景技术
美托洛尔(metoprolol)它是一种胺基丙醇类药物，选择性β1受体阻滞剂，系近年来世界高血压治疗的首选药。它与有兴奋作用的肾上腺素，以及去甲肾上腺素进行竞争，并在受体的位置保护心脏、抑制心脏收缩力、避免过度兴奋和阻止神经冲动。它本身还能保证心壁平滑肌的收缩。美托洛尔化学名为：1-4[(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3[(1-甲氧基乙基)氨基]-2丙醇，其结构式为：
临床上主要是利用其盐酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐。
美托洛尔是具1个手性碳原子的手性分子，是一种R+和S-对映异构体的消旋混合物，S-对映异构体主要与β-受体阻滞有关，对离体心脏的抑制效应是R+美托洛尔的33倍，而R+美托洛尔改变眼内压效应却比S-美托洛尔高。这也许是因为光学异构体的差异影响了药物分布、代谢或与受体的结合。临床主要用于治疗轻、中度高血压、稳定性心绞痛及心律失常。
近年问世的血管紧张素II受体拮抗剂被誉为九十年代心血管药物的一个里程碑。血管紧张素II通过AT1受体介导体内绝大部分的生理和病理反应，在高血压、粥样硬化、心室肥厚、糖尿病和肾病中的发生发展都起到重要作用。1994年第一个非肤类AT1受体拮抗剂氯沙坦(Losartan)应用于临床，随后一批同类药物如缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、他索沙坦(Tasosartan)、奥美沙坦(Olmesartan)等相继上市。
《人民军医》2004年47卷9期《单用和合用厄贝沙坦治疗高血压病疗效观察》公开了150mg厄贝沙坦联合25mg美托洛尔治疗原发性高血压，然而并没有将厄贝沙坦与S-美托洛尔联合使用。目前，中国期刊杂志上有关美托洛尔与沙坦类药物的联合用药报道很多，主要涉及用于心力衰竭、急性心肌梗死、心功能不全等心肌病的治疗。
US5362757公开了一种治疗心血管疾病的方法，该方法具体涉及到S-美托洛尔及其他一种或一种以上抗高血压药物(包括噻嗪类利尿剂，肼屈嗪，哌唑嗪，甲基多巴)联合应用，用来治疗高血压、心律失常、心绞痛以及心肌梗塞。高血压、心律失常、心绞痛以及心肌梗塞虽均属心血管疾病，但其发病机理却相差很大，相应的治疗方法也相差很大，然而该发明仅仅是泛泛而谈，并没有给出任何具体的组合物技术方案，实施例仅仅涉及S-美托洛尔的制备方法，因此不足以促进给疾病的治疗带来显著推动。
发明内容
本发明提供了一种新型的治疗高血压的药物组合物，具体涉及S-美托洛尔与血管紧张素II受体阻断剂的组合物。
本发明人经过大量长期的试验研究，从8种已上市的血管紧张素II受体阻断剂筛选出氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦或奥美沙坦，发现这五种沙坦类药物与S-美托洛尔联合用药具有显著的协同作用。另外，本发明还通过大量试验对S-美托洛尔和沙坦类联合用药的剂量比进行了筛选，得出了具有显著协同作用的剂量比，其中S-美托洛尔和沙坦类的重量比为1∶0.1～1∶5，优选为1∶0.25～1∶2，进一步优选为1∶0.5～1∶1.1。
本发明公开的S-美托洛尔包括药学上可接受的盐，包括酒石酸盐、盐酸盐、琥珀酸盐。
该药物组合物包含特定比例的S-美托洛尔和沙坦类及可药用辅料，制成普通片、分散片、胶囊、缓释片等。
本发明组合物的优势体现在下列几个方面：
(1)首先，本发明在有效降压的同时，在左室肥厚逆转和抗心肌纤维化方面也有很好的效果。通过下面的药效学实施例可以看出，酒石酸S-美托洛尔与氯沙坦钾、缬沙坦、替米沙坦等复方对于SHR高血压大鼠的心肌纤维化有很好的拮抗作用，这表明
本发明对于高血压患者的长期生存率有重要意义。对患者的预后产生积极的影响，这也是本发明所解决的最具有意义的临床治疗问题。
(2)其次，本发明的药物组合物比现有技术报道的降压单药或组合物疗效更确切，这通过药效学实施例中治疗组和对照组试验数据具有显著性差异可以看出。
(3)第三，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。
(4)第四，用本发明所制备的药物组合物，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态。对于患者来说，解决了传统的每日2-3次的服药缺陷，方便了患者的使用。
该复方制剂如能应用于临床，可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高我国高血压病人的血压控制率，降低高血压时心血管事件及肾功能损害的发生率。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。所述的实施例仅为了帮助理解本发明内容，本发明并不限于以下实施例内容。
实施例1高血压复方片剂
酒石酸S-美托洛尔 30g
厄贝沙坦 150g
微晶纤维素 120g
乳糖 25g
15％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.8g
制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。
实施例2高血压复方片剂
酒石酸S-美托洛尔 100g
奥美沙坦酯 10g
可压性淀粉 85g
乳糖 25g
15％淀粉浆 适量
微粉硅胶 1.5g
制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。
实施例3高血压复方片剂
酒石酸S-美托洛尔 75g
缬沙坦 80g
微晶纤维素 60g
淀粉 25g
15％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.2g
制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。
实施例4高血压缓释片
琥珀酸S-美托洛尔 75g
缬沙坦 40g
羟丙基甲基纤维素 75g
乳糖 25g
80％乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1.2g
制备工艺：按缓释片的常规工艺制备即得。
实施例5高血压复方片剂
盐酸S-美托洛尔 75g
氯沙坦钾 50g
微晶纤维素 60g
淀粉 20g
15％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.2g
制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。
实施例6高血压复方分散片
酒石酸S-美托洛尔 37.5g
氯沙坦钾 50g
微晶纤维素 15g
交联羧甲基纤维素钠 15g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
乳糖 10g
30％乙醇 适量
微粉硅胶 10g
硬脂酸镁 1.0g
制备工艺：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮过100目筛备用，按处方量称取原、辅料，将酒石酸S-美托洛尔和氯沙坦钾与乳糖混合，置粉碎机中粉碎1min左右，分别加入微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠，使混合均匀，用30％乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于80℃干燥3h，16目筛整粒，
加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
实施例7高血压复方片剂
酒石酸S-美托洛尔 75g
替米沙坦 40g
微晶纤维素 40g
乳糖 30g
15％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.2g
制备工艺：按片剂的常规工艺制备即得。
实施例8高血压复方胶囊
琥珀酸S-美托洛尔 75g
替米沙坦 20g
微晶纤维素 45g
乳糖 25g
微粉硅胶 1.2g
制备工艺：
1、将琥珀酸S-美托洛尔、替米沙坦粉碎过100目筛。
2、微晶纤维素、乳糖过80目筛。
3、将主药和辅料混合均匀，最后加入微粉硅胶混合均匀，分装，即得。
实施例9酒石酸S-美托洛尔沙坦类复方对高血压模型大鼠的影响
1.分组
10周龄自发性高血压大鼠(SHR)共120只，随机分为模型组、S-美托洛尔组(S组)、氯沙坦组(氯组)、缬沙坦组(缬组)、替米沙坦组(替组)、S-美托洛尔氢氯噻嗪组(S+氢组)、S-美托洛尔哌唑嗪组(S+哌组)、消旋体美托洛尔氯沙坦组(消+氯组)、消旋体美托洛尔缬沙坦组(消+缬组)、S-美托洛尔氯沙坦组(S+氯组)、S-美托洛尔缬沙坦组(S+缬组)、S-美托洛尔替米沙坦组(S+替组)分别10只，雌雄各半。
2给药方法
各组大鼠均灌胃给药，持续12周，剂量分别如下：
模型组：同体积0.9％生理盐水灌胃；
S组：8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛尔
氯组：5.8mg/(kg.d)氯沙坦钾
缬组：9.3mg/(kg.d)缬沙坦
替组：4.7mg/(kg.d)替米沙坦
S+氢组：8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛尔+2.9mg/(kg.d)氢氯噻嗪
S+哌组：8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛尔+0.7mg/(kg.d)盐酸哌唑嗪
消+氯组：8.8mg/(kg.d)酒石酸美托洛尔+5.8mg/(kg.d)氯沙坦钾
消+缬组：8.8mg/(kg.d)酒石酸美托洛尔+9.3mg/(kg.d)缬沙坦
S+氯组：8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛尔+5.8mg/(kg.d)氯沙坦钾
S+缬组：8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛尔+9.3mg/(kg.d)缬沙坦
S+替组：8.8mg/(kg.d)酒石酸S-美托洛尔+4.7mg/(kg.d)替米沙坦
3检测指标
3.1复方对SHR高血压大鼠血压的影响
给药开始第1周末、5周末、8周末、10周末分别进行一次尾动脉收缩压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。结果表明，各给药组与模型组相比均有显著性差异，尤其是S+氯组、S+缬组、S+替组与模型组相比有极显著性差异。S+氯组、S+缬组、S+替组与其它8个对照组比较有显著性差异，说明酒石酸S-美托洛尔与氯沙坦钾、缬沙坦、替米沙坦的复方对于治疗高血压有很好的协同降压效果。见表1
表1复方对SHR高血压大鼠血压的影响(mmHg)
| 组别 | n | 1周末 | 5周末 | 8周末 | 10周末 |
| 模型组 | 10 | 176.2±18.0 | 187.5±19.7 | 193.7±12.8 | 196.1±11.2 |
| S组 | 10 | 172.5±15.6 | 170.7±17.2<sup>#</sup> | 169.5±19.0<sup>#</sup> | 162.6±17.5<sup>#</sup> |
| 氯组 | 10 | 171.1±15.7 | 169.1±12.8<sup>#</sup> | 165.0±15.3<sup>#</sup> | 163.3±19.7<sup>#</sup> |
| 缬组 | 10 | 173.0±16.9 | 171.2±10.4<sup>#</sup> | 168.9±12.9<sup>#</sup> | 164.9±16.8<sup>#</sup> |
| 替组 | 10 | 172.9±10.4 | 168.2±18.7<sup>#</sup> | 167.6±16.1<sup>#</sup> | 165.6±18.1<sup>#</sup> |
| S+氢组 | 10 | 1 72.6±1 7.6 | 163.6±16.9<sup>#</sup> | 156.5±14.6<sup>#</sup> | 153.6±10.5<sup>#</sup> |
| S+哌组 | 10 | 174.9±19.8 | 165.6±13.0<sup>#</sup> | 159.6±17.0<sup>#</sup> | 156.2±16.6<sup>#</sup> |
| 消+氯组 | 10 | 169.0±12.4 | 162.3±12.2<sup>#</sup> | 160.4±12.2<sup>#</sup> | 157.0±18.3<sup>#</sup> |
| 氯组 | 10 | 171.1±15.7 | 169.1±12.8<sup>#</sup> | 165.0±15.3<sup>#</sup> | 163.3±19.7<sup>#</sup> |
| 消+缬组 | 10 | 172.2±13.5 | 165.4±15.5<sup>#</sup> | 159.7±13.8<sup>#</sup> | 154.8±11.3<sup>#</sup> |
| S+氯组 | 10 | 169.8±1 5.3 | 143.7±14.3<sup>#</sup> | 130.3±17.3<sup>##*</sup> | 126.8±13.5<sup>##*</sup> |
| S+缬组 | 10 | 170.2±16.3 | 137.1±9.4<sup>#</sup> | 122.6±13.7<sup>##*</sup> | 120.9±9.4<sup>##*</sup> |
| S+替组 | 10 | 168.1±17.5 | 140.8±11.0<sup>#</sup> | 128.0±12.9<sup>##*</sup> | 125.8±12.8<sup>##*</sup> |
与模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01
与S组、氯组、缬组、替组、S+氢组、S+哌组、消+氯组、消+缬组比较，*p＜0.05
我们还将上述氯沙坦、缬沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦，同样取得了很好的协同作用。
3.2复方对SHR高血压大鼠心肌肥厚的影响
心脏重量、左室重量、体重及左室肥厚指数(左室重量/体重)测定：给药结束后，10％氯化钾(2mmol/L，1ml/只)处死大鼠后，测体重，取出心脏，去除大血管及心脏外结缔组织，冲洗干净，滤纸吸干后称量心脏重量；再去除心房称左室重量，计算左室重量与体重比值。实验数据用Excel系统进行统计学分析。
心肌胶原含量的测定：剪取左心室100mg，匀浆，干燥后加入3mol/L的HCL，于125℃酸解5小时，加入氯胺T氧化变色、0.5～5μg的羟脯氨酸制作标准曲线，采用分光光度计测羟脯氨酸含量，按照JYC＝HCA×8.2，JY＝JYC×LVM计算。实验数据用Excel系统进行统计学分析。
左室重量的数据显示说明，各给药组与模型组比较均有显著性差异，尤其是S+氯组、S+缬组、S+替组与模型组相比有极显著性差异。S+氯组、S+缬组、S+替组与其它8个对照组比较有显著性差异。左室重量/体重与羟脯氨酸含量的数据显示说明，8个对照组对SHR高血压大鼠的左室肥厚有一定的逆转，但与模型组相比没有显著性差异，而S+氯组、S+缬组、S+替组与模型组和各对照组相比，均有显著性差异。这说明酒石酸S-美托洛尔与氯沙坦钾、缬沙坦、替米沙坦的复方对于治疗左室肥厚的逆转有很好的协同作用。见表2
表2复方对SHR高血压大鼠心肌肥厚的影响(g)
| 组别 | n | 体重 | 左室重量 | 左室重量/体重(‰) | 羟脯氨酸含量(μg/g) |
| 模型组 | 8 | 312±26 | 1.165±0.134 | 3.73±0.40 | 342.9±38.5 |
| S组 | 10 | 305±15 | 1.110±0.117<sup>#</sup> | 3.63±0.32 | 326.1±42.0 |
| 氯组 | 10 | 326±11 | 1.118±0.090<sup>#</sup> | 3.62±0.20 | 313.8±62.1 |
| 缬组 | 10 | 317±34 | 1.102±0.126<sup>#</sup> | 3.48±0.46 | 324.2±29.5 |
| 组别 | n | 体重 | 左室重量 | 左室重量/体重(‰) | 羟脯氨酸含量(μg/g) |
| 替组 | 10 | 330±29 | 1.125±0.082<sup>#</sup> | 3.41±0.17 | 318.6±43.2 |
| S+氢组 | 10 | 309±13 | 1.091±0.091<sup>#</sup> | 3.53±0.33 | 320.3±38.1 |
| S+哌组 | 9 | 319±15 | 1.084±0.116<sup>#</sup> | 3.40±0.13 | 321.3±19.0 |
| 消+氯组 | 10 | 324±32 | 1.106±0.100<sup>#</sup> | 3.41±0.29 | 305.4±27.6 |
| 消+缬组 | 10 | 310±16 | 1.092±0.089<sup>#</sup> | 3.52±0.38 | 310.5±27.0 |
| S+氯组 | 10 | 311±25 | 0.913±0.092<sup>##*</sup> | 2.94±0.09<sup>#*</sup> | 246.3±36.4<sup>#*</sup> |
| S+缬组 | 10 | 298±18 | 0.895±0.068<sup>##**</sup> | 3.00±0.16<sup>#*</sup> | 240.3±50.3<sup>#*</sup> |
| S+替组 | 10 | 312±15 | 0.922±0.054<sup>##*</sup> | 2.95±0.11<sup>#*</sup> | 251.9±24.2<sup>#*</sup> |
与模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01
与S组、氯组、缬组、替组、S+氢组、S+哌组、消+氯组、消+缬组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
我们还将上述氯沙坦、缬沙坦分别替换为厄贝沙坦、奥美沙坦，同样取得了很好的协同作用。
Claims (6)
1.一种治疗高血压的药物组合物，其特征在于它含有S-美托洛尔可药用盐与血管紧张素II受体阻断剂，所述的血管紧张素II受体阻断剂是氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦中的一种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于S-美托洛尔可药用盐与血管紧张素II受体阻断剂的重量比是1∶0.1～1∶5。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于S-美托洛尔可药用盐与血管紧张素II受体阻断剂的重量比是1∶0.25～1∶2。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于S-美托洛尔可药用盐与血管紧张素II受体阻断剂的重量比是1∶0.5～1∶1.1。
5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于S-美托洛尔可药用盐包括其酒石酸盐、盐酸盐、琥珀酸盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是普通片、分散片、缓释片、胶囊。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |