KR20070036140A

KR20070036140A - 고혈압증과 혈청 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제

Info

Publication number: KR20070036140A
Application number: KR1020077001364A
Authority: KR
Inventors: 아키라 도미야마; 히로시 도미야마; 히데토시 미야모토; 게이이치로 하야시; 세이이치로 모치즈키
Original assignee: 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2004-10-13
Publication date: 2007-04-02
Also published as: CA2570615A1; EP1767534A1; JP4675586B2; WO2006001090A1; JP2006008549A; AU2004321034A1; RU2344820C2; US20080300227A1; CN1972931A; RU2007102270A; US20070254932A1; BRPI0418912A; CN1972931B

Abstract

성인병의 위험인자인 고혈압증과 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 중복을 예방하고, 또는 치료하기 위한 약제를 제공한다. 2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염(일반명 프라토사르탄)을 유효성분으로 하는 고혈압증과 혈청 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제이다. 프라토사르탄과 설폰아미드계 이뇨제, 페녹시초산계 이뇨제, 티아지드계 이뇨제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 이뇨제를 조합시켜도 된다. 또한, 프라토사르탄과 스타틴류, 피브레이트류, 콜레스테롤 흡착제, 콜레스테롤 흡수저해제 및 콜레스테롤 이화 배설촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 지질저하제를 조합시켜도 된다.

성인병, 고혈압증, 고요산혈증, 고콜레스테롤 혈증, 프로드럭, 프라토사르탄, 이뇨제, 지질저하제

Description

고혈압증과 혈청 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제{Drug for treating or preventing duplication of hypertension with serum hyperuricemia and/or hypercholesterolemia}

본 발명은, 고혈압증(hypertension)과 혈청 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제에 관한 것이다.

최근, 성인병의 예방, 치료에 대해서 여러 가지의 연구가 이루어지고 있다. 성인병의 위험인자로서는, 고혈압증, 고콜레스테롤 혈증, 당뇨병, 비만, 혈청 고요산혈증이 들어지고 있다. 그리고, 이들의 위험인자가 두 개 이상 중복되면 사망률이 급격하게 증가하는 것이 알려져 있다. 또한, 이 위험인자의 중복 중에서, 고혈압증과 고요산혈증의 중복, 및 고혈압증과 고콜레스테롤 혈증의 중복은 빈도가 높은 것이 알려져 있다.

종래로부터, 고혈압증의 치료에는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제(angiotensin Ⅱ receptor blocker)가 널리 사용되고 있다. 그리고, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 강압효과(hypotensive effect)의 2차적 작용 또는 간접작용으로서 동맥경화 진전 억제작용이 있는 것이 동물실험 등에서 알려져 있다. 그러나, 어느 안지오텐 신 Ⅱ 수용체 길항제에 대해서도, 혈중 콜레스테롤치를 직접 저하시키거나, LDL을 직접 저하시키는 것은 아직 보고되어 있지 않다. 본 발명에서 사용하는, 2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온(일반명: 프라토사르탄(pratosartan))이, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용을 갖고, 고혈압증이나 심부전의 치료에 유효하며, 또한 안압 저하에 유효한 것은 알려져 있다(일본국 특허 제2707390호 공보).

혈압 강하의 목적으로, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 나란히 임상의 장소에서 범용되고 있는 이뇨제(diuretic)의 대부분은, 그 자체로 요산치(uric acid level)를 상승시키는 작용이 있는 것은 예전부터 알려져, 설폰아미드계 이뇨제나 티아지드계 이뇨제가 혈청 중의 요산치를 상승시키는 것이 보고되어 있다(조엘·하드만(Joel G. Hardmann) 외 2명저, 「더·파마콜로지컬·베이시스·오브·테라퓨틱스(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 제10판, 맥힐 컴퍼니즈(미국), 2001년, 제757-787페이지). 또한, 일부의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제도 또한 요산치를 상승시키거나, 또는 전혀 요산 배설작용이 없는 것이 보고되어 있다(사이토 마코토 외 7명 「정상 신기능환자에 있어서의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약의 혈청 요산치로의 영향」, 임상약리, 2003년 3월, 제34권, 제2호, 제37-42페이지, 「저널·오브·하이퍼텐션즈(Journal of Hypertensions)」, 2001년 10월, 제19권, 제10호, 제1855-1860페이지). 그럼에도 불구하고 종래의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제의 병용은 그의 확실한 강압작용 때문에 유럽과 미국 및 일본에 있어서 중요한 치료법이 되어 있다(국제공개 제89/6233호 팜플렛, 일본국 특허공개 제 (평)3-27362호 공보). 고혈압치료 가이드라인에서는, 고혈압증의 요산치에 대해서는, 강압제(hypotensive drug)의 선택시에는, 적어도 혈청 요산치를 상승시키지 않는 강압제가 바람직한 것으로 되어 있어(일본 고혈압학회 고혈압증 치료 가이드라인 작성위원회저, 「고혈압치료 가이드라인 2000년판」, 제1판, 일본 고혈압학회, 2000년 6월 30일, 제55-58페이지), 이 요산치 상승의 관점으로부터, 종래의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제와 이뇨제의 병용에는 문제가 있다. 이와 같은 상황하에서, 요산치를 저하시킬 수 있는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제가 요망되고, 또한 그 단독투여 또는 이뇨제와의 배합제의 투여가 임상에서 요망되고 있다.

또한, 고용량의 티아지드계 이뇨제(thiazide-type diuretic)나 루프 이뇨제(loop-type diuretic)는 혈청 총 콜레스테롤, 중성 지방 및 LDL 콜레스테롤을 상승시키는 것이 알려져 있다(일본 고혈압학회 고혈압증 치료 가이드라인 작성위원회저, 「고혈압치료 가이드라인 2000년판」, 제1판, 일본 고혈압학회, 2000년 6월 30일, 제55-58페이지). 고콜레스테롤 혈증에 대해서는 경우에 따라서는 단일 약제(one drug)로는 충분한 콜레스테롤 저하효과가 얻어지지 않는 경우가 알려져 있어, 이와 같은 경우에는, 일반 임상의 장소에서는 복수의 콜레스테롤 저하제의 병용 사용이 행하여지고 있다.

본 발명은, 성인병의 위험인자의 중복 발증 중에서, 빈도가 높은 고혈압증과 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증을 치료하고, 또는 예방하기 위한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명의 개시

본 발명자 등은, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 1종인 2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온(일반명: 프라토사르탄)의 연구 중에, 동물실험 및 임상시험에 의해, 이 화합물이 혈압 강하작용 외에, 요산치 저하작용 및 지질 저하작용(콜레스테롤 저하작용, LDL 저하작용)이 있는 것을 새로 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염을 유효성분으로 하는, 고혈압증과 혈청 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제이다.

또한, 본 발명은, 2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염과, 이뇨제를 유효성분으로 하는 고혈압증 및 혈청 고요산혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제이다. 상기의 이뇨제로서는, 설폰아미드계 이뇨제, 페녹시초산계 이뇨제, 티아지드계 이뇨제, 트리암테렌(triamterene), 아밀로라이드(amiloride), 스피로노락톤(spironolactone), 칸레노산 칼륨(potassium canrenoate) 및 트락사녹스 나트륨(traxanox sodium)으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 이뇨제가 바람직하다. 또한, 상기의 이뇨제는, 히드로클로로티아지드(hidrochlorothiazide), 메티클로티아지드(methyclothiazide), 벤질히드로클로로티아지드(benzylhydrochlorothiazide), 트리클로로메티아지드(trichloromethiazide), 시클로펜티아지드(cyclopenthiazide), 폴리티아지드(polythiazide), 에티아지드(ethiazide), 시클로티아지드(cyclothiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide) 및 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드계 이뇨제가 바람직하다.

또한, 본 발명은, 2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염과, 지질저하제(hypolipidemic drug)를 유효성분으로 하는 고혈압증 및 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제이다. 상기의 지질저하제는, 스타틴류(statines), 피브레이트류(fibrates), 콜레스테롤 흡착제(cholesterol sequestrants), 콜레스테롤 흡수저해제(cholesterol absorption inhibitors) 및 콜레스테롤 이화 배설촉진제(cholesterol excretion enhancers)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 지질저하제가 바람직하다.

도면의 간단한 설명

도 1은, 혈청 중의 총 콜레스테롤의 측정결과를 나타내는 그래프이고,

도 2는, LDL 콜레스테롤의 측정결과를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

프라토사르탄은, 단독으로, 또는 이것을 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제(excipients)나 희석제(dilutions) 등과 혼합하여, 예를 들면 정제(tablet), 캡슐제(capsule), 과립제(granule), 산제(powder) 또는 시럽제(syrup) 등의 경구제적(oral dosage)으로, 또는 좌제(suppository) 등의 비경구적(non-oral dosage)으로 투여한다. 그의 투여량은, 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여(oral dosage)인 경우에는 프라토사르탄으로서 하한(lower limit) 1 ㎎~상한(upper limit) 1000 ㎎ 사이에서 변화할 수 있다. 1일 투여횟수는 1~5회이다.

프라토사르탄은, 혈중 요산치를 저하시키는 작용이 있어, 혈중의 요산 배설촉진제, 요산저하제로서 유용하다. 또한, 프라토사르탄은 혈압 강하작용이 있기 때문에, 고요산혈증과 함께 고혈압증의 개선을 기대할 수 있어, 고혈압을 수반하는 고요산혈증의 예방 또는 치료에 유용하다. 더욱이, 프라토사르탄은, 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 작용이 있어, 혈중 콜레스테롤의 지질저하제로서 유용하다. 또한, 프라토사르탄은 혈압 강하작용이 있기 때문에, 고지혈증 또는 동맥경화증과 함께 고혈압증의 개선을 기대할 수 있어, 프라토사르탄은 고혈압을 수반하는 고지혈증 및 고혈압을 수반하는 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하다.

또한, 프라토사르탄은 이뇨제와 조합시켜 사용할 수 있다. 이뇨제, 특히 설폰아미드계 이뇨제나 티아지드계 이뇨제는 혈압 강하작용이 있는 반면, 혈중 요산치를 상승시키는 부작용이 있다. 한편, 종래의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 대부분이 혈청 중의 요산치를 상승시킨다. 그 때문에, 이뇨제와 종래의 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제의 병용은 곤란한 것으로 되어 있다. 그러나, 프라토사르탄은, 혈중 요산치를 저하시키는 작용이 있다는 이점이 있고, 따라서 이뇨제와 병용함으로써, 혈중 요산치의 상승을 억제하여 이뇨제의 혈압 강하작용을 발휘시킬 수 있다. 또한, 프라토사르탄 자체도 혈압 강하작용이 있기 때문에, 이뇨제와의 병용에 의해, 상승적(相乘的)인 혈압 하강작용을 나타낸다. 프라토사르탄과 이뇨제의 병용은, 고혈압증, 고요산혈증을 수반하는 고혈압증, 및 심혈관계 질환(cardiovascular disease)의 예방 또는 치료약으로서 기대할 수 있다. 또한, 고용량의 티아지드계 이뇨제나 루프 이뇨제는 혈청 총 콜레스테롤, 중성 지방 및 LDL 콜레스테롤을 상승시키는 것이 알려져 있지만(일본 고혈압학회 고혈압증 치료 가이드라인 작성위원회저, 「고혈압치료 가이드라인 2000년판」, 제1판, 일본 고혈압학회, 2000년 6월 30일, 제55-58페이지), 프라토사르탄의 혈중 콜레스테롤 저하작용에 의해, 이의 지장도 경감시킬 수 있다.

사용되는 이뇨제는 설폰아미드계 이뇨제, 페녹시초산계 이뇨제, 티아지드계 이뇨제 등이다. 또한, 이들의 이뇨제 중, 특히 설폰아미드계 이뇨제 및 티아지드계 이뇨제는 혈중 요산을 상승시키는 부작용을 갖지만, 프라토사르탄과 조합하여 병용함으로써, 이들 이뇨제의 부작용인 혈중 요산의 상승작용을 경감시킬 수 있다.

상기의 설폰아미드계 이뇨제로서는, 아세타졸아미드(acetazolamide), 메타졸아미드(metazolamide), 에톡스졸아미드(ethoksuzolamide), 클로펜아미드(clofenamide), 디클로르펜아미드(dichlorfenamide), 디설파미드(disulfamide), 메플루시드(mefluside), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 키네타존(kinetazone), 푸로세미드(furosemide), 클로파미드(clopamide), 트리파미드(tripamide), 인다파미드(indapamide), 크로렉솔론(crolexolone), 메트라존(metrazone), 지파미드(xipamide), 부메타니드(bumetanide) 또는 피레타니드(piretanide) 등을 들 수 있다. 또한, 상기의 티아지드계 이뇨제로서는, 히드로클로로티아지드, 메티클로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 에티아지드, 시클로티아지드, 벤드로플루메티아지드 또는 히드로플루메티아지드를 들 수 있다. 또한, 페녹시초산계 이뇨제로서는, 에타크린산(ethacrynic acid), 티에닐산(thienilic acid), 퀸카베이트(quincarbate) 또는 인다클리논(indaclinone) 등을 들 수 있다. 그 밖의 이뇨제로서, 트리암테렌, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 칸레노산 칼륨 또는 트락사녹스 나트륨 등을 들 수 있다. 적합한 이뇨제는 티아지드계 이뇨제이고, 더욱 적합하게는 히드로클로로티아지드이다.

본 발명에 있어서, 프라토사르탄과 이뇨제를 조합시켜 사용하는 경우, 프라토사르탄과 이뇨제의 비율은 대폭으로 바뀔 수 있지만, 질량비로 1:500~500:1 범위 내가 적당하다. 프라토사르탄과 이뇨제를 조합시키고, 특히 부작용이 발현되지 않는 저용량끼리의 사용에 의해, 상승적으로 혈압을 저하시킬 수 있다.

또한, 프라토사르탄과, 종래의 지질저하제를 조합시켜 사용하여 지질 저하작용을 보다 한층 발휘시킬 수 있다. 프라토사르탄 자체도 혈압 강하작용이 있기 때문에, 프라토사르탄과 지질저하제를 조합시켜 사용함으로써, 고혈압증이나 고지혈증으로 대표되는 생활습관병과 그들의 중적(重積)에 의해 발생하는 심혈관장애의 예방과 치료를 기대할 수 있다. 이 종래의 지질저하제는, 스타틴류, 피브레이트류, 콜레스테롤 흡수저해제, 콜레스테롤 흡착제 및 콜레스테롤 이화 배설촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 지질저하제이다. 상기의 스타틴류로서는 아토르바스타틴(atorvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 등을 들 수 있다. 피브레이트류로서는 클리노피브레이트(clinofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate) 등을 들 수 있다. 콜레스테롤 흡수저해제로서는 에제티미브(ezetimibe), 소이스테롤(soysterol) 등을 들 수 있다. 콜레스테롤 흡착제로서 콜레스티미드(cholestimide), 콜레스티라민(cholestyramine) 등을 들 수 있다. 콜레스테롤 이화 배설촉진제로서는 프로부콜(probucol) 등을 들 수 있다.

프라토사르탄과 종래의 지질저하제를 조합시켜 사용하는 경우, 프라토사르탄과 종래의 지질저하제의 비율은 대폭으로 바뀔 수 있지만, 질량비로 1:500~500:1의 범위 내가 적당하다. 프라토사르탄과 종래의 지질저하제의 조합, 특히 부작용이 발현되지 않는 저용량끼리의 사용에 의해, 혈청 지질의 레벨, 특히 LDL의 레벨을 고지혈증 진료 가이드라인(일본 동맥경화학회, 1997년)에서 나타내어지고 있는 치료목표치까지 저하시킬 수 있다.

이하에 실시예(시험예)를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

요산 배설촉진작용은, 페놀 레드의 혈중소실 지연(delay disappearance of blood phenol red)을 지표로서 평가하였다. 즉, 6주령(6 weeks old)의 SD계 수컷 랫트에, 0.5% 메틸셀룰로오스(MC), 프라토사르탄 30 ㎎/㎏ 또는 100 ㎎/㎏을 경구 투여하고, 그 3시간 후에 페놀 레드 75 ㎎/㎏을 정맥내 투여하였다. 페놀 레드 투여 1시간 후에 에테르 마취(ether anesthesia)하에 복부 대동맥(abdominal aorta)으로부터 채혈하여, 혈청 중의 페놀 레드량을 측정하였다. 프라토사르탄을 투여하지 않는 대조의 혈청 중의 페놀 레드량을 100%로 하고, 프라토사르탄 투여에 의한 페놀 레드 혈중소실 지연율을 요산 배설촉진율(%)로서 평가하였다. 표 1에, 군 구성과, 피험물질 및 그의 투여량과, 요산 배설촉진율(평균값±표준오차)을 나타낸다. 표 1로부터 명백한 바와 같이, 프라토사르탄은 요산 배설촉진작용을 나타내었다.

실시예 2

경증·중등증 본태성 고혈압증 환자(mild and moderate essential hypertension)를 대상으로 시험을 실시하였다. 고요산혈증을 합병증으로 앓고 있는 17명에 대하여 프라토사르탄을 투여하여, 투여 전과 투여 최종일의 혈청 요산치(㎎/dL)(평균값±표준편차)를 조사하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 프라토사르탄은 40~160 ㎎/일을, 4주 간격으로, 강압효과가 불충분한 경우에는 증량하는 점증법으로 경구투여하였다.

실시예 3

20주령의 수컷 SHR(Spontaneously hypertensive rat, SPF 그레이드, 생산원; (주)호시노 시험동물사육소: 고혈압 자연발증 랫트)의 수축기 혈압(systolic blood pressure)을 Tail cuff법에 의해 측정하고, 수축기 혈압의 평균값이 균일해지도록 4군(각군예)으로 동물을 나누었다. 0.5% 메틸셀룰로오스(MC), 또는 피험물질을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁한(suspended) 액을 1일 1회 28일간 경구투여하고, 투여개시 전 및 투여 제1, 7, 14 및 28일째의 투여 5시간 후에 수축기 혈압을 측정하였다. 표 3에 군 구성과 피험물질 및 그의 투여량을 나타내고, 또한 측정결과인 혈압측정치(㎜Hg)(평균값±표준오차)를 표 4에 나타낸다. 또한, 피험물질은, 히드로클로로티아지드(HCTZ), 프라토사르탄, 및 HCTZ와 프라토사르탄의 병용으로, HCTZ는 10 ㎎/㎏, 프라토사르탄은 3 ㎎/㎏이 되도록 투여하고, 투여액량은 모두 2 mL/㎏으로 하였다. 프라토사르탄을 병용함으로써 이뇨제 HCTZ의 혈압 하강작용을 상승적으로 증강하였다.

실시예 4

6주령의 SD계 수컷 랫트에 1% 콜레스테롤 및 0.5% 콜산(cholic acid) 함유 고형사료(chow)를 섭이(攝餌)시키고, 동시에 프라토사르탄 0.3 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏을 1일 1회, 8주간 경구투여하였다. 최종투여의 24시간 후에, 에테르 마취하에서 복부 대동맥으로부터 채혈하여, 혈청 중의 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 측정하였다. 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타낸다. 도면 중, A는 프라토사르탄을 투여하지 않을 때의 콜레스테롤의 측정치, B는 프라토사르탄 0.3 ㎎/㎏ 투여했을 때의 콜레스테롤의 측정치, C는 프라토사르탄 3 ㎎/㎏ 투여했을 때의 콜레스테롤의 측정치이다.

실시예 5

경증의 본태성 고혈압증 환자 및 중등증의 본태성 고혈압증 환자 107명에게 프라토사르탄 40~160 ㎎/일을, 4주 간격으로 강압효과가 불충분한 경우에 증량하는 점증법으로 경구투여하였다. 각 환자에 있어서의 프라토사르탄 투여 전과 투여 최종일의 혈청 총 콜레스테롤치를 비교하였다. 모든 증례의 결과를 표 5에 나타낸다. 또한, 일부의 환자는, 프라토사르탄과 종래로부터 알려져 있는 지질저하제를 병용하였다. 병용한 다른 지질저하제의 일반명, 투여량, 환자수는 다음과 같다. 즉, 프라바스타틴(10 ㎎/일; 3명), 심바스타틴(5 ㎎/일; 3명), 세리바스타틴(cerivastatin)(0.15 ㎎/일; 2명), 플루바스타틴(20 ㎎/일; 1명), 아토르바스타틴(5 ㎎/일; 1명), 페노피브레이트(150 ㎎/일; 1명), 프로부콜(500 ㎎/일; 1명)이다. 다른 지질저하제의 병용이 있는 군 및 병용이 없는 군으로 분류했을 때의 결과를 표 6, 표 7에 나타내었다. 표 6은 병용이 있고, 표 7은 병용이 없는 경우의 결과를 나타낸다. 또한, 수치는 평균±표준편차로 나타내었다.

본 발명의 약제는, 성인병 위험인자의 중복 발증 중에서, 빈도가 높은 고혈압증과 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증을 치료하고, 또는 예방하기 위한 약제로서 유용하다.

Claims

2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염을 유효성분으로 하는, 고혈압증과 혈청 고요산혈증 및/또는 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제.
2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염과, 이뇨제를 유효성분으로 하는, 고혈압증 및 혈청 고요산혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제.
제2항에 있어서, 이뇨제가, 설폰아미드계 이뇨제, 페녹시초산계 이뇨제, 티아지드계 이뇨제, 트리암테렌, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 칸레노산 칼륨 및 트락사녹스 나트륨으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 이뇨제인 고혈압증 및 혈청 고요산혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제.
제2항에 있어서, 이뇨제가, 히드로클로로티아지드, 메티클로티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 시클로펜티아지드, 폴리티아지드, 에티아지드, 시클로티아지드, 벤드로플루메티아지드 및 히드로플루메티아지드로 이 루어진 군으로부터 선택되는 티아지드계 이뇨제인 고혈압증 및 혈청 고요산혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제.
2-프로필-3-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로시클로헵타이미다졸-4(3H)-온 또는 그의 프로드럭 또는 그의 염과, 지질저하제를 유효성분으로 하는, 고혈압증 및 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제.
제5항에 있어서, 지질저하제가, 스타틴류, 피브레이트류, 콜레스테롤 흡착제, 콜레스테롤 흡수저해제 및 콜레스테롤 이화 배설촉진제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 지질저하제인 고혈압증 및 고콜레스테롤 혈증의 중복 발증의 치료 또는 예방을 위한 약제.