CN1972931B - 用于治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症合并发作的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供成年人病的危险因素之高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症的并发症的治疗或预防用药。所述高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症的并发症的治疗或预防用药以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其药物前体或其盐(通用名为普拉沙坦)为有效成分。可以是普拉沙坦与选自磺胺类利尿剂、苯氧乙酸类利尿剂、苯噻嗪类利尿剂中的一种或至少两种利尿剂的组合。也可以是普拉沙坦与选自他汀类、贝特类、胆固醇吸附剂、胆固醇吸收抑制剂和胆固醇异化排泄促进剂中的一种或两种以上的降脂剂的组合。

Description

用于治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症合并发作的药物
技术领域
本发明涉及用于治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症合并发作的药物。
背景技术
近年来，对成年人病的预防、治疗进行着各种研究。作为成年人病的危险因素，可以举出高血压症、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖、血清高尿酸血症。并且，已知如果这些危险因素二种以上合并发作时，死亡率将急剧增加。另外，这种危险因素的合并发作中，已知高血压症与高尿酸血症的合并发作以及高血压症与高胆固醇血症的合并发作的频率高。
以往，血管紧张素II受体拮抗剂在高血压症的治疗中应用广泛。而且，由动物实验等已知，血管紧张素II受体拮抗剂降压效果的二次作用或间接作用方面有抑制动脉硬化发展的作用。但是，对于所有的血管紧张素II受体拮抗剂，均没有其直接降低血中胆固醇值或直接降低LDL的报道。已知本发明所使用的2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮(通用名：普拉沙坦)具有血管紧张素II受容体拮抗作用，能有效治疗高血压症和心衰，并且还对降低眼压有效(日本发明专利第2707390号公报)。
很早就知道，基于降血压目的而广泛与血管紧张素II受体拮抗剂一起用于临床的利尿剂其自身大多具有升高尿酸值的作用，而且有报告指出，磺酰胺类利尿剂和苯噻嗪类利尿剂会使血清中的尿酸值升高(JoelG.Hardmann等2人著，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，マツクヒルカンパニ一ズ(美国)，2001年，第757～787页)。另外，有报告指出，部分血管紧张素II受体拮抗剂也同时会使尿酸值升高，或者完全没有尿酸排泄作用(齐藤诚等7人，“血管紧张素II受体拮抗药物对正常肾功能患者的血清尿酸值的影响”，临床药理，2003年3月，第34卷，第2号，第37～42页，“Journal of Hypertens”，2001年10月、第19卷、第10号、第1855～1860页)。尽管如此，由于其可靠的降压作用，在欧美以及日本，现有的血管紧张素II受体拮抗剂与利尿剂的联用是一种重要的治疗方法(国际公开第89/6233号小册子，特开平3-27362号公报)。对于高血压症的尿酸值，高血压治疗指南中指出，在选择降压药时，至少不使血清尿酸值升高的降压药是理想的(日本高血压学会高血压症治疗指南制作委员会著、“高血压治疗指南2000年版”，第1版，日本高血压学会，2000年6月30日，第55～58页)，从尿酸值升高的这种观点出发，将现有的血管紧张素II受体拮抗剂与利尿剂联用是存在问题的。在这种情况下，期待有一种能够降低尿酸值的血管紧张素II受体拮抗剂，并且临床上希望其单独给药或者给予其与利尿剂的混合剂。
已知，高用量的苯噻嗪类利尿剂、袢利尿剂(ル一フ利尿剤)会使血清总胆固醇、中性脂肪以及LDL胆固醇升高(日本高血压学会高血压症治疗指南制作委员会著、“高血压治疗指南2000年版”，第1版，日本高血压学会，2000年6月30日，第55～58页)。对于高胆固醇血症，有时单药剂不能得到充分的降低胆固醇的效果，这种情况下，一般的临床情况是联用多种降胆固醇药。
本发明的目的在于提供一种药物，该药物用于治疗成年人病的危险因素合并发作中频率高的高血压症与高尿酸血症和/或高胆固醇血症的合并发作。
发明内容
2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮(通用名：普拉沙坦)是一种血管紧张素II受体拮抗剂，本发明的发明人在对其的研究中，通过动物实验和临床实验发现，该化合物除了降血压作用之外，还具有降低尿酸值的作用以及降低脂质的作用(降低胆固醇作用、降低LDL作用)，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其盐作为有效成分的治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症合并发作的药物。
另外，本发明还涉及以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其盐以及利尿剂作为有效成分的治疗高血压症与血清高尿酸血症合并发作的药物。作为上述的利尿剂，优选为选自磺酰胺类利尿剂、苯氧乙酸类利尿剂、苯噻嗪类利尿剂、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯、坎利酸钾以及曲呫诺钠(traxanox sodium)的一种或两种以上的利尿剂。另外，上述的利尿剂优选为选自氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、环戊噻嗪、多噻嗪、乙噻嗪、环噻嗪、苄氟噻嗪以及氢氟噻嗪的苯噻嗪类利尿剂。
另外，本发明还涉及以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其盐以及降脂剂作为有效成分的治疗高血压症与高胆固醇血症合并发作的药物。上述降脂剂优选为选自他汀类、贝特类、胆固醇吸附剂、胆固醇吸收抑制剂和胆固醇异化排泄促进剂中的一种或两种以上的降脂剂。
附图说明
图1是说明血清中总胆固醇的测定结果的图；
图2是说明LDL胆固醇的测定结果的图。
具体实施方式
普拉沙坦单独给药，或者将其与适当的药用赋型剂、稀释剂等混合后，制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等以口服制剂的途径给药，或者制成栓剂等非口服给药。其给药量根据症状、年龄等而有所不同，口服给药的情况下，以普拉沙坦计算，可以在下限1mg到上限1000mg之间进行变化。1日给药的次数是1～5次。
普拉沙坦具有降低血中尿酸值的作用，并且可以作为血中尿酸排泄促进剂、降尿酸剂。另外，普拉沙坦由于具有降血压作用，能够在改善高尿酸血症的同时改善高血压症，其对于治疗伴有高血压的高尿酸血症有效。再者，普拉沙坦由于具有降低血中胆固醇的作用，所以其可用作降低血中胆固醇的脂质的药物。另外，普拉沙坦由于具有降血压作用，所以可以期待在改善高脂血症或动脉硬化症的同时改善高血压症，普拉沙坦对于治疗伴有高血压的高脂血症以及伴有高血压的动脉硬化症是有用的。
另外，普拉沙坦能够与利尿剂组合使用。利尿剂，特别是磺酰胺类利尿剂、苯噻嗪类利尿剂具有降血压作用，但另一方面还具有升高血中尿酸值的副作用。另一方面，以往的血管紧张素H受体拮抗剂大多会使血清中的尿酸值升高。因此，利尿剂与现有的血管紧张素II受体拮抗剂联用是有困难的。但是，普拉沙坦具有降低血中尿酸值的作用，由于这种优点，与利尿剂联用时，能够抑制血中尿酸值的升高，并使利尿剂的降血压作用得以发挥。并且，普拉沙坦自身也具有降血压作用，因此，与利尿剂联用时表现出协同的降血压作用。普拉沙坦与利尿剂的联用可以期待作为高血压症、伴有高尿酸血症的高血压症、以及心血管类疾病的治疗药。另外，已知高用量的苯噻嗪类利尿剂、袢利尿剂会使血清总胆固醇、中性脂肪以及LDL胆固醇升高(日本高血压学会高血压症治疗指南制作委员会著、“高血压治疗指南2000年版”，第1版，日本高血压学会，2000年6月30日，第55～58页)，但由于普拉沙坦的降血中胆固醇作用，可以减轻这种不利的作用。
所使用的利尿剂是磺酰胺类利尿剂、苯氧乙酸类利尿剂、苯噻嗪类利尿剂等。这些利尿剂中，特别是磺酰胺类利尿剂和苯噻嗪类利尿剂具有使血中尿酸升高的副作用，但通过与普拉沙坦组合使用，可以减轻这些利尿剂的副作用即升高血中尿酸的作用。
作为上述的磺酰胺类利尿剂，可以举出乙酰唑胺、甲醋唑胺、依索唑胺、氯非那胺、双氯苯二磺酰胺、二磺法胺、美夫西特、氯噻酮、喹乙唑酮、呋喃苯胺酸、氯哌酰胺、曲帕胺、印磺苯酰胺、氯索隆、美拉托宗、希帕胺、丁苯氧酸或苯吡磺苯酸等。另外，作为上述的苯噻嗪类利尿剂，可以举出氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、苄氢氯噻嗪、三氯甲噻嗪、环戊噻嗪、多噻嗪、乙噻嗪、环噻嗪、苄氟噻嗪或氢氟噻嗪。作为苯氧乙酸类利尿剂，可以举出依他尼酸、替尼酸、喹卡酯或茚达立酮等。作为其他的利尿剂，可以举出氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯、坎利酸钾或曲呫诺钠等。优选的利尿剂是苯噻嗪类利尿剂，更优选的是氢氯噻嗪。
本发明中，将普拉沙坦与利尿剂组合使用的情况下，普拉沙坦与利尿剂的比例的可变化幅度大，但是，以质量比计，在1∶500到500∶1范围内是适当的。将普拉沙坦与利尿剂组合，特别是彼此以不出现副作用的低用量使用时，能够协同降低血压。
另外，将普拉沙坦与现有的降脂剂组合使用能够进一步发挥降低脂质的作用。由于普拉沙坦自身也具有降血压作用，所以能够期待通过将普拉沙坦与将降脂剂组合使用来治疗以高血压症、高脂血症为代表的生活习惯病和由于深陷这些疾病而产生的心血管障碍。所述现有降脂剂是选自他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇吸附剂和胆固醇异化排泄促进剂中的一种或两种以上的降脂剂。作为上述的他汀类，可以举出阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀等。作为贝特类，可以举出克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、ペノフイフラ一ト、苯扎贝特等。作为胆固醇吸收抑制剂，可以举出依泽替米贝、豆固醇等。作为胆固醇吸附剂，可以举出Colestimide、考来烯胺等。作为胆固醇异化排泄促进剂，可以举出丙丁酚等。
将普拉沙坦与现有降脂剂组合使用时，普拉沙坦与现有降脂剂的可变化比例幅度大，但是，以质量比计，在1∶500到500∶1的范围内是适当的。普拉沙坦与现有降脂剂的组合，特别是彼此以不出现副作用的低用量使用时，能够将血清脂质水平、特别是LDL水平降低至高脂血症诊疗指南(日本动脉硬化学会，1997年)给出的治疗目标值。
下面举出实施例(试验例)更具体地说明本发明，但这些不对本发明构成限定。
实施例1
关于尿酸排泄促进作用，以酚红在血中消失的延迟作为指标进行了评价。具体地说，对于6周龄的SD系雄性大鼠，口服给予0.5％甲基纤维素(MC)、30mg/kg或100mg/kg的普拉沙坦，给药后3小时后，静脉给予75mg/kg的酚红。给予酚红1小时后，在乙醚麻醉下从腹部大动脉采血，测定血清中的酚红的量。以没有给予普拉沙坦的对照组的血清中的酚红的量为100％，以给予普拉沙坦带来的酚红在血中消失的延迟率作为尿酸排泄促进率(％)进行评价。表1给出了组的构成、供试物质及其给药量、尿酸排泄促进率(平均值±标准偏差)。从表1可知，普拉沙坦显示出了尿酸排泄促进作用。
表1
  组   供试物质及给药量   尿酸排泄促进率(％)
  组1组2组3   0.5％MC    2mL/kg普拉沙坦   30mg/kg普拉沙坦   100mg/kg   100±5105±10172±17
实施例2
以轻度、中度原发性高血压症患者为对象实施试验。对同时患有高尿酸血症的17名患者给予普拉沙坦，研究给药前和给药最后一日的血清尿酸值(mg/dL)(平均值±标准偏差)。其结果见表2。需要注意的是，口服给予40mg/日～160mg/日的普拉沙坦，期间以4周为间隔，降压效果不明显的情况下以递增法增加药量。
表2
Figure G2004800434378D00061
实施例3
利用Tail cuff法，测定20周龄的雄性SHR(Spontaneously hypertensiverat、SPF级、生产单位；(株)星野试验动物饲养所：自发性高血压大鼠)的收缩期血压，将动物分成4组，使各组动物的收缩期血压的平均值均一。口服给予0.5％甲基纤维素(MC)、或将供试物质悬浮于0.5％甲基纤维素形成的溶液，每日一次，给予28日，测定给药开始前以及给药第1、7、14以及28日给药5小时后的收缩期血压。表3给出了组构成和供试物质及其给药量，另外，测定结果的血压测定值(mmHg)(平均值±标准偏差)见表4。需要注意的是，供试物质分为氢氯噻嗪(HCTZ)、普拉沙坦、以及HCTZ与普拉沙坦的联用，HCTZ按10mg/kg给药，普拉沙坦按3mg/kg给药，给药液量均为2mL/kg。通过与普拉沙坦联用，协同增强了利尿剂HCTZ的降血压作用。
表3
  组   供试物质及给药量
组1 0.5％MC               2mL/kg
  组2   HCTZ                  10mg/kg
  组3   普拉沙坦              3mg/kg
  组4   HCTZ10mg/kg+普拉沙坦  3mg/kg
表4
  组1   组2   组3   组4
  给药前   220±4   222±3   220±3   221±4
  给药第1日   223±4   220±2   206±2   187±2
  给药第7日   221±3   219±3   190±3   183±1
  给药第14日   221±5   219±4   190±1   180±1
  给药第28日   219±4   214±2   189±1   181±2
实施例4
让6周龄的SD系雄性大鼠摄取含有1％的胆固醇以及05％的胆酸的固体饲料，同时口服给予0.3mg/kg或3mg/kg普拉沙坦，一日一次，给予8周。最终给药24小时后，乙醚麻醉下从腹部大动脉采血，测定血清中总胆固醇、LD L胆固醇。其结果分别示于图1和图2。图中，A是未给予普拉沙坦时的胆固醇测定值、B是给予0.3mg/kg普拉沙坦时的胆固醇测定值、C是给予3mg/kg普拉沙坦时的胆固醇测定值。
实施例5
对107名轻度原发性高血压症患者和中度原发性高血压症患者口服给予普拉沙坦40～160mg/日，以4周为间隔，降压效果不明显的情况下以递增法增加药量。比较各患者给予普拉沙坦给药前和给药最后一天的血清总胆固醇值。全部病例的结果见表5。另外，对于部分患者，与普拉沙坦联用以往已知的降脂剂。联用的其他降脂剂的通用名、给药量、人数如下所示。即，普伐他汀(10mg/日；3名)、辛伐他汀(5mg/日；3名)、西立伐他汀(015mg/日；2名)、氟伐他汀(20mg/日；1名)、阿托伐他汀(5mg/日；1名)、非诺贝特(150mg/日；1名)、丙丁酚(500mg/日；1名)。分成联用其他降脂剂组和未联用其他降脂剂组时的结果示于表6、表7。表6给出了联用组的结果，表7给出了未联用组的结果。另外，数值以平均±标准偏差表示。
表5
Figure G2004800434378D00081
表6
表7
Figure G2004800434378D00092
产业实用性
本发明的药物可以作为治疗成年人病的危险因素合并发作中频率高的高血压症与高尿酸血症和/或高胆固醇血症的合并发作的药物。

Claims (3)

1.用于治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症合并发作的药物，其中，以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其盐为有效成分。
2.用于治疗高血压症与血清高尿酸血症合并发作的药物，其中，以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其盐和氢氯噻嗪为有效成分。
3.用于治疗高血压症与高胆固醇血症合并发作的药物，其中，以2-丙基-3-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-5，6，7，8-四氢环庚咪唑-4(3H)-酮或其盐和选自普伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特和丙丁酚的降脂剂为有效成分。
CN2004800434378A 2004-06-23 2004-10-13 用于治疗高血压症与血清高尿酸血症和/或高胆固醇血症合并发作的药物 Expired - Fee Related CN1972931B (zh)

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