CN108680696B - 一种奥贝胆酸起始物料的检测方法 - Google Patents

一种奥贝胆酸起始物料的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法检测奥贝胆酸起始物料的方法，通过该方法能实现起始物料与各种杂质色谱峰之间的完全分离；同时，本发明方法的具有检测结果准确、可靠的特点，为控制奥贝胆酸合成过程中起始物料的质量提供了可参考方法。

Description

一种奥贝胆酸起始物料的检测方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法 检测奥贝胆酸起始物料的方法。
背景技术
奥贝胆酸的化学名称为：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸；分子式为C26H44O4； 分子量为420.63；结构式如下所示：
Figure RE-BDA0001660699000000011
奥贝胆酸用于和熊去氧胆酸(UDCA)联合使用治疗对单用UDCA反应不充分的原发性 胆汁性肝硬化(PBC)成年患者，或者作为单一疗法治疗UDCA不耐受的成年患者。奥贝胆酸目前尚未在中国境内上市销售，原研厂为Intercept制药公司，商品名为OCALIVA，剂型为片剂，规格有两种5mg、10mg，暂无法定标准公开。
奥贝胆酸合成主要起始原料为3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸，分子式为 C26H40O4，分子量为416.59，结构式如下所示：
Figure RE-BDA0001660699000000012
目前市场供应奥贝胆酸起始物料的厂商较多，质量差异较大，存在一些杂质化合物，一 些杂质的存在会严重影响奥贝胆酸的质量和用药安全，因此需要对其进行检测和质量控制。
反相高效液相色谱是一种常用的检测方法，采用非极性或相对极性较弱的固定相，以极 性较强的溶剂作为流动相，常用于分离、检测非极性和极性较弱的化合物；反相高效液相色 谱在现代液相色谱中的应用最为广泛，据统计，它占整个高效液相色谱应用的80％左右。
且现阶段的文献公开均是针对奥贝胆酸的产品本身，陆云霞，HPLC测定奥贝胆酸片含量， 河北科技大学学报，2017年4月中提及了奥贝胆酸的HPLC-UV法，但是由于奥贝胆酸起始物 料紫外吸收较弱，相关杂质的紫外吸收也较弱，如果采用紫外检测，弱紫外杂质没有紫外响 应或响应偏低，使样品的纯度与真实值相比不一致。
王一博，高效液相色谱鄄电雾式检测器同时测定猪、牛、羊、熊胆粉中5种胆汁酸的含 量，分析化学研究简报，2014年1月，公开了胆汁酸的检测方法，但是其公开的相关反应条件 并不能直接应用其中。
因此，开发一种检测灵敏度高，各杂质分离度好，能准确检测其纯度分析方法显得尤为 重要。
发明内容
本发明的目的在于提供采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法检测奥贝胆酸 起始物料的方法。
本发明提供采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法检测奥贝胆酸起始物料的 方法，它包括以下步骤：
a、制备供试品溶液；
b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测，色谱柱固 定相：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：三氟乙酸水溶液为流动相B，乙腈为流 动相A。
进一步的，步骤b中，电喷雾检测器的雾化温度为30℃～80℃，优选50℃。
进一步的，步骤b中，色谱柱的规格：内径为3.0～5.0mm，长度为100～250mm，填料粒 径为3～5μm。优选的，步骤b中，色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径 为3.5μm。
进一步的，步骤b中，色谱柱为Kromasil 5-100C18、Waters Xselect T3、AgilentZorBAX、 Agilent Eclipse、Waters X bridge RP18，优选Waters X bridge RP18。
进一步的，步骤b中，流动相为乙腈；三氟乙酸水溶液为0.01％～0.5％三氟乙酸水溶液， 优选为0.05％的三氟乙酸水溶。
进一步的，步骤b中，流动相为乙腈、0.05％三氟乙酸水溶液，按体积比50％:50％～80％:20％ 混合。
进一步的，步骤b中，进样量为10～100μl，优选25μl。
进一步的，步骤b中，流速为0.8～1.6ml/min，优选1.4ml/min。
进一步的，步骤b中，柱温为25～50℃，优选35℃。
进一步，奥贝胆酸起始产物的检测方法包括如下步骤：
a、制备供试品溶液：称取起始物料用浓度为50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为0.8～1.6mg/ml的供试品溶液；
b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测：
检测器为电喷雾检测器：雾化温度为50℃；
色谱柱固定相：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相为乙腈、0.05％三氟乙酸水溶液，采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000031
c、按面积归一化计算单个杂质和总杂质的含量。
本发明的有益效果：
(1)本发明采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法检测奥贝胆酸起始物料的 方法，能有效分离粗品样品中16个峰；样品经酸、碱、氧化、高温、光照破坏试验后降解产 生的杂质之间的分离度较好，本法专属性良好；本法检测限位0.2μg/ml、定量限为0.5μg/ml， 灵敏度符合限度要求；本发明方法的检测结果准确、可靠，可用来控制奥贝胆酸合成过程中 使用的起始物料的质量，实现了奥贝胆酸制备过程控制。
(2)本发明对检测过程中的电喷雾检测器和液相色谱操作参数进行了优化选择，使检测 时间短，同时保证检测的特异性、准确度和灵敏度。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的 技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例2中本发明方法对样品的检测图谱；
图2实施例2中本发明方法对粗品样品的检测图谱；
图3实施例6中图3-(a)酸破坏、图3-(b)碱破坏、图3-(c)氧化破坏、图3-(d) 高温破坏；
图4实施例8中标准曲线。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得，应说 明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
下述实施例中使用的主要仪器有：高效液相色谱仪(型号：Thermo U3000，生产厂家： 赛默飞)，电喷雾检测器(型号：Corona Veo，生产厂家：赛默飞)，紫外可见分光光度计(型 号：UV-1800，生产厂家：岛津公司)，电子天平(型号：MS105，生产厂家：梅特勒)
下述实施例中使用的主要试剂有：色谱纯乙腈(Merck)，色谱纯甲醇(Merck)，色谱纯 三氟乙酸(Merck)，超纯水(自制)。
实施例1
1、检测器的选择
取奥贝胆酸起始物料适量，用乙腈溶解，制成浓度为10μg/ml的溶液；
在紫外可见分光光度计在190nm～400nm波长范围内扫描，吸光度较小；
奥贝胆酸起始物料的相关杂质从结构式分析，有些物质没有带紫外吸收官能团，因此没 有紫外吸收；如果选用紫外检测器，将会出现杂质漏检的现象。
用于高效液相色谱的通用型检测电喷雾检测器(简称CAD)能适用于任何非挥发性或半 挥发性化合物。比较适合起始物料的检测，故选择电喷雾检测器作为此次开发的高效液相色 谱法的检测器。
实施例2
2、高效液相色谱检测方法
采用反相高效液相色谱进行检测：
色谱柱：色谱柱型号：Waters X bridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为 150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000041
Figure RE-BDA0001660699000000051
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
制备供试品溶液：称取起始物料用浓度为50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml 的供试品液；
粗品供试品溶液：称取起始物料粗品用浓度为50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为 1.0mg/ml的供试品液；
供试品溶液的检测结果见图1，起始物料主峰保留时间为8.728分钟，理论塔板数为6272， 最大单杂为0.37％，总杂为1.47％。
粗品供试品溶液的检测结果见图2，本方法能分离起始物料粗品中16个物质。
实施例3
3、紫外检测器检测与电喷雾检测对比
色谱柱：色谱柱型号：Waters X bridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为 150mm，填料粒径为3.5μm；
紫外检测器波长：210nm
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000052
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
制备供试品溶液：称取起始物料用稀释剂溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试液；
检测结果见图2，图1和图2用的是同一份供试品溶液，总杂结果图1为1.47％，图2为未检出。
结果表明，电喷雾检测器与紫外检测器相比较，电喷雾检测器下更多杂质能被检测到， 更能准确反应起始物料的纯度结果。
实施例4
4、不同流动相之间的对比
在保障，其它检测条件一致的前提下，仅改变流动相，观察流动相对整个分析方法的影 响。
色谱柱：色谱柱型号：Waters X bridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为 150mm，填料粒径为3.5μm；
紫外检测器波长：210nm
流动相1：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
流动相2：乙腈为流动相A，0.01％冰醋酸水溶液为流动相B；
流动相3：乙腈为流动相A，0.02％甲酸水溶液为流动相B
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000061
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
制备供试品溶液：称取起始物料用稀释剂溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试液；
结果发现：采用乙腈——冰醋酸；乙腈——甲酸为流动相系统时，样品与相邻杂质的分离 不好，不能完全检测出15个相关物质，且峰形不佳，故乙腈——三氟乙酸为最优选择。
实施例5
耐用性考察：考察所开发的方法在流速±0.1ml/min、柱温±5℃、有机相比例±2％、不同雾 化温度，每次只变化1种条件下，其他条件不变的情况下，分析方法的可靠性。
其他色谱条件如下：
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000071
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
供试品溶液：称取起始物料系统适用性样品用稀释剂溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml 的供试品溶液；
检测结果见表1；
表1耐用性结果
Figure RE-BDA0001660699000000072
结果表明：开发的方法在按照流速±0.1ml/min、柱温±5℃、有机相比例±2％、不同雾化温 度条件改变时，主峰保留时间在9～13分钟，主峰与相邻杂质的分离度均大于1.5，理论塔板 数均大于5000，本方法耐用性良好。
实施例6专属性研究
样品储备液配制：精密称取样品适量，用适量稀释剂稀释制成每1ml约含5mg的溶液， 作为样品储备液。
酸破坏：取储备液2ml置于10ml量瓶中，加1mol/L HCl1ml，65℃水浴加热5分钟，放冷，再加1mol/L NaOH 1ml中和，稀释剂定容，摇匀；空白溶剂同法操作。
碱破坏：取储备液2ml置于10ml量瓶中，加1mol/L NaOH1ml，90℃水浴加热30分钟，放冷，再加1mol/L HCl 1ml中和，稀释剂定容，摇匀；空白溶剂同法操作。
氧化破坏：取储备液2ml置于10ml量瓶中，加6％双氧水1ml，室温放置2小时，稀释剂定容，摇匀；空白溶剂同法操作。
高温破坏：取储备液2ml置于10ml量瓶中，90℃水浴加热2小时，放冷，定容，摇匀。空白溶剂同法操作。
光照破坏：取储备液2ml置于10ml量瓶中，在日光(4500±500Lux)和紫外光(83uv)下照射24小时，稀释剂定容，摇匀；空白溶剂同法操作。
各供试品溶液和空白溶液按照实施例2的液相色谱条件进样分析。
结果见图3-(a)酸破坏、图3-(b)碱破坏、图3-(c)氧化破坏、图3-(d)高温破坏。 结果表明，本色谱条件下，奥贝胆酸起始物料经酸、碱、氧化、高温、光照破坏条件下样品 产生的降解杂质与主峰分离度较好，空白溶剂不干扰检测。本发明能较好有效检测奥贝胆酸 起始物料及降解产物。
实施例7检测限定量限试验
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000081
Figure RE-BDA0001660699000000091
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
取起始物料对照品用稀释剂稀释制成一系列浓度的溶液，照上述色谱条件，分别进样分 析，当S/N≈3时为检测限；
取起始物料对照品用稀释剂稀释制成一系列浓度的溶液，照上述色谱条件，分别进样分 析，当S/N≈10时为检测限；
表2检测限定量限结果
Figure RE-BDA0001660699000000092
结果表明，本方法检测限定量限均低于限度，符合检测灵敏度要求。
实施例8线性关系试验
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000093
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
取起始物料对照品用稀释剂稀释制成一系列浓度的对照溶液，照上述色谱条件，分别进 样分析，检测结果见表3。
表3线性关系试验的结果
Figure RE-BDA0001660699000000094
Figure RE-BDA0001660699000000101
以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，进行线性回归，其标准曲线见图4。
试验结果表明，在0.5277μg/ml～15.4123μg/ml范围内，本发明检测方法具有良好的线性 关系。
实施例9重复性试验
色谱柱：色谱柱型号：Waters X bridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为 150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000102
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
称取奥贝胆酸起始物料用稀释剂溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试品液；平行制 备6份供试品溶液，按照上述液相条件进行试验，计算供试品中各杂质和总杂质的含量，结 果见表4。
表4重复性试验的检测结果
1 2 3 4 5 6 平均
已知杂质1 0.08 0.07 0.09 0.09 0.07 0.08 0.08
已知杂质2 0.02 0.01 0.02 0.02 0.01 0.01 0.02
未知最大单杂(％) 0.10 0.09 0.09 0.10 0.10 0.09 0.10
总杂(％) 0.18 0.16 0.17 0.19 0.16 0.14 0.17
结果表明，平行配制的6份溶液，混合溶液中杂质含量在±0.01％以内波动，重复性良好。
实施例10采用带电喷雾检测器的反相高效液相色谱法检测
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.05％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000111
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
称取奥贝胆酸起始物料用50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试品液；
结果表明，主峰保留时间9.55分钟，主峰与相邻峰的分离度为2.12。本发明可以用于检 测奥贝胆酸起始物料的有关物质。
实施例11
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.10％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000112
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
称取奥贝胆酸起始物料用50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试品液；
结果表明，主峰保留时间9.05分钟，主峰与相邻峰的分离度为1.92。本发明可以用于检 测奥贝胆酸起始物料的有关物质。
实施例12
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.01％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000121
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
称取奥贝胆酸起始物料用50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试品液；
结果表明，主峰保留时间8.55分钟，主峰与相邻峰的分离度为2.02。本发明可以用于检 测奥贝胆酸起始物料的有关物质。
实施例13
色谱柱：色谱柱型号：Waters Xbridge RP18；色谱柱的规格：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3.5μm；
电喷雾检测器：雾化温度50℃；
流动相：乙腈为流动相A，0.2％三氟乙酸水溶液为流动相B；
采用梯度洗脱；
Figure RE-BDA0001660699000000122
柱温：35℃；
流速：1.4ml/min；
进样量：25μl；
称取奥贝胆酸起始物料用50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为1.0mg/ml的供试品液；
结果表明，主峰保留时间9.35分钟，主峰与相邻峰的分离度为1.98。本发明可以用于检 测奥贝胆酸起始物料的有关物质。
综上所述，本发明采用电喷雾检测器的反相高效液相色谱法检测奥贝胆酸起始物料有关 物质的方法，起始物料主峰与杂质之间的分离度良好，流动相组成简单，检测灵敏度符合要 求，本发明方法检测结果准确、可靠，为控制奥贝胆酸合成过程中起始物料的质量提供了方 法。

Claims (4)

1.一种奥贝胆酸起始物料的检测方法，所述起始物料化学名称为：3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸，结构式如式I所示：
Figure FDA0002474700280000011
其特征在于：采用电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱法进行检测，包括以下步骤：
a、制备供试品溶液：称取起始物料用浓度为50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为0.8～1.6mg/ml的供试品溶液；
b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测：雾化温度为50℃；色谱柱固定相：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：0.05％三氟乙酸水为流动相B，乙腈为流动相A，按梯度洗脱：
Figure FDA0002474700280000012
进样量为10～100μl，柱温为35℃。
2.根据权利要求1所述一种奥贝胆酸起始物料的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、制备供试品溶液：称取起始物料用浓度为50％的乙腈溶解并稀释，得到浓度为1.3～1.5mg/ml的供试品溶液；
b、采用带电喷雾检测器(CAD)的反相高效液相色谱对供试品溶液进行检测：雾化温度为50℃；色谱柱固定相：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：0.05％三氟乙酸水为流动相B，乙腈为流动相A，按梯度洗脱：
Figure FDA0002474700280000013
进样量为10～100μl，柱温为35℃，流速为1.4ml/min；
c、按面积归一化计算单个杂质和总杂质的含量。
3.根据权利要求1所述的一种奥贝胆酸起始物料的检测方法，其特征在于，步骤b中，色谱柱的规格：内径为3.0～5.0mm，长度为100～250mm，填料粒径为3～5μm。
4.根据权利要求1所述一种奥贝胆酸起始物料的检测方法，其特征在于，所述的色谱柱为Kromasil 5-100C18、Waters Xselect T3、Waters Xbridge RP18中的一种。
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