CN112451676A - 视神经修复组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种视神经修复组合物及其制备方法和应用，包括以下步骤：将Rho激酶抑制剂、经过活化处理的富血小板血浆和干细胞混合后于2℃～37℃培养8～72小时，得到所述视神经修复组合物。本发明特异性针对眼科疾病患者血管功能异常、眼压升高、视神经细胞损伤的致病因素，首次联合干细胞、PRP和Rho激酶抑制剂，建立了一套新的三维级联交互作用机制。PRP、干细胞和Rho激酶抑制剂三者紧密的协同作用提示，PRP以及Rho激酶抑制剂可能通过促进EPC的功能，共同分泌细胞因子，促进血管内皮、视神经细胞修复，重建血管功能，降低眼压，减轻视网膜损害，减少视网膜细胞凋亡。
Description
技术领域
本发明涉及眼科技术领域，特别是涉及一种视神经修复组合物及其制备方法和应用。
背景技术
青光眼是三大不可逆的致盲性眼病之一，全球患者人数众多。青光眼是一种视神经疾病，病理性眼压增高、视神经供血不足是其最重要的原发危险因素。动物和人类的研究提示血管因素包括缺血和血管功能异常在青光眼的致病过程中发挥了作用，血管功能异常与内皮祖细胞EPC细胞密切相关。研究显示青光眼患者内皮功能障碍、数量减少，从而导致血管调节异常，眼压升高，因此，降低眼压和促进眼部血流都是治疗的关键。
青光眼目前的治疗手段包括药物治疗、激光治疗以及手术治疗，主要的治疗原则就是降低眼压及保护视神经，其作用非常有限。现有的治疗方法不能有效地修复受损的视神经，因此亟需寻找一种有效修复损伤、重建视神经功能的方法，这具有极其重要的意义。
发明内容
基于此，有必要提供一种可有效修复损伤、重建视神经功能的视神经修复组合物。
一种视神经修复组合物的制备方法，包括以下步骤：将Rho激酶抑制剂、经过活化处理的富血小板血浆和干细胞混合后于2℃～37℃培养8～72小时，得到所述视神经修复组合物。
本发明特异性针对眼科疾病患者血管功能异常、眼压升高、视神经细胞损伤的致病因素，首次联合干细胞、PRP和Rho激酶抑制剂，建立了一套新的三维级联交互作用机制，如图1所示。PRP、干细胞和Rho激酶抑制剂三者紧密的协同作用提示，PRP以及Rho激酶抑制剂可能通过促进EPC的功能，共同分泌细胞因子，促进血管内皮、视神经细胞修复，重建血管功能，降低眼压，减轻视网膜损害，减少视网膜细胞凋亡。这一协同机制对高眼压视神经损伤具有明显有益的修复作用，并可能成为如青光眼等眼科疾病的治疗新途径。
优选地，将Rho激酶抑制剂、经过活化处理的富血小板血浆和干细胞混合后于2℃～37℃培养8～24小时。
在其中一个实施例中，混合后，所述干细胞的密度为2×106/mL～5×106/mL，所述Rho激酶抑制剂的浓度为0.05wt％～0.5wt％，优选为0.1wt％～0.3wt％。
在其中一个实施例中，所述活化处理的方法选自凝血酶活化、促凝血酶原激酶活化、组织因子活化、CaCl2活化和超声波活化中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述超声波活化的条件为：25℃～37℃，40Hz～60Hz，15～30分钟。
在其中一个实施例中，所述Rho激酶抑制剂包括AR-12286、Y-27632和SNJ-1656中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述干细胞包括外周血干细胞、骨髓干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞中的一种或多种。
本发明还提供了一种视神经修复组合物，其根据上述制备方法制备得到。
本发明还提供了上述视神经修复组合物在制备治疗眼科疾病的产品中的应用。
在其中一个实施例中，所述眼科疾病包括青光眼。
在其中一个实施例中，所述眼科疾病的主要症状包括眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊、眼睛疼痛和眼压升高中的至少一种。
附图说明
图1为本发明的三维级联交互作用机制的示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施例的视神经修复组合物的制备方法，包括以下步骤：将Rho激酶抑制剂、经过活化处理的富血小板血浆和干细胞混合后于2℃～37℃培养8～72小时，得到视神经修复组合物。上述干细胞具有分化为上皮细胞的能力。
内皮祖细胞(EPC)是一类介于干细胞和血管内皮细胞之间的前体干细胞，它能分化为成熟的血管内皮细胞，形成血管样结构，促进血管内皮增生，参与血管内源性修复，还可以通过提供细胞因子和营养因子促进血管形成。
富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)是通过离心的方法从自体血中分离出的血小板浓缩物。其内蕴含多种生长因子和蛋白质，可诱导、调节细胞分裂、分化及增殖，加速组织的自然愈合过程，还具有抑菌、减轻疼痛等多种作用。PRP被激活后，血小板聚集，并最终释放各种细胞因子，从而激发炎症和伤口愈合的级联反应。这些生长因子对细胞的生长、分化及免疫功能皆有重要的调节作用。另外，细胞因子对EPC的动员、归巢、增殖和分化等均起着重要的调节作用，通过调控细胞因子能改善EPC的功能活性。另一方面，研究显示PRP能有效促进干细胞分化为EPC。同时，PRP能提高EPC的增殖，促进EPC向缺血、缺氧的视网膜组织转移，显著增强EPC管腔形成能力。
Rho激酶是参与细胞运动的主要激酶之一，对细胞的分裂、粘附、迁移等活动具有重要的调节作用。Rho激酶抑制剂是高血压、心绞痛、哮喘、末梢循环紊乱、动脉硬化、自身免疫性疾病等多种疾病的治疗及改善药物，在临床中广泛应用。Rho激酶抑制剂可通过直接影响患者小梁网(TM)和Schlemm管(SC)提高房水流出，从而能够在一定程度上降低眼压。Rho抑制剂还可以通过松弛血管平滑肌细胞从而增加视网膜血流量，直接保护神经元免受各种压力，同时促进伤口愈合。另一方面，Rho激酶抑制剂能有效保护多种干细胞的活性、调节细胞周期，提高干细胞增殖，促进其迁移和终末分化。
本发明特异性针对眼科疾病患者血管功能异常、眼压升高、视神经细胞损伤的致病因素，首次联合干细胞、PRP和Rho激酶抑制剂，建立了一套新的三维级联交互作用机制，如图1所示。PRP、干细胞和Rho激酶抑制剂三者紧密的协同作用提示，PRP以及Rho激酶抑制剂可能通过促进EPC的功能，共同分泌细胞因子，促进血管内皮、视神经细胞修复，重建血管功能，降低眼压，减轻视网膜损害，减少视网膜细胞凋亡。这一协同机制对高眼压视神经损伤具有明显有益的修复作用，并可能成为如青光眼等眼科疾病的治疗新途径。
在一个具体示例中，混合后，干细胞的密度为2×106/mL～5×106/mL，Rho激酶抑制剂的浓度为0.05wt％～0.5wt％，优选为0.1wt％～0.3wt％。
在一个具体示例中，活化处理的方法选自凝血酶活化、促凝血酶原激酶活化、组织因子活化、CaCl2活化和超声波活化中的一种或多种。
在一个具体示例中，超声波活化的条件为：25℃～37℃，40Hz～60Hz，15～30分钟。可以理解，活化处理的方法不限于此，可根据需要调整。
在一个具体示例中，富血小板血浆的制备方法包括以下步骤：获取自体外周血，于1℃～5℃、150g/min～250g/min离心10～20min，弃去红细胞层，然后2000g/min～2800g/min离心10～20min，弃去血浆层，活化处理后再次2000g/min～2800g/min离心10～20min，取上清采用15μm～20μm过滤器过滤。可以理解，富血小板血浆的制备方法不限于此，可根据需要选择。
在一个具体示例中，干细胞包括外周血干细胞、骨髓干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞中的一种或多种，优选为外周血干细胞。骨髓干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞均为多能干细胞，具有相似的性质，均能分化为血管上皮细胞，它们与内皮祖细胞分化为血管内皮细胞促进血管增生具有同样的途径和作用，也因此应用于糖尿病下肢缺血、心肌缺血等多种缺血性疾病的辅助治疗研究中。在专职性上，内皮祖细胞为上皮细胞的直接前体细胞，专职分化为上皮细胞。而不同来源的间充质干细胞除了具有分化为上皮细胞的性质，还可以分化为其它细胞，调节免疫、分泌细胞因子，因此应用范围更广。本发明优选专职性的内皮祖细胞，但由于相似的性质，本领域技术人员可以理解，其它几种细胞也可以适用于这个机理，而且通过研究显示Rho激酶抑制剂促进间充质干细胞增殖、迁移、粘附，表明Rho激酶抑制剂对间充质干细胞具有正向作用。
可选地，外周血干细胞的制备方法包括以下步骤：获取自体外周血，于1℃～5℃、150g/min～250g/min离心10～20min，弃去红细胞层，再次150g/min～250g/min离心10～20min，取细胞层，采用20μm～30μm过滤器过滤。可以理解，外周血干细胞的制备方法不限于此，可根据需要选择。干细胞来源于自体外周血，可再生，不会对患者造成较大损伤，不含有任何异体、外源细胞材料，安全性好，而且制备周期短，一般24小时即可使用，技术难度低，易于推广。
在一个具体示例中，Rho激酶抑制剂包括AR-12286、Y-27632和SNJ-1656中的一种或多种，优选为AR-12286。
在一个具体示例中，Rho激酶抑制剂、富血小板血浆和干细胞混合后于2℃～8℃培养12～24小时，然后采用20μm～30μm过滤器过滤，即可置于滴眼器中作为滴眼液使用。优选地，视神经修复组合物保存于滴眼器中，4℃左右保存7天，-20℃长期保存。
本发明一实施例的上述视神经修复组合物在制备治疗眼科疾病的产品中的应用，该产品还包括眼部用药可接受的载体和助剂等。
在一个具体示例中，上述眼科疾病的主要症状包括眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊、眼睛疼痛和降低眼压中的至少一种。
在一个具体示例中，上述眼科疾病包括青光眼。
本发明一实施例的滴眼器，其中包含上述视神经修复组合物。
目前干细胞产业市场需求大，本发明研发的新型视神经修复组合物经过严格先进的临床安全性有效性监控，质量均一稳定，其市场定位为临床眼科难治性疾病的辅助治疗。该视神经修复组合物能够克服现有治疗方法疗效不佳的弊端，改善患者的生活质量，使广大患者拥有长久的临床获益，具有广阔的市场前景。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:ColdSpring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
实施例1
本实施例提供一种视神经修复组合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)抽取外周血之前，志愿者签署知情同意书；
(2)抽取自体外周血100mL置于12个15mL管中，200g/分钟，离心15分钟；
(3)其中8管，小心吸取血浆层和白膜层，弃去红细胞层；
(4)将血浆白膜层液体置于2个15mL离心管中，200g/分钟，离心10分钟；
(5)取上清，过30μm滤器，得到外周血干细胞，置于4℃备用；
(6)另外4管，吸取上清，平均放置于两个15ml试管中，2500g/分钟，离心10分钟；
(7)离心后丢弃上清液，只留下底层的沉淀和3mL血清；
(8)将这两管试管中的底层沉淀和3mL血清充分振荡混匀后合并加入一个15ml试管中；
(9)将上述15mL试管放置在37℃的超声水浴机(50Hz)中作用30分钟；
(10)将试管在2000g/分钟条件下，离心10分钟；
(11)用10ml注射器将试管中的6mL上清液吸出，丢弃沉淀，用20μm滤器过滤，即得活化的PRP。
(12)将活化的PRP和步骤(5)得到的干细胞装入培养袋中，加入Rho激酶抑制剂AR-12286，浓度为0.1wt％，混匀，4℃培养12～24小时。
(13)收集培养体系，再加入Rho激酶抑制剂AR-12286，总浓度为0.25wt％，混匀，取上清过30μm滤器后即为滴眼液，置于滴眼器中使用。
对比例1
本对比例的制备方法只包括自体外周血PRP的制备，包括如下步骤：
(1)抽取外周血之前，志愿者签署知情同意书；
(2)抽取自体外周血100mL置于12个15mL管中，200g/分钟，离心15分钟；
(3)其中4管，吸取上清，平均放置于两个15mL试管中，2500g/分钟，离心10分钟；
(4)离心后丢弃上清液，只留下底层的沉淀和3mL血清；
(5)将这两管试管中的底层沉淀和3mL血清充分振荡混匀后合并加入一个15ml试管中；
(6)将上述15ml试管放置在37℃的超声水浴机(50Hz)中作用30分钟；
(7)将试管在2000g/分钟条件下，离心10分钟；
(8)用10mL注射器将试管中的6mL上清液吸出，丢弃沉淀，用20μm滤器过滤，置于滴眼器中使用。
对比例2
本对比例的制备方法只包括自体外周血干细胞的制备，包括如下步骤：
(1)抽取外周血之前，志愿者签署知情同意书；
(2)抽取自体外周血100mL置于12个15mL管中，200g/分钟，离心15分钟；
(3)其中8管，小心吸取血浆层和白膜层，弃去红细胞层；
(4)将血浆白膜层液体置于2个15mL离心管中，200g/分钟，离心10分钟；
(5)取上清，过30μm滤器，置于滴眼器中使用。
对比例3
本对比例与实施例1相比，主要区别在于滴眼液主要成分为生理盐水，不含有自体PRP、自体干细胞和Rho激酶抑制剂。
对比例4
本对比例与实施例1相比，主要区别在于滴眼液主要成分为Rho激酶抑制剂AR-12286，不含有自体PRP和自体干细胞。
对比例5
本对比例与实施例1相比，区别在于采用马来酸噻吗洛尔替换Rho激酶抑制剂，具体步骤如下：
(1)抽取外周血之前，志愿者签署知情同意书；
(2)抽取自体外周血100mL置于12个15mL管中，200g/分钟，离心15分钟；
(3)其中8管，小心吸取血浆层和白膜层，弃去红细胞层；
(4)将血浆白膜层液体置于2个15mL离心管中，200g/分钟，离心10分钟；
(5)取上清，过30μm滤器，得到外周血干细胞，置于4℃备用；
(6)另外4管，吸取上清，平均放置于两个15ml试管中，2500g/分钟，离心10分钟；
(7)离心后丢弃上清液，只留下底层的沉淀和3mL血清；
(8)将这两管试管中的底层沉淀和3mL血清充分振荡混匀后合并加入一个15ml试管中；
(9)将上述15mL试管放置在37℃的超声水浴机(50Hz)中作用30分钟；
(10)将试管在2000g/分钟条件下，离心10分钟；
(11)用10ml注射器将试管中的6mL上清液吸出，丢弃沉淀，用20μm滤器过滤，即得活化的PRP。
(12)将活化的PRP和步骤(5)得到的干细胞装入培养袋中，加入马来酸噻吗洛尔，浓度为2mg/mL，混匀，4℃培养12～24小时。
(13)收集培养体系，再加入马来酸噻吗洛尔，总浓度为5mg/mL，混匀，取上清过30μm滤器后即为滴眼液，置于滴眼器中使用。
实施例2～4
实施例2～4与实施例1基本相同，区别在于干细胞低温培养时，Rho激酶抑制剂AR-12286的浓度分别为0.05wt％、0.15wt％、0.35wt％。
分别对实施例1～4、对比例2和对比例5的终产物中的细胞用CD34-PE、CD133-FITC进行免疫染色，流式细胞仪分析双阳细胞百分比，结果见下表1所示。
表1
| 双阳细胞百分比 | ||
| 对比例2 | 干细胞 | 4.5％ |
| 对比例5 | 干细胞+PRP | 7.2％ |
| 实施例2 | 干细胞+PRP+0.05％Rho抑制剂 | 7.9％ |
| 实施例3 | 干细胞+PRP+0.15％Rho抑制剂 | 10.6％ |
| 实施例1 | 干细胞+PRP+0.25％Rho抑制剂 | 15.3％ |
| 实施例4 | 干细胞+PRP+0.35％Rho抑制剂 | 14.7％ |
功效测试：
分别对各实施例以及对比例的终产物中的细胞因子进行检测，具体包括检测细胞因子PDGF、VEGF、IGF、FGF、和TGF-β的含量。结果见下表2所示。可以看出，实施例各项活性成分的表达显著高于对比例。其中，实施例1的活性成分含量最优。
表2
| 因子 | PDGF | VEGF | IGF | FGF | TGF-β |
| 浓度 | pg/mL | ng/mL | pg/mL | ng/mL | ng/mL |
| 实施例1 | 895 | 705 | 199 | 373 | 85 |
| 对比例1 | 534 | 316 | 138 | 205 | 43 |
| 对比例2 | 17 | 13 | 25 | 11 | 16 |
| 对比例3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 对比例4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 对比例5 | 715 | 624 | 163 | 276 | 66 |
分别对各实施例以及对比例的滴眼液的临床效果进行双盲测试，具体包括如下测试步骤：
(1)实验产品：各实施例以及对比例滴眼液；
(2)实验方法：签署知情同意书后，将50名40～60岁的青光眼患者随机分成5组，每组10人。分别用上述滴眼液作为青光眼辅助治疗，常规治疗不变(遵循医嘱)。每日两次，连续使用3周。
最后回访实验组和对照组的眼睛疼痛、眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊等好转程度以及进行眼压测试。效果显著是眼睛疼痛、眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊程度好转达50％以上(通过患者填写感受的量表判段)；效果一般是指眼睛疼痛、眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊程度好转在20～50％之间；效果不明显是指眼睛疼痛、眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊程度好转在20％以下。结果如下表3所示。
表3
结果显示，实施例的产品临床测试均优于对比例，表明Rho激酶抑制剂、PRP联合自体干细胞制备的滴眼液能显著缓解临床上眼睛疼痛、眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊等眼部症状，有效降低眼压。可以理解，本发明的视神经修复组合物不仅可以作为青光眼的辅助治疗方法，还可以用于其它有上述症状的眼科疾病的辅助治疗。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种视神经修复组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将Rho激酶抑制剂、经过活化处理的富血小板血浆和干细胞混合后于2℃～37℃培养8～72小时，得到所述视神经修复组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，混合后，所述干细胞的密度为2×106/mL～5×106/mL，所述Rho激酶抑制剂的浓度为0.05wt％-0.25wt％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活化处理的方法选自凝血酶活化、促凝血酶原激酶活化、组织因子活化、CaCl2活化和超声波活化中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述超声波活化的条件为：25℃～37℃，40Hz～60Hz，15～30分钟。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述Rho激酶抑制剂包括AR-12286、Y-27632和SNJ-1656中的一种或多种。
6.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述干细胞包括外周血干细胞、骨髓干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞和内皮祖细胞中的一种或多种。
7.一种视神经修复组合物，其特征在于，根据权利要求1～6任一项所述的制备方法制备得到。
8.权利要求7所述的视神经修复组合物在制备治疗眼科疾病的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病包括青光眼。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病的主要症状包括眼睛干涩、视觉疲劳、视力模糊、眼睛疼痛和眼压升高中的至少一种。
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| CN101333542A (zh) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | 何星儒 | 基因修饰的间充质干细胞眼内移植修复视网膜损伤的方法 |
| US20120237485A1 (en) * | 2011-01-31 | 2012-09-20 | Yiqin Du | Trabecular Meshwork Stem Cells |
| US20190247228A1 (en) * | 2008-11-13 | 2019-08-15 | Gholam A. Peyman | Ophthalmic Drug Delivery Method |
-
2020
- 2020-11-23 CN CN202011317947.7A patent/CN112451676A/zh active Pending
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| CN117736982A (zh) * | 2024-02-20 | 2024-03-22 | 广东先康达生物科技有限公司 | 脂肪间充质干细胞复合制剂及其制备方法与应用 |
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