CN101836963B - 一种治疗高血压的药物应用制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，本缓控释制剂组合物含有特定比例的左旋氨氯地平和血管紧张素II受体阻断剂。本发明提供的缓控释制剂中，将沙坦类药物缓控释后，和普通制剂相比较，不仅可增强降压效果，更为平稳的降压，还可更为有效的改善患者的胰岛素抵抗，更好的防止高血压引起的各种器官损伤。

Description

一种治疗高血压的药物应用制剂

技术领域：

本发明属于医药制剂领域，涉及含有两种药物活性成分的治疗高血压的药物应用制剂，特别涉及一种含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平的药物应用制剂。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到1.6亿人，且每年新增病人300万以上。

高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。随着现代医学的不断发展，高血压治疗的理念也在不断的发展变化，对于高血压的治疗不仅仅局限在降压治疗上。国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南(实用本)》认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。

中国专利CN1312715、CN1733307公开了一种治疗或预防糖尿病、高血压伴随糖尿病、糖尿病肾病的药物组合物，包含缬沙坦和钙通道阻断剂，然而该发明仅仅提及用现有技术将这种药物组合物制成片剂、胶囊、栓剂。

中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、缓释剂，然而并没有公开缓释制剂，更没有公开沙坦类药物制备成缓释制剂的必要性和缓释剂制备的具体技术方案。

发明内容

本发明的目的在于通过一系列科学的处方设计，提供一种治疗高血压的药物组合物的缓控释制剂，从而达到更加平稳的降压效果，能够更好的预防高血压患者的各种并发症。

本缓控释制剂组合物含有特定比例的血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平，其中血管紧张素II受体阻断剂包括氯沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartn)、替米沙坦(Telmisartan)、坎地沙坦(Candesartan)、他索沙坦(tasosartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦(Olmesartan)或其可药用盐。左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、天冬酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1∶0.2～500，优选的重量比是1∶1～500。

本发明涉及的药物组合物是通过如下技术方案制备成缓控释制剂的：

1)血管紧张素II受体阻断剂作为缓释部分，左旋氨氯地平作为普通释放部分。具体地：

将血管紧张素II受体阻断剂设计缓释片处方；左旋氨氯地平设计普通片处方，然后研制双层片，即得。

或将血管紧张素II受体阻断剂设计缓释胶囊微丸处方；左旋氨氯地平设计普通微丸处方，分别制成缓释微丸和普通微丸，将微丸混合均匀后装填胶囊壳，即得。

2)血管紧张素II受体阻断剂作为控释部分，左旋氨氯地平作为普通释放部分。具体地：

将血管紧张素II受体阻断剂设计控释片处方；左旋氨氯地平设计普通片处方，然后研制双层片，即得。

或将血管紧张素II受体阻断剂设计控释胶囊微丸处方；左旋氨氯地平设计普通微丸处方，分别制成控释微丸和普通微丸，将微丸混合均匀后装填胶囊壳，即得。

主要处方组成

控释部分

丸芯处方

空白丸芯

血管紧张素II受体阻断剂

稀释剂

润滑剂

黏合剂

包衣处方

含药微丸

包衣辅料

普通微丸部分

左旋氨氯地平

稀释剂

黏合剂

将血管紧张素II受体阻断剂以及辅料粉碎，加入润滑剂混合均匀，过200目筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将黏合剂缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。

然后将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣辅料均匀加入，干燥，即得控释微丸。

普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。

本发明组合物的优势体现在下列几个方面：

(1)在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率。

(2)由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益/费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。

(3)每日服用一次。用本发明所制备的药物组合物缓控释制剂，只需每天清晨醒后服用1次，可以有效地防止清晨醒后的血压剧烈变化，使血压处于比较平衡状态。对于患者来说，解决了高血压患者服用降压药物后24小时血压不平稳的问题，可以实现24小时平稳降压的目的。

(4)克服了现有技术的偏见。现在在临床上使用的沙坦类药物，例如氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦等，均是每天一次给药的，然而，本发明通过一系列药效学试验发现，缓控释制剂不仅在降压效果上比普通片剂和胶囊效果更好，而且在改善高血压大鼠的胰岛素抵抗和糖耐量，抑制高血压大鼠应激后血液中白细胞动员和中性粒细胞的升高，这表明，沙坦类药物制作成缓控释制剂以后，可以更好的预防高血压患者各种心脑血管疾病的发生。

(5)由于本发明提供的缓控释制剂能保证患者有一个平稳的血药浓度，从而保证患者的血压在24h内保持比较平稳，降低卒中导致的死亡率。

该复方制剂如能应用于临床，可增加高血压病人的用药选择范围，简化治疗方法，增加患者的治疗依从性，提高我国高血压病人的血压控制率，降低高血压时也降低卒中导致的死亡率。

具体实施例

在以下各实施例中，血管紧张素II受体阻断剂以游离酸计，左旋氨氯地平以游离碱计。

实施例1缓释片的制备

缓释部分

氯沙坦                     50g

羟丙基甲基纤维素           8g

乳糖                       12g

80％乙醇溶液               适量

普通部分

苯磺酸左旋氨氯地平         5g

微晶纤维素                 15g

糊精                       3g

3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量

硬脂酸镁                   0.6g

制备工艺：

先将苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、糊精过80目筛。

按处方量称取氯沙坦、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。

按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素及糊精，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。

实施例2缓释片的制备

缓释部分

缬沙坦          250g

羟丙基甲基纤维素           8g

乳糖                       12g

80％乙醇溶液               适量

普通部分

苯磺酸左旋氨氯地平         2.5g

微晶纤维素                 15g

淀粉                       3g

3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量

硬脂酸镁                   0.5g

制备工艺：

先将苯磺酸左旋氨氯地平、缬沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。

按处方量称取缬沙坦、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。

按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。

实施例3缓释片的制备

缓释部分

坎地沙坦             100g

羟丙基甲基纤维素     750g

乳糖                 120g

80％乙醇溶液         适量

普通部分

苯磺酸左旋氨氯地平         5g

微晶纤维素                 450g

淀粉                       300g

3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量

硬脂酸镁                   5g

制备工艺：

先将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。

按处方量称取坎地沙坦酯、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将主药苯磺酸左旋氨氯地平采用等量递增法和辅料混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。

按处方量称取苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。

实施例4缓释片的制备

缓释部分

依普罗沙坦          125g

羟丙基甲基纤维素    35g

乳糖                12g

80％乙醇溶液        适量

普通部分

马来酸左旋氨氯地平         5g

微晶纤维素                 45g

淀粉                       9g

3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量

硬脂酸镁                   1g

制备工艺：

先将马来酸左旋氨氯地平、依普罗沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。

按处方量称取依普罗沙坦、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。

按处方量称马来酸左旋氨氯地平、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。

实施例5缓释胶囊的制备

缓释部分

厄贝沙坦                80g

微晶纤维素              16g

乙基纤维素              15g

羟丙甲纤维素            13g

60％乙醇                适量

普通部分

酒石酸左旋氨氯地平      5g

微晶纤维素              95g

乳糖                    60g

25％乙醇                适量

制备工艺：

采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将厄贝沙坦与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量厄贝沙坦及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将酒石酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量酒石酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。

实施例6缓释胶囊的制备

缓释部分

氯沙坦                100g

微晶纤维素            20g

乙基纤维素            18g

羟丙甲纤维素          14g

60％乙醇              适量

普通部分

硫酸左旋氨氯地平      5g

微晶纤维素            105g

乳糖                  50g

25％乙醇              适量

制备工艺：

采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将氯沙坦与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量氯沙坦及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将硫酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量硫酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。

实施例7缓释片的制备

缓释部分

替米沙坦                   40g

羟丙基甲基纤维素           8g

乳糖                       12g

80％乙醇溶液               适量

普通部分

马来酸左旋氨氯地平         5g

微晶纤维素                 20g

淀粉                       35g

3％PVPk30的70％的乙醇溶液  适量

硬脂酸镁    1g

制备工艺：

先将马来酸酸左旋氨氯地平、替米沙坦过100目筛；羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉过80目筛。

按处方量称取替米沙坦、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀。

按处方量称取马来酸左旋氨氯地平、微晶纤维素及淀粉，将其混匀，加3％PVPk30的70％的乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，双层压片机压片，即得。

实施例8缓释胶囊的制备

缓释部分

奥美沙坦酯           5g

微晶纤维素           20g

乙基纤维素           18g

羟丙甲纤维素         14g

60％乙醇             适量

普通部分

甲酸左旋氨氯地平     5g

微晶纤维素           35g

乳糖                 20g

25％乙醇             适量

制备工艺：

采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将奥美沙坦酯与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量奥美沙坦酯及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。先将甲酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量甲酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。

实施例9缓释胶囊的制备

缓释部分

他索沙坦           200g

微晶纤维素         20g

乙基纤维素         18g

羟丙甲纤维素       14g

60％乙醇           适量

普通部分

氢溴酸左旋氨氯地平 5g

微晶纤维素         110g

乳糖               55g

25％乙醇           适量

制备工艺：

采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将他索沙坦与辅料粉碎，过100目筛。称取处方他索沙坦及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

同样采用挤出滚圆造粒机制备普通微丸。将氢溴酸左旋氨氯地平与微晶纤维素、乳糖粉碎，过100目筛。称取处方量氢溴酸左旋氨氯地平及微晶纤维素、乳糖，混合均匀，加25％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。

然后取18～24目的缓释微丸和普通微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。

实施例10控释胶囊的制备

控释部分

丸芯处方

空白丸芯         15g

氯沙坦           50g

淀粉             3g

乳糖             2.5g

25％糖浆         适量

包衣处方

含药微丸            25g

丙烯酸树脂          0.6g

聚乙二醇            0.2g

80％乙醇溶液        20g

滑石粉              0.3g

普通微丸部分

苯磺酸左旋氨氯地平  2.5g

微晶纤维素          50g

乳糖                10g

25％乙醇溶液        适量

制备工艺：

将氯沙坦钾、淀粉、乳糖粉碎，混合均匀，过100目筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25％糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。

然后将丙烯酸树脂、聚乙二醇用80％乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。

普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例11控释胶囊的制备

控释部分

丸芯处方

空白丸芯               15g

缬沙坦                 250g

微晶纤维素             3g

乳糖                   2.5g

2.5％PVP               适量

包衣处方

含药微丸               25g

丙烯酸树脂             0.3g

羟丙基甲基纤维素       0.3g

聚乙二醇               0.2g

80％乙醇溶液           20g

滑石粉                 0.3g

普通微丸部分

苯磺酸左旋氨氯地平     0.5g

微晶纤维素             100g

乳糖                   15g

25％乙醇溶液           适量

制备工艺：

将缬沙坦、微晶纤维素、乳糖粉碎，混合均匀，过100目筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25％糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。

然后将丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇用80％乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。

普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例12控释胶囊的制备

控释部分

丸芯处方

空白丸芯            15g

替米沙坦            50g

微晶纤维素          3g

乳糖                2.5g

2.5％PVP            适量

包衣处方

含药微丸            25g

丙烯酸树脂          0.3g

羟丙基甲基纤维素    0.3g

聚乙二醇            0.2g

80％乙醇溶液        20g

滑石粉              0.3g

普通微丸部分

苯磺酸左旋氨氯地平  2.5g

微晶纤维素          60g

乳糖                10g

25％乙醇溶液        适量

制备工艺：

将替米沙坦、微晶纤维素、乳糖粉碎，混合均匀，过100目筛。将空白丸芯加入包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，后将25％糖浆缓慢均匀喷入，待丸芯润湿后，将混粉均匀加入分布空白丸芯上。然后经干燥后过筛，即得微丸。

然后将丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇用80％乙醇溶液溶解，将所得的微丸加入到包衣机中，调节风速、转速以及温度等机器参数，使之处于恰当的状态，将包衣液体均匀加入，干燥，即得控释微丸。

普通微丸采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸，然后将处方量的两种微丸混合均匀，装填胶囊壳，即得。

实施例13渗透泵片的制备

片芯组成：

氯沙坦          100g

NaCl              55g

PVPk30            2g

硬脂酸镁          3g

包衣膜组成：

醋酸纤维素        7g

聚乙二醇4000      2.0g

邻苯二甲酸二乙酯  1g

速释药物层组成：

苯磺酸左旋氨氯地平  5g

HPMC                9g

滑石粉              1.0g

隔离薄膜衣层：

欧巴代II

制备工艺：

(1)片芯制备取氯化钠粉碎，过100目筛，与氯沙坦混合均匀，以含8％PVPk30的70％乙醇溶液为润湿剂，制软材，过20目筛制粒，45℃烘干2h，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，采用常规压片技术压制1000片。

(2)片芯包衣：取醋酸纤维素，加丙酮280ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置500ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再加100ml乙醇，混合均匀，加入到上述280ml醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入半透膜包衣液。平均包衣增重5％，包衣完成后，放置于40℃的环境中热处理12h，并挥干残留溶剂，采用激光打孔机对制得的渗透泵片进行单面打孔，释药孔数为1，孔径为0.5mm。将打好孔的渗透泵片进行速释药物层包衣，将上述制得的渗透泵片置包衣机中，通热风，保持温度在35～45℃之间，喷入速释药物层包衣液。按苯磺酸左旋氨氯地平含量计算包衣增重，再以相同的操作包隔离衣层，平均增重2％即得。

实施例14左旋氨氯地平沙坦缓释制剂复方对SHR大鼠血压的影响

1.分组

10周龄原发性高血压大鼠(SHR)共130只，随机分为模型组、左旋氨氯地平氯沙坦普通制剂组(氨氯普组)、左旋氨氯地平氯沙坦缓释制剂组(氨氯缓组)、左旋氨氯地平厄贝沙坦普通制剂组(氨厄普组)、左旋氨氯地平厄贝沙坦缓释制剂组(氨厄缓组)、左旋氨氯地平奥美沙坦普通制剂组(氨奥普组)、左旋氨氯地平奥美沙坦缓释制剂组(氨奥缓组)

2给药方法

将左旋氨氯地平、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦用适量羧甲基纤维素配成溶液或者混悬液，各组大鼠均灌胃给药(按5ml/kg灌胃给药)，持续6周，剂量分别如下：

模型组：同体积和浓度的羧甲基纤维素溶液；3次/天；

氨氯普组：0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+5mg/(kg.d)氯沙坦；下午一次性给药，早晚给同体积纯化水；

氨氯缓组：将0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平(下午一次性给药)+5mg/(kg.d)氯沙坦(分三次给药，用来模拟缓释给药)；

氨厄普组：0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+75mg/(kg.d)厄贝沙坦；下午一次性给药，早晚给同体积纯化水；

氨厄缓组：将0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平(下午一次性给药)+75mg/(kg.d)厄贝沙坦(分三次给药，用来模拟缓释给药)；

氨奥普组：0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平+40mg/(kg.d)奥美沙坦；下午一次性给药，早晚给同体积纯化水；

氨奥缓组：将0.25mg/(kg.d)左旋氨氯地平(下午一次性给药)+40mg/(kg.d)奥美沙坦(分三次给药，用来模拟缓释给药)；

每天灌胃3次，早上6:00，下午14:00，晚上22:00给药，灌胃的药物以左旋氨氯地平、沙坦计。

3检测指标

3.1高血压复方对SHR大鼠血压的影响

给药开始后第1周、2周、6周分别进行一次尾动脉收缩压测定，实验数据用Excel系统进行统计学分析。

由表1可以看出，自给药1周起，氨氯缓组、氨厄缓组、氨奥缓组与模型组相比具有显著性差异或极显著性差异，这说明复方左旋氨氯地平沙坦缓释给药具有很好的降压作用；在给药达到6周时，氨氯缓组、氨厄缓组、氨奥缓组与各自相应的普通制剂组相比，已经具有显著性差异，这说明复方缓释给药优于普通给药的效果，氨氯缓组与氨厄缓组、氨奥缓组比较，虽没显著性差异，但氨氯缓组降压效果表现出更好的趋势。

表1左旋氨氯地平与沙坦类药物速释和缓控释制剂对SHR大鼠血压的影响(mmHg)

与模型组比较，^#p＜0.05，^##p＜0.01

与氨氯普组比较，^*p＜0.05

与氨厄普组比较，^￥p＜0.05

与氨奥普组比较，^&p＜0.05

另外，我们还将上述氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦分别替换为坎地沙坦、他索沙坦、缬沙坦后，和联合用药的普通制剂相比较，缓释制剂对高血压大鼠同样取得了更好的平稳降压的效果。

3.2高血压复方对SHR大鼠白细胞数量的影响

给药6周后，大鼠于灌胃一小时后，5～8℃冷水游泳5min，眼眶静脉取血，测定血常规，得白细胞数量。

由表2可以看出，在给药6周后，氨氯缓组、氨厄缓组、氨奥缓组与模型组相比具有显著性差异或极显著性差异，这说明复方左旋氨氯地平沙坦缓释可大大减少血液中的白细胞数量，抑制了应激后白细胞的动员，这预示着沙坦类药物缓释后可更好的改善高血压并发症，有效协同降压。氨氯缓组、氨厄缓组、氨奥缓组与各自相应的普通制剂组相比具有显著性差异，这说明复方缓释给药优于普通给药的效果，氨氯缓组与氨厄缓组、氨奥缓组比较，虽没显著性差异，但氨氯缓组在抑制应激后的白细胞动员上表现出了更好的趋势。

表2左旋氨氯地平和沙坦类药物速释和缓控释制剂对SHR大鼠白细胞(10⁹个/L)的影响

与模型组比较，^#p＜0.05，^##p＜0.01

与氨氯普组比较，^*p＜0.05

与氨厄普组比较，^￥p＜0.05

与氨奥普组比较，^&p＜0.05

结果讨论：已经有临床研究证实，高血压患者经过运动应激，体内白细胞动员后，白细胞水平升得越高，患者将来发生各种心脑血管疾病的危险性也就越高。我们经过SHR大鼠的实验发现，外界冷水运动刺激后，可使高血压大鼠白细胞数目迅速增多，所以在高血压大鼠模型中模拟到了白细胞动员。

机体内的白细胞不是仅具有抵抗外来感染的作用，在机体没有发生感染的情况下，白细胞的动员反而会导致机体的炎性损伤，高血压患者经常性的炎性损伤是血压升高和各种心脑血管疾病的病理基础，长期的慢性炎症可诱发各种心脑血管疾病。本发明通过动物实验证实，复方缓释制剂组，尤其是氨氯缓组，可抑制应激后白细胞动员升高，使白细胞数目下降，这预示着左旋氨氯地平和缓控释的沙坦类药物可大幅度降低心脑血管疾病的发生机率，本发明有着很好的临床应用前景。

3.3高血压复方对SHR大鼠糖耐量的影响

大鼠于灌胃一小时后，按10g/kg灌胃葡萄糖，分别于1小时，1.5小时，2小时眼眶取血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖。

由表3可以看出，在灌胃给予葡萄糖后的1h、1.5h、2h时，模型组的SHR大鼠血糖降低较慢，出现了一定程度的糖耐量减低，本次实验证实，左旋氨氯地平和沙坦类药物联合使用后，可以较好的改善SHR大鼠的胰岛素抵抗和糖耐量减低，而且沙坦类药物缓控释后，在改善糖耐量的效果上更具有优势。在1.5小时的时间点上，缓控释给药的各组与各自相应的氨氯地平沙坦普组有显著性差异，这说明分次给药(模拟缓控释)后，具有更好的改善胰岛素抵抗，改善糖耐量的作用。氨氯缓组效果优于氨厄缓组与氨奥缓组，

表3左旋氨氯地平和沙坦类药物速释和缓控释制剂对SHR大鼠血糖的影响(吸光度值，A)

与模型组比较，^#p＜0.05，^##p＜0.01

与氨氯普组比较，^*p＜0.05

与氨厄普组比较，^￥p＜0.05

与氨奥普组比较，^&p＜0.05

结果讨论：胰岛素抵抗是高血压重要的发病机理之一，胰岛素抵抗致使糖耐量降低是2型糖尿病的主要发病原因，同时参与高血压的发病；糖耐量降低的患者(糖尿病前期)并发高血压，使得发生冠心病和脑卒中的可能性大大增加！复方缓释制剂组，尤其是氨氯缓组，6可使血糖较快下降，大大提高患者的糖耐量，预示着左旋氨氯地平和沙坦类药物的缓控释制剂在临床上使用可大幅度降低心脑血管疾病的发生机率。

Claims (6)

1.一种含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分仅为血管紧张素II受体阻断剂，且所述制剂中的左旋氨氯地平与血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1:0.2～500。

2.如权利要求1所述的含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分血管紧张素II受体阻断剂包括氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦或其可药用盐。

3.如权利要求1所述的含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的左旋氨氯地平包括其苯磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐。

4.如权利要求1所述的含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的左旋氨氯地平与该缓释制剂或控释制剂中缓释或控释组分的活性成分血管紧张素II受体阻断剂的重量比为1:1～500。

5.如权利要求1-4任一所述的含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的缓释制剂或控释制剂是缓释片、控释片、缓释胶囊或控释胶囊。

6.如权利要求5所述的含有血管紧张素II受体阻断剂和左旋氨氯地平治疗高血压的药物应用缓释制剂或控释制剂，其特征在于，所述的控释片是渗透泵控释片。