JPH0262825A - ジヒドロピリジン化合物を含有する脳神経細胞保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明はＣａ’＋拮抗作用に基づく脳神経細胞保護賦
活剤に関するものである。

［従来の技術］ この発明で使用されるジヒドロピリジン化合物［式中Ｒ
１はニトロフェニル、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は夫々同一
または異なって低級アルキルを意味する］ で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許
容されるその塩を含有することを特徴とする脳神経細胞
保護剤。

（２）ジヒドロピリジン化合物が、６−シアノ５−メト
キシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソ
プロピルである請求［式中Ｒ１はニトロフェニル、Ｒ２
、Ｒ３およびＲ４は夫々同一または異なって低級アルキ
ルを意味するコ は、既に英国特許２，０３８，７２２号明細書に記載さ
れた化合物であり、またその薬理学的作用に関しては、
Ｃａ”拮抗作用に基づく狭心症治療剤或は血圧降下剤と
して、或は脳循環改良剤や抗動脈硬化剤として有用であ
ることが見出され、本出願人によって既に特許出願され
ている（特願昭６２−１６１６４８号、特開昭６１−１
５５３２７号）。

［発明の目的］ この発明は脳内虚血性障害に基づく脳神経細胞骨格関連
蛋白質の分解をＣａ２″″拮抗作用によって抑制するこ
とのできる薬剤、特に上記抑制作用に基づく脳神経細胞
保護剤の提供を目的とするものである。

［発明の構成コ この発明に係る脳神経細胞保護剤は、前記［１１式で示
されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許容さ
れるその塩を有効成分として含有するものである。

［１１式におけるＲ１で示されるニトロフェニルとして
は、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニ
トロフェニルが示され、これらのうち特に好ましいのは
３−ニトロフェニルである。またＲ２　、Ｒ３、Ｒ４に
おける低級アルキルとしては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル
、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチル
ブチル、２−メチルブチル、ヘキシル等の様に炭素数１
〜６個のアルキルが挙げられ、中でも炭素数１〜４個の
アルキルが好ましく、更にＲ２のもっとも好ましい例と
してはイソプロピルが挙げられ、Ｒ３およびＲ４のもっ
とも好ましい例としてはメチルが挙げられる。

［１１式で示されるジヒドロピリジン化合物における医
薬として許容される塩を例示すると、例えば、アルカリ
金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土
金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）、アンモ
ニウム等の無機塩基との塩：例えば、有機アミン（例え
ば、トルエチルアミン、ピリジン、ピリコン、エタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン等）等
の有機塩基との塩；で示される様な慣用の無毒性塩が挙
げられる。

上記ジヒドロピリジン化合物［Ｉ］またはその塩は、前
述の様に狭心症治療剤、血圧降下剤、脳循環改良剤或は
抗動脈硬化剤等として有用であることが見出されている
が、更に鋭意検討したところ、薬理学的にはこれまで知
られていなかった作用として脳神経細胞保護効果を有す
ることが分かった。

ジヒドロピリジン化合物［Ｉ］は、これまで脳血管拡張
作用、脳血流増加作用、脳エネルギー代謝改善作用等が
確認され、脳血管障害に基づく脳内虚血性障害に対する
臨床効果が期待されている。しかしながら脳内虚血性障
害において最終的に問題となるのは脳神経細胞の障害で
あり、この観点からの検討を加えることが必要であると
考えられた。山下らの報告［神経化学２４．３１〜３３
（１９８５）］によれば、スナネズミの脳に一時的虚血
性障害を与え、回復後脳内蛋白質を分離・定量したとこ
ろ、Ｃａ”に関連するある種の蛋白質（後述）のみが減
少すること、この変化は虚血事態発生直後の非常に初期
の段階から観察されること、更に上記変化は脳エネルギ
ー代謝の早期改善に対して長期間持続し、その点で組織
学的知見とよく一致すること等が知られている。この様
に虚血性障害との間に密接な時間的関係をもって特定の
蛋白質のみに変化が認められることは既に明らかにされ
ている。これに対し本発明者等がジヒドロピリジン化合
物［Ｉ］の薬理作用について種々研究したところによれ
ば、脳神経細胞外に存在するＣａ２″″が虚血性障害発
生時に脳神経細胞内に流入するのをジヒドロピリジン化
合物［Ｉ］が特異的に阻止すること、そしてその効果と
して脳神経細胞骨格関連蛋白質の分解が抑制され、脳神
経細胞を保護するということが判明した。即ち脳に虚血
性障害が発生したときには脳神経細胞内のＣａ２″″濃
度が増大し、それによってカルパイン（またはＣＡ　Ｎ
　Ｐ　：　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｎｅ
ｕｔｒａｌＰｒｏｔｅａｓｅ）の活性が先進されてＭＡ
Ｐ−２（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｅ　Ａｓ５ｏｃｉａ’ｔｅｄ
　Ｐｒｏｔｅｉｎ　−２）やカルスペクチンといった脳
神経細胞骨格関連蛋白質が分解すると考えられるが、上
記Ｃａ”濃度の増加は細胞外からのＣａ２＋の流入に基
づくものであり、ジヒドロピリジン化合物［Ｉ］はＣａ
’″″の流入を阻止して上記蛋白質の分解を抑＄１１す
ることを見出したのである。

以上述べた様にジヒドロピリジン化合物［Ｉ］はＣａ２
◆拮抗剤として作用し、脳神経細胞外のＣａ”が虚血性
障害によって細胞内に流入するのを阻止することがその
作用原理となっているのであるが、本発明者等が更に検
討したところによれば、同じ＜Ｃａ”拮抗剤とされてい
るニカルジピンやニモジピン等でばにれらの薬理作用が
非常に僅少であった。即ち元来Ｃａ”拮抗剤と称されて
いるものは化学構造的に様々であり、化学構造的共通性
は認められず、従フて等しくＣａ２″″拮抗剤の範噴に
人るものであっても、夫々の化学的構造の特異性に由来
して個々に特有の薬理作用を示すに至るからであると考
えられる。

上に述べた様なジヒドロピリジン化合物［Ｉ］の特異な
Ｃａ２＋拮抗作用は、主として実験的虚血性障害に対す
るジヒドロピリジン化合物［Ｈの予防的作用効果として
確認されたものであった。

即ち後述の薬理試験において示す様に、（ム）虚血処置
の１時間前に薬剤を投与した場合、並びに （Ｂ）虚血処理の１時間前だけでなく虚血処置後４日間
連続投与した場合の２つのケースを中心としてその予防
的作用効果を検討したのであるが、これらの成果を踏ま
えて更に （Ｃ）虚血処置前には薬剤を投与せず、処置後にはじめ
て薬剤を投与する場合 においても上記の特異なＣａ”拮抗作用が発揮されるこ
とを見出した。前記（Ａ）　、　（Ｂ）のケースは主と
して予防的投薬における有効性を示すものであったが、
（Ｃ）のケースは虚血性障害（例えば脳卒中）発生後の
予後改善における有効性を示すものであり、ジヒドロピ
リジン化合物［Ｉ］は虚血性障害に対し予防的にも治療
的にも有用であることが分かったのである。

この発明の脳神経細胞保護剤は、ヒトを含む咄乳動物へ
、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剖、粉
末、トローチ剤、丸剤、軟膏剤、坐剤、注射液、シロッ
プ剤等の慣用の医薬製剤の形で経口または非経口投与す
ることかできる。

この発明の脳神経細胞保護賦活剤は、例えばシュクロー
ス、でん粉、マンニット、ゾルビット、ラクトース、グ
ルコース、セルロース、タルク、・燐酸カルシウム、炭
酸カルシウム等の賦形剤；例えばセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピル
ピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレング
リコール、シュクロース、でん粉等の結合剤；例えばで
ん粉、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルでん粉、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエ
ン酸カルシウム等の崩壊剤；例えばステアリン酸マグネ
シウム、エアロシル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等の滑沢剤−例えはクエン酸、メントール、グリシン、
オレンジ末等の矯味剤；例えば安息香酸ナトリウム、重
亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン
等の保存剤：例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢
酸等の安定化剤：例えばメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤：
例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の分散剤
゛；例えば水等の希釈剤：例えばカカオバター、白色ワ
セリン、ポリエチレングリコール等の基材ワックス、等
のような製剤化技術において慣用の有機または無機の各
種担体を用いる常法によって製造することができる。

ジヒドロピリジン化合物［１］の投与量は、患者の体重
および／または年令、ならびに／または疾病の程度、さ
らには投与手段のような種々の要因によって変化するが
、通常は、経口投与により、１日当たり０．１〜１００
０ｍｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇを投与する。有
効な１回投与量は、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１
〜２０　ｍｇの範囲、好ましくは０．Ｏ１〜２Ｂの範囲
内で選択される。

［発明の効果］ この発明の脳神経細胞保護剤に使用されるジヒドロピリ
ジン化合物［Ｉ］または医薬として許容されるその塩の
有用性を示すために、どの化合物［１］の薬理試験デー
タを以下に示す。

試験化合物 ６−ジアツー５−メトキシカルボニル−２−メチル−４
−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸イソプロピル（以下ジヒドロピリジン
化合物Ａと称する）米量はポリエチレングリコール４０
０　（ＰＥＧ４００）に溶解して使用した。

試験方法 ［Ａ］ジヒドロピリジン化合物Ａの予防的効果（１）脳
虚血モデルにおける細胞骨格関連蛋白質の分解 スナネズミを背位に固定し、局所麻酔下に頚部を正中切
開し、並走する迷走・交感神経を傷つけないように両側
の総領動脈を剥離した。小型クリップを用いて両側総領
動脈を５．１０．１５分間閉塞した後これを除去し、そ
の直後、４日後、１週間後に断頭して脳を摘出した。無
処置のものを対照とし、またＳＲＡＭ手術（！ＩＪ　ｌ
！ｆｉｔのみの偽手術）を施したものについても検討し
た。摘出した脳は水冷下に前頭葉皮！（土部２／３、は
ぼ第１〜５層に相当、〜８Ｑｍｇ）、線条体（〜２０ｍ
ｇ）、海馬（〜５０＋ｎｇ）に分離し、４倍容（Ｖ／Ｗ
）の０．０１Ｍ燐酸緩衝ン夜（ｐＨ７，２）でホモゲナ
イズし、１０万Ｇ１３０分間遠心し上清を得た。この上
清を同量ずつ、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル（５％）
電気泳動にかけ、デンシトメーター（Ｃ５−９３０，島
津製作所）にて５６０ｎＩ１１の吸光度を測定すること
により蛋白質を定量した。

定量した蛋白質はＭＡＰ−２（ＭＷ：　２５０〜２６０
　Ｋ）　、カルスペクチン（ＭＷ：２３０〜″２４０Ｋ
）、クラスリン（ＭＷ：１８０Ｋ）の３者で、各々が全
水溶性蛋白質（正確には吸光度面積積分の合計）中に占
める割合を計算し、更にその無処置対照詳の値に対する
百分率を算出した。

（２）虚血による細胞骨格関連蛋白質の分解に対するジ
ヒドロピリジン化合物Ａの作用 ２つのシリーズの実験を行なった。第１のシリーズでは
、虚血手術の１時間前に、ジヒドロピリジン化合物Ａ　
［ｏ　、　ｏ、ｏｔ、　ｏ、ｔ　、　　ｔ　ｍｇ／ｋｇ
］を皮下投与し、５分間の虚血を施した後、再潅流１時
間後に断頭して脳を摘出した。第２のシリーズでは、ジ
ヒドロピリジン化合物Ａ［Ｏｏｌ、　　ｔ　、　　ｔ　
ｏｍｇ／ｋｇ］を同様に５分間の虚血操作の１時間前に
皮下投与し、更に翌日から４日間にわたり１日１回（合
計５回）同量を皮下投与した。虚血手術を含めて５日目
の最終投与の１時間後に断頭して摘出した。摘出した脳
は上述と同様に分画し、電気泳動にかけた。

（３）可溶性細胞骨格関連蛋白質のカルシウム依存性分
解 無処置動物の全脳をホモゲナイズして得た遠心上清を２
ｍＭＣａＣ１，、又は１．ＩＩＩＩＩＭ　エチレングリ
コール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ、Ｎ、Ｎ
’　、Ｎ’　−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）の存在下、ある
いはいずれも無添加の３条件で３７℃、６０分間インキ
ュベーションした。これを電気泳動し、上述と同様にデ
ンシトメーターで蛋白質を定量した。

［Ｂ］ジヒドロピリジン化合物Ａの治療的効果スナネズ
ミを背位に固定し、局所麻酔下に頚部を正中切開し、並
走する迷走・交感神経を傷つけないように両側の総領動
脈を剥離した。小型クリップを用いて両側総領動脈を５
分間閉塞した後これを除去し、その１時間後に断頭した
ものおよび４日後に断頭したものについて夫々脳を摘出
した。ＳＲＡＭ手術を施したものを対照とし、無処置の
ものについても検討した。摘出した脳は試験方法（１）
の項で述べた方法に従って処理し、同様にして検討した
。

尚薬剤投与スケジュールは次の２つのシリーズに分けた
。第１のシリーズでは、５分間の虚血を施した後、０，
１０．３０分後にジヒドロピリジン化合物Ａ　（ｏ、　
　ｔｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、虚血終了の１時間後に
断頭して脳を摘出した。第２のシリーズではジヒドロピ
リジン化合物Ａ（０゜１．１０ｍｇ／ｋｇ）を同様に虚
血操作終了の０゜１０．３０．６０分後に皮下投与し、
更に翌日から４日間にわたり１日１回（合計５回）同量
を皮下投与した。虚血手術を含めて５日目の最終投与の
１時間後に断頭して脳を摘出した。但し両シリーズとも
溶媒投与群は虚血直後投与のみとし、摘出した脳は上述
の如く分画して電気泳動にかけた。

試験結果 ［Ａ］ジヒドロピリジン化合物Ａの予防的効果（１）脳
虚血モデルにおける細胞骨格関連蛋白質の分解 電気泳動によれば、ＭＡＰ−２は分子量２５０〜２６０
キロダルトン（に）に２木の、カルスペクチンは２３０
〜２４０Ｋに３〜４木の、クラスワンは１８０Ｋに１本
のバンドとして検出された。これらは各々に対する抗体
を用いたイムノブロッティングによって確認した画材、
山下らのデータと完全に一致した。今回の条件では量の
変化が観察された蛋白質は上記３者のみであり、しかも
それらを合計しても全体の５％未満である。

虚血時間を５．１０．１５分と変化させ、その１週間後
の各蛋白質量を分析した結果によると、５分間の虚血で
は、ＭＡＰ−２とカルスペクチンの減少が観察されたが
、クラスリンは変化なかった。１０分間の虚血では、皮
質及び線条体でＭＡＰ−２、カルスペクチンの明らかな
減少、クラスリンの減少が観察されたが、海馬ではいず
れの蛋白質も減少していなかった。１５分間の虚血では
、ＭＡＰ−２及びカルスペクチンがいずれの部位でも減
少しており、クラスリンの減少は観察されなかった。Ｍ
ＡＰ−２とカルスペクチンは虚血時間が長くなればなる
程、より顕著に減少する傾向が見られたが、クラスワン
の減少は明瞭ではなかった。死亡率についてみると、５
分間虚血ではＯ１５（０％）、１０分間虚血では８／１
７（４７％）、１５分間虚血では３１／３３（９４％）
であり、死亡例の多くは虚血２４時間以内に死亡した。

虚血時間を５分に固定し、その直後、４日後、１週間後
の各蛋白質の定量結果を検討した。但し上述の死亡率の
結果から、１ｏ分以上の虚血は薬剤評価に適さないとの
判断から５分を選んだ。直後及び４日後には、少数の例
外を除いて全ての部位で蛋白質が減少していた。一方、
１週間後ではＭＡＰ−２、カルスペクチンのみが減少し
ており、その程度も、直後や４日後にくらべて少なく、
クラスリンはほとんど減少していなかった。

正常動物の膨水溶性分画にカルシウムまたはそのキレー
ト剤であるＥＧＴＡを添加し、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

での分解を測定した結果によると、ＭＡＲ−２とカルス
ペクチンはカルシウム存在下で著明に減少したが、クラ
スリンはほとんど変化しなかった。

カルシウム、ＥＧＴＡとも無添加の場合にもＭＡＰ−２
はやや減少しているが、ＭＡＰ−２は熱耐性蛋白質であ
ることが知られているので、内因性のカルシウムが溶液
中に１故量含まれていたものと思われる。

（２）虚血による細胞骨格関連蛋白質の分解に対する作
用 虚血１時間後および４日後の各蛋白質の定量結果による
。と、ジヒドロピリジン化合物Ａは全ての部位でＭＡＲ
−２の減少を有意に抑制した。また１時間後の海馬およ
び４日後の海馬および皮質でのカルスペクチンの減少を
肴意に抑制した。クラスワンの減少に対しては何等効果
を示さなかった。有効用！は０．０１〜１０　ｍｇ／　
ｋｇであったが、１ｍｇ／　ｋｇ以上では抑制効果の上
昇はほとんど観察されず、ｔ〜ｔｏｍｇ／ｋｇでｍａｘ
　ｉｍｕｍに達しているものと考えられた。溶媒投与群
での３ｆ！１の蛋白質の減少は、皮質と比較して線条体
と海馬で大きい傾向にあり、またジヒドロピリジン化合
物Ａの抑制効果は線条体で強く現われる傾向にあった。

溶媒投与群での虚血１時間後と４日後の各蛋白Ｘ量を比
較してみると、いずれの蛋白質も不変ないしはやや減少
傾向にあった。４日後の方が蛋白質の分解が進行してい
るので正常との差が大きく、薬剤効果を判定し易いこと
が期待されたが、ジヒドロピリジン化合物Ａの抑制効果
には、虚血１時間後（、！Ｉ３−回没与）投与日後（合
計５回の連投与）とで明らかな差を見い出すには至らな
かった。

以上の試験結果を要約すれば、ジヒドロピリジン化合物
Ａは、ＣＡＮＰによって分解されると考えられるＭＡＰ
−２とカルスペクチンの減少を抑制したが、カルシウム
に依存しないクラスリンの減少には何ら影響を及ぼさな
かった。この結果はジヒドロピリジン化合物の脳虚血障
害に対する保護作用を示すと共に、脳虚血時には神経細
胞内へのカルシウムの流入が実際に起こっていることを
示すものと考えられる。

比較化合物との対比 従来のＣａ”拮抗剤であるニモジピンおよびニカルジピ
ンについてジヒドロピリジン化合物Ａの作用と比較する
為、前記試験方法の項（１）で述べた手順に従って試験
を行なった。結果を第１〜３表に一括して示す。尚溶媒
としては全てＰＥＧ−４００を用いた。これらの表に見
られる如くニモジピンとニカルジピンの作用は極めて弱
く、ジヒドロピリジン化合物Ａのみが顕著に優れた作用
を示すことが分かる。

［Ｂ］ジヒドロピリジン化合物Ａの治療的効果第４表に
虚血１時間後の各蛋白質の定量結果を示した。ジヒドロ
ピリジン化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇ投与では虚血直後に投
与した場合には３部位全てでＭＡＰ−２の減少を有意に
抑制し、虚血１０分後の投与でも海馬ではＭＡＰ−２の
減少を有意に抑制した。カルスペクチンの減少に対して
は海鳥でのみ有効であったが、この効果は虚血３０分後
の投与でも観察された。クラスワンの減少に対しては抑
制効果はなかった。

第５表に虚血４日後の各蛋白質の定量結果を示した。線
条体では虚血直後及び１０分後に１回目の投与をした１
　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙ群と１０　ｍｇ／　ｋｇ／ｄ
ａｙ群、及び３０分後に初回投与をした１０ｍｇ／ｋｇ
／ｄａｙ群でＭＡＰ−２の減少を有意に抑制した。海馬
では１　ｍｇ／　ｋｇ／　ｄａｙ群、１ｏ　ｍｇ／　ｋ
ｇ／ｄａｙ群ともに、虚血直後〜６０分後に投与を開始
した全ての群でＭＡＰ−２の減少を有意に抑制した。

これらの結果から、海馬におけるＭＡＰ−２の減少に対
しては虚血後の投薬開始までの時間か比較的長いときで
も有効であった。これに対し線条体と前頭葉皮質では、
可能な限り早期に投薬することが好ましいと考えられる
。

［実施例］ 実施例１ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　１００ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　５００８ジヒドロピ
リジン化合物Ａを無水エタノール（５Ｉ）に溶解し、こ
の溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え懸
濁液を調製する。次いて、有機溶媒を減圧下に除去し、
固形分散組成物を得る。

実施例２ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　１００ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　５００ｇシュクロー
ス　　　　　　　　　　　　　９．４ｋｇジヒドロピリ
ジン化合物Ａおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの無水エタノール（５込）中懸濁液にシュクロースを
加え、得られる混合物を攪拌する。次いで有機溶媒を減
圧下に除去し、固形分散組成物を得る。この組成物を常
法によって細粒剤とする。

実施例３ ジヒドロピリジン化合物Ａ　　　　　　　１００ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　５００ｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　６８７にｇ低級置換ヒドロ
キシプロピルセルロース１．５ｈ呂ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　３０ｇジヒドロピリジン化合物Ａ
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの無水エタ
ノール（５ｆＬ）中懸濁液に、ラクトースおよび低級置
換ヒドロキシプロピルセルロースを加え、得られる混合
物を攪拌し、次いで有ｌ１１Ｍ溶媒を減圧下に除去して
、固形分散組成物を得る。この組成物を常法によって顆
粒剤とした後、ステアリン酸マグネシウムを加え常法に
よって錠剤とする。この錠剤は１錠中に２ｍｇのジヒド
ロピリジン化合物Ａを含有する。

実施例４ 実施例３で得られる各錠剤を、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（５、１ｍｇ）、二酸化チタン（１，６ｍ
ｇ）　、ポリエチレングリコール６０００（０，８ｍｇ
）、タルク（０，４ｍｇ）、黄色酸化鉄（０，１ｍｇ）
よりなるコーティング層で常法によってフィルムコート
して、１錠中に２ｒｎｇのジヒドロピリジン化合物Ａを
含有するフィルムコーティング錠を得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１はニトロフェニル、Ｒ＾２、Ｒ＾３および
   Ｒ＾４は夫々同一または異なって低級アルキルを意味す
   る］ で示されるジヒドロピリジン化合物または医薬として許
   容されるその塩を含有することを特徴とする脳神経細胞
   保護剤。
2. （２）ジヒドロピリジン化合物が、６−シアノ−５−メ
   トキシカルボニル−２−メチル−４−（３−ニトロフェ
   ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イ
   ソプロピルである請求項（１）に記載の脳神経細胞保護
   剤。